益氣養(yǎng)陰活血中藥對改善2型糖尿病患者心血管損傷的研究進(jìn)展

王明星，張 軍

益氣養(yǎng)陰活血中藥對改善2型糖尿病患者心血管損傷的研究進(jìn)展

王明星1，張 軍2

瘀血阻絡(luò)是糖尿病(DM)并發(fā)冠心病的基本病機(jī)。中醫(yī)藥治療糖尿病主要采用益氣養(yǎng)陰、清熱活血等治療原則，調(diào)整人體內(nèi)環(huán)境，改善患者代謝狀況。益氣養(yǎng)陰活血中藥能夠從不同方面改善高血糖、高血脂及胰島素抵抗對心血管的損害，延緩2型糖尿病心血管損害進(jìn)程。miRNA與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為糖尿病并發(fā)癥診斷與治療的靶點(diǎn)。miRNA在DM心血管并發(fā)癥中重要作用越來越受到重視，其介導(dǎo)的DM心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制是當(dāng)前研究的主要內(nèi)容。

2型糖尿??；心血管損傷；益氣養(yǎng)陰活血

糖尿病(DM)是由多種原因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，并且隨著病情的發(fā)展會產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，心血管病變是目前造成糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。因此，僅將控制血糖作為2型糖尿病(T2DM)治療的主要目標(biāo)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，必須超越以血糖為中心的傳統(tǒng)觀念，全面防治心血管危險(xiǎn)因素，以減少2型糖尿病心血管病的發(fā)生及死亡率[2]。

1 2型糖尿病并發(fā)心血管損傷的病因病機(jī)

1.1 中醫(yī)病因病機(jī) 糖尿病并發(fā)冠心病屬于祖國醫(yī)學(xué)“消渴”“胸痹”范疇?！跋省钡幕景l(fā)病機(jī)制是本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)以“瘀”及“熱”多見，其并發(fā)心血管疾病的病理基礎(chǔ)與關(guān)鍵在于大血管與微血管病變，病機(jī)為血脈不通、瘀血阻絡(luò)，氣陰不足又為其病理基礎(chǔ)，故氣陰不足，瘀血阻絡(luò)為糖尿病并發(fā)冠心病的基本病機(jī)。周魯?shù)萚3]總結(jié)DM 的病因病機(jī)及演變規(guī)律指出： “陰虛為 DM 發(fā)生的實(shí)質(zhì)，氣虛是 DM 不愈之癥結(jié)，血瘀是 DM 合并癥的關(guān)鍵”。林蘭在分析糖尿病四大癥候及臨床實(shí)踐病情的進(jìn)展演變特點(diǎn)把糖尿病分為陰虛型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型三型[4]。陰虛貫穿于糖尿病的始終，是三型的共性，是糖尿病發(fā)生的內(nèi)在因素。符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為2型糖尿病或存在遺傳易感性、或存在胰島素不足和胰島素抵抗，而且發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛所占比例最多，是糖尿病的基本證型，為糖尿病病情演變的主要樞紐[5]。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因病機(jī)認(rèn)識 2型糖尿病患者易患冠心病的原因除了與高血壓等危險(xiǎn)因子相關(guān)外，可能還與糖、脂質(zhì)代謝紊亂，纖溶系統(tǒng)失衡，高胰島素血癥，胰島素抵抗等因素有關(guān)[6]。1995年 Sterm 提出了“共同土壤”學(xué)說，認(rèn)為胰島素抵抗是冠心病、糖尿病的共同危險(xiǎn)因素，2型糖尿病與冠心病發(fā)病有著密切的關(guān)系[7]。C反應(yīng)蛋白(CRP)增高及輕度炎癥反應(yīng)是2型糖尿病產(chǎn)生的重要機(jī)制，推測2型糖尿病可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，是一種免疫性疾病，炎癥在 DM 的發(fā)病機(jī)制中起媒介作用[8]。同時(shí)CRP 與動脈粥樣硬化關(guān)系密切，CRP 的增加反映了內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙可能是炎癥反應(yīng)與動脈硬化之間的橋梁。有研究發(fā)現(xiàn)CRP可作為任何心血管事件 (心肌梗死、冠脈死亡、冠狀動脈血管重建、中風(fēng) )的預(yù)測因子[9]，CRP的增高易導(dǎo)致冠心病發(fā)病危險(xiǎn)性大大增加。

