丁苯酞對腦梗死后相關(guān)炎性因子的影響研究進(jìn)展

牛慧艷 張占強(qiáng) 魏美玲 馬 寧 趙 亮 王 海

河北涿州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 涿州 072750

丁苯酞（NBP）是我國歷史上第3個自主開發(fā)的國家一類新藥，也是國際上首個作用于急性缺血性腦卒中多個病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，獲國家科技進(jìn)步二等獎。全國核心城市神經(jīng)科領(lǐng)域?qū)＜移毡檎J(rèn)為，丁苯酞氯化鈉注射液相對于軟膠囊從劑型上更適合于急性缺血性腦卒中患者早期使用。研究表明，NBP 具有多靶點(diǎn)抗腦缺血、血栓形成、血小板聚集，改善線粒體功能，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)和血流量及腦功能代謝、清除自由基、抑制腦組織神經(jīng)元凋亡、保護(hù)神經(jīng)等作用［1-5］，對于急性缺血性腦卒中患者可以不受溶栓治療窗的限制，可改善缺血區(qū)腦灌注，改善神經(jīng)功能缺損程度，挽救半暗帶腦細(xì)胞，使患者更大獲益，早日康復(fù)。

1 炎癥因子在腦梗死發(fā)病機(jī)制中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，腦組織缺血早期即有嗜中性粒細(xì)胞浸潤，隨后是單核細(xì)胞浸潤，浸潤的炎細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子，從而又加劇白細(xì)胞在缺血腦組織中的浸潤炎癥反應(yīng)，加重了缺血性腦損傷，腦缺血后，炎癥因子可導(dǎo)致缺血區(qū)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加重腦水腫和神經(jīng)元的損傷使病情加重。因此，抑制缺血后炎癥反應(yīng)是缺血性損傷的主要治療目標(biāo)之一，干擾炎癥過程的某些環(huán)節(jié)，降低炎癥反應(yīng)的損害，有可能成為治療腦缺血后神經(jīng)元變性損傷的有效方法之一。常見的炎性因子及相關(guān)因子包括白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、CRP、生長因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子等。

2 丁苯酞在腦梗死治療中對炎性因子的影響

2．1 白細(xì)胞介素 最初是指由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子?，F(xiàn)在是指一類分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細(xì)胞因子，其和血細(xì)胞生長因子同屬細(xì)胞因子。兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B 細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用，其中研究較多的是IL-6、IL-8。

2．1．1 IL-6：IL-6 是活化的T 細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，能使B細(xì)胞前體成為產(chǎn)生抗體的細(xì)胞；和集落刺激因子協(xié)同，能促進(jìn)原始骨髓源細(xì)胞的生長和分化，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的裂解功能。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-6 在缺血缺氧性腦損傷中起著重要作用［6-12］。IL-6 可直接損傷血管內(nèi)膜，影響血管通透性，增強(qiáng)血管內(nèi)皮與血細(xì)胞的黏附性，從而使自由基產(chǎn)生增多，并抑制血栓調(diào)節(jié)因子蛋白C、蛋白S 系統(tǒng)，促進(jìn)凝血，引起炎癥介質(zhì)增多、髓鞘損傷和少突膠質(zhì)細(xì)胞溶解，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡［13］。段瑞生等［14］研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合降纖酶可顯著改善進(jìn)展性腦卒中患者神經(jīng)功能，并明顯降低CRP和IL-6水平，表明丁苯酞聯(lián)合降纖酶可通過抑制CRP和IL-6介導(dǎo)的神經(jīng)、血管損傷，以改善進(jìn)展性卒中患者的神經(jīng)功能。

2．1．2 IL-8：IL-8 是由單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的具有較強(qiáng)趨化作用早期炎癥因子，能趨化T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等參與炎癥反應(yīng)以及免疫應(yīng)答。IL-8 能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞變性和顆粒釋放，并激活中性粒細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生自由基、氮氧化合物、蛋白酶、花生四烯酸等代謝產(chǎn)物，從而成為腦損傷病理過程中具有重要作用的細(xì)胞因子。劉志輝等［15］報道腦梗死患者急性期血清IL-8 水平在小面積腦梗死組及輕度神經(jīng)功能缺損組均顯著低于大面積腦梗死組和神經(jīng)功能缺損程度較重組，且血清IL-8 水平與神經(jīng)功能缺損程度均呈正相關(guān)。段瑞生等［16］研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合降纖酶可明顯改善進(jìn)展性卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀，并顯著下調(diào)IL-8水平，表明可能與其減輕炎性介質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)及血管內(nèi)皮損傷作用有關(guān)。