最新研究表明，糖尿病不是單純的內(nèi)分泌代謝疾病，而是 NEI 三大系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)失衡的“多基因損傷病”[10]。針對 2 型糖尿病的全基因組連鎖分析 (GWAS)研究對數(shù)百萬的單核苷酸多態(tài)性(SNP) 位點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) 30 多個(gè)位點(diǎn)與該疾病有相關(guān)性，20 多個(gè) SNP 位點(diǎn)與糖代謝有關(guān)[11-12]。有研究指出DM 的病理生理過程也有 miRNA 的參與[13-14]。miRNA在DM心血管并發(fā)癥中重要作用越來越受重視，其介導(dǎo)的DM心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制是目前研究的主要內(nèi)容。文獻(xiàn)報(bào)道指出miRNA在血管損傷的炎癥反應(yīng)、纖維化、血管生成及對心肌能量代謝、心肌肥大、心肌纖維化等各個(gè)方面的發(fā)病機(jī)制中均起到不同作用[15]。有研究證實(shí)，miR - 146a 介導(dǎo)了高糖對大血管和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，主要表現(xiàn)為高糖損傷引起 miR - 146a 表達(dá)下調(diào)，其靶基因纖維連接蛋白( Fibronectin，F(xiàn)N)表達(dá)上調(diào)[16]。另一項(xiàng)研究表明，由鏈脲霉素( Streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的小鼠肥大心肌中，miR - 133a 表達(dá)下調(diào)，而轉(zhuǎn)染 miR -133a 則能夠抑制心肌肥大[17]。

2 益氣養(yǎng)陰活血中藥對2型糖尿病心血管損傷的保護(hù)作用

2.1 益氣養(yǎng)陰活血中藥改善胰島素抵抗 胰島素抵抗及高胰島素血癥可使動脈血管內(nèi)膜平滑肌受刺激而增殖，進(jìn)而使血管管腔狹窄導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。因此，改善胰島素抵抗對2型糖尿病心血管損傷有重要意義。汪何[18]在糖尿病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰活血中藥(黃芪、桑葚子、丹參、三七、水蛭等)治療2型DM 59 例，對照( 常規(guī)治療組)30 例，結(jié)果兩組病例治療前后的空腹胰島素(FINS)無明顯變化；空腹血糖( FPG)、胰島素敏感性指數(shù)(IAI)均有升高(P<0.05)，治療組IAI比對照組升高明顯(P<0.05)。提示該方能提高 2型 DM 病人胰島素敏感性，降低了機(jī)體胰島素抵抗，從而起到降低血糖的作用。劉超等[19]益氣養(yǎng)陰化瘀法(黃芪、熟地、山藥、枸杞子、丹參、水蛭等)和二甲雙胍共同觀察對 DM 動物模型的影響，結(jié)果益氣養(yǎng)陰化瘀法對 DM 模型動物血清血糖高水平和體重下降具有拮抗作用，對模型大鼠血清胰島素(INS)水平具有升高趨勢，與對照組( 二甲雙胍)相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 益氣養(yǎng)陰活血中藥改善糖、脂代謝 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)糖脂代謝紊亂及其誘生的血管內(nèi)皮損傷是糖尿病血管并發(fā)癥的始動因素和病理生理基礎(chǔ)[20]。長期的高血糖是大動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子[21]。陳梅[22]用益氣養(yǎng)陰活血方( 黃芪、生地、丹參、紅花、川芎、水蛭等)治療 2型糖尿病(DM)26 例，治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)均比治療前明顯下降(P<0.05或P<0.01)，季學(xué)清等[23]運(yùn)用益氣養(yǎng)陰活血法治療糖尿病冠心病，治療后、胰島素抵抗指數(shù)較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組HbA1c、胰島素抵抗指數(shù)較對照組顯著降低(P<0.05)。