2．2 CRP C反應(yīng)蛋白（CRP）是人體非特異性炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物之一，TNF-α是機(jī)體炎癥及免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子［17］。腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP 濃度的高低與患者神經(jīng)功能缺損程度評分呈正相關(guān)，提示hs-CRP 可作為判斷患者病情輕重的指標(biāo)之一［18］。羅丹紅［19］研究80 例急性腦梗死患者應(yīng)用丁苯酞治療，評估丁苯酞的療效及其對患者血清C 反應(yīng)蛋白的影響，入院后對照組患者給予抗血小板聚集、改善循環(huán)、控制血糖、血壓、降脂、擴(kuò)容等基礎(chǔ)治療，治療組患者在此基礎(chǔ)上給予丁苯酞200mg，3 次／d，連用21d。于入院24 h 內(nèi)和治療21d 后各進(jìn)行二次臨床神經(jīng)功能缺損評分及日常生活能力評分，結(jié)果治療組與對照組的血清hs-CRP、NIHSS 評分與治療前比較均有明顯下降，BI指數(shù)有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。結(jié)果表明，丁苯酞可有效減輕炎癥反應(yīng)，從而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，穩(wěn)定斑塊，阻止血栓的進(jìn)一步擴(kuò)大，降低神經(jīng)功能的損傷，降低病殘程度。

2．3 內(nèi)皮生長因子 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），早期亦稱血管通透因子（VPF），是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性。國外最新研究發(fā)現(xiàn)，除具有調(diào)節(jié)腦血流的作用外，血管內(nèi)皮細(xì)胞可通過分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對損傷的神經(jīng)元（包括氧化損傷、缺氧等嚴(yán)重刺激后）產(chǎn)生顯著的保護(hù)作用［20］。陳應(yīng)柱等［21］實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明，丁苯酞通過降低大鼠全腦照射后CEC數(shù)，降低了放射性腦損傷大鼠血腦屏障的通透性，其作用靶細(xì)胞主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2．4 粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是造血生長因子家族中一個成員，G-CSF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，增加腦卒中后的新生血管［22］并具有神經(jīng)保護(hù)和抗炎特性［23-24］?，F(xiàn)已有研究證明，G-CSF在大腦的誘導(dǎo)是減少腦缺血損害的內(nèi)在應(yīng)激反應(yīng)［25］，其促進(jìn)腦缺血后腦功能恢復(fù)的作用：（1）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，增加腦卒中后的新生血管［23］，而血管發(fā)生密度是腦卒中后神經(jīng)元存活的決定因素［26］，增強(qiáng)了神經(jīng)元的代償修復(fù)；（2）可動員骨髓干細(xì)胞到外周血，且血液中的骨髓基質(zhì)細(xì)胞可優(yōu)先遷移到受損的腦組織，釋放某種營養(yǎng)因子［27］，并分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞［28］，從而增加神經(jīng)元的數(shù)目，并增強(qiáng)其代償修復(fù)；（3）G-CSF可能直接增加腦內(nèi)的營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。腫瘤壞死因子（TNF-α）是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一，可從多種不同的炎癥細(xì)胞中釋放，對局部炎癥、免疫應(yīng)答等起重要調(diào)帶作用［29］。王書霞等［30］在研究中表明NBP能增加2VO 大鼠腦內(nèi)G-CSF的表達(dá)并能減少TNF-α的表達(dá)，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，說明NBP對慢性腦缺血后的血管內(nèi)皮、神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞有促進(jìn)恢復(fù)作用。

3 腦卒中與免疫系統(tǒng)的關(guān)系

腦缺血后導(dǎo)致腦組織破壞并釋放細(xì)胞因子，細(xì)胞因子以及受損腦組織直接刺激下丘腦，通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）和自主神經(jīng)系統(tǒng)兩種途徑作用于免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，免疫功能下調(diào)［31］，易誘發(fā)卒中后感染。臨床研究強(qiáng)調(diào)機(jī)體免疫抑制程度與腦梗死面積相關(guān)，梗死面積愈大，血中腎上腺素、去甲腎上腺素水平愈高，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)愈高，血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)愈低，卒中后免疫抑制程度越重，卒中后炎癥感染的發(fā)生率越大，預(yù)后越差。有關(guān)腦卒中后免疫抑制的研究對于預(yù)測腦卒中預(yù)后，預(yù)防腦卒中后感染甚至減少腦梗死面積，改善預(yù)后等均有深刻意義［31］，目前對丁苯酞通過免疫調(diào)節(jié)改善卒中后感染方面尚未見明確研究。但推測丁苯酞能及時改善腦損傷，減小腦梗死面積，是不是也可以通過改善腦損傷影響免疫系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而減少卒中后炎癥的發(fā)生，需要進(jìn)一步研究。

4 展望

經(jīng)多年的深入研究，證明NBP具有多靶點(diǎn)抗腦缺血、血栓形成、血小板聚集，改善線粒體功能，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)和血流量及腦功能代謝、清除自由基、減小腦梗死面積等作用，近年來對腦梗死后各種炎性因子及相關(guān)因子的研究表明，NBP能多方面降低炎性因子損傷，將成為一種全新的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)藥物，而對于免疫系統(tǒng)的影響需要進(jìn)一步研究。

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