2.3 益氣養(yǎng)陰活血中藥保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及改善心臟功能 糖尿病時(shí)出現(xiàn)的高血糖、胰島素抵抗及脂代謝紊亂均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。方朝暉等[24]選用具有益氣養(yǎng)陰活血作用的丹蛭降糖膠囊治療2 型 DM 30 例，對照組常規(guī)治療 30 例，結(jié)果顯示治療后治療組患者三酰甘油、高密度脂蛋白、血管性假血友病因子(vWF)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)水平及全血比高切黏度、血漿比黏度、紅細(xì)胞比容與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，認(rèn)為益氣養(yǎng)陰活血法可增強(qiáng)抗凝與纖溶活性，干預(yù)血液高凝狀態(tài)，改善受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，對延緩 DM 血管并發(fā)癥有著重要的臨床意義。姜平等[25]用益氣養(yǎng)陰和化瘀利水中藥(黃芪、太子參、熟地黃、山藥、當(dāng)歸、丹參、茯苓、車前子等)治療糖尿病合并冠心病慢性心功能不全老年患者32例，觀察患者癥狀、體征(胸悶、氣短、肺部濕啰音、下肢水腫)的改善情況，心臟超聲檢查測定治療前后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，療效評級。結(jié)果顯示，兩組患者治療后LVEF均較治療前明顯改善，且觀察組優(yōu)于采用基礎(chǔ)及對癥西藥治療的對照組(P<0.05或P<0.01)。

2.4 益氣養(yǎng)陰活血中藥抗炎、抗凝作用 張葉祥等[26]觀察了益氣養(yǎng)陰活血解毒湯(山藥、太子參、生地黃、牡丹皮、水蛭、知母)治療糖尿病合并冠心病心絞痛臨床療效及對C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸(HCY)水平的影響。結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰活血解毒湯能明顯降低血清CRP、HCY、糖化血紅蛋白的水平。方朝暉等[27]運(yùn)用益氣養(yǎng)陰活血法組方的純中藥制劑對2型MD患者內(nèi)皮黏附狀態(tài)及炎癥損傷影響的實(shí)驗(yàn)表明，其能改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮黏附狀態(tài)及炎癥反應(yīng)，減輕內(nèi)皮損傷，對于延緩2型糖尿病血管并發(fā)癥有積極的意義。

4 總結(jié)和展望

當(dāng)前，臨床上治療糖尿病合并心血管損傷多采用中西醫(yī)結(jié)合，通過中醫(yī)宏觀辨證，整體調(diào)治、西醫(yī)微觀檢測，對癥治療、相互揚(yáng)長避短。氣陰兩虛血瘀證是 DM 發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)重要階段，益氣養(yǎng)陰活血法是針對 DM 氣陰兩虛血瘀證而提出的有效治法[28]，益氣養(yǎng)陰固本，活血通脈達(dá)標(biāo)，標(biāo)本兼治，延緩糖尿病合并心血管疾病發(fā)生及進(jìn)展。近年發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，不僅受到遺傳因素的影響，也受到了表觀遺傳修飾的調(diào)控，越來越多的證據(jù)表明miRNA與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[29]，雖然二者之間的互相影響還未完全闡明，但可以通過修飾或改變相關(guān)miRNAs的表達(dá)來恢復(fù)其正常功能，因而可作為糖尿病及其并發(fā)癥診斷與治療的靶點(diǎn)。隨著生物技術(shù)和基因技術(shù)的發(fā)展，中西醫(yī)更高水平的結(jié)合在治療2型糖尿病并發(fā)癥方面值得進(jìn)一步研究。

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(本文編輯 王雅潔)

河北省中醫(yī)藥管理局2014年度中醫(yī)藥類科研計(jì)劃課題(No.2014104)

1.河北聯(lián)合大學(xué)研究生院(河北唐山 063000)；2.河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院

張軍，E-mail：tszhangj@126.com

R587 R255

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.17.012

1672-1349(2015)17-1953-03

2014-11-25)