高壓氧預(yù)適應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用研究

黃宇星 綜述 熊 震 校審

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 成都 610000

預(yù)適應(yīng)（preconditioning）是指預(yù)先給予機(jī)體某種刺激因素，機(jī)體的器官系統(tǒng)為了維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定而發(fā)生的積極防御反應(yīng)，使機(jī)體對(duì)之后受到的有害因素產(chǎn)生耐受或適應(yīng)性，從而發(fā)揮預(yù)防作用。自從1986年Murry等［1］首次提出缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IPC）的概念以來，預(yù)適應(yīng)作為一種生物界常見的內(nèi)源性保護(hù)現(xiàn)象它所引起的保護(hù)效應(yīng)及其分子機(jī)制一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，先后發(fā)現(xiàn)缺血、低氧、高熱以及生物物質(zhì)如嗎啡、內(nèi)毒素等預(yù)適應(yīng)因素都能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的耐受性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大量的研究亦發(fā)現(xiàn)較多的預(yù)適應(yīng)因素可以誘導(dǎo)腦缺血耐受［2］。但上述因素對(duì)機(jī)體皆為損傷因子，存在一定的潛在傷害或毒副作用，臨床應(yīng)用存在安全性或倫理學(xué)問題，很少且很難在臨床推廣使用［3］。而高壓氧作為一種臨床廣泛使用的治療方法與其他預(yù)適應(yīng)因素相比具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)，其應(yīng)用方便、安全性好，無倫理學(xué)問題。因此，高壓氧預(yù)適應(yīng)（hyperbaric oxygen preconditioning，HBOP）更有可能在臨床上得到應(yīng)用。

1 高壓氧預(yù)適應(yīng)研究概況

1996年，Wada等［4］首次發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能夠誘導(dǎo)沙鼠海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元缺血耐受，隨后陸續(xù)有學(xué)者將高壓氧預(yù)適應(yīng)用于機(jī)體其他組織和器官的研究，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)念A(yù)適應(yīng)條件均能產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。Nie等［5］通過對(duì)新西蘭大白兔的研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能誘導(dǎo)其對(duì)脊髓的缺血損傷產(chǎn)生明顯耐受。Choi等［6］研究表明，高壓氧預(yù)適應(yīng)后大鼠的心肌缺血梗死面積有明顯減小。Yu 等［7］針對(duì)大鼠肝臟的缺血再灌注損傷研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠1～3d，每天90 min 的高壓氧（2．5ATA，100% O2）預(yù)適應(yīng)處理能明顯減輕大鼠的肝臟缺血再灌注損傷。而針對(duì)大鼠腎臟的研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠每隔12h后1h的高壓氧預(yù)適應(yīng)處理，連續(xù)2d后，再給予大鼠腎臟的缺血再灌注損傷處理，其血尿素氮水平和肌酐水平均有明顯降低，腎臟組織的病理改變也明顯減輕［8］。進(jìn)一步研究提示，高壓氧預(yù)適應(yīng)能顯著減輕大鼠肺組織的炎癥反應(yīng)和肺水腫損傷［9］，而在大鼠的骨組織缺血再灌注損傷中，高壓氧預(yù)適應(yīng)通過減少大鼠體內(nèi)的丙二醛和碳酰蛋白水平，同時(shí)增加其超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧物酶的活性，從而減輕其骨組織的缺血再灌注損傷［10］。在小鼠的皮膚移植術(shù)中，高壓氧預(yù)適應(yīng)聯(lián)合傳統(tǒng)的免疫抑制劑治療的小鼠相對(duì)于對(duì)照組小鼠其脾臟淋巴細(xì)胞顯著減少，對(duì)術(shù)后的排斥反應(yīng)有更加良好的療效［11］。而在大鼠的肝部分切除術(shù)中，高壓氧預(yù)適應(yīng)亦能通過促進(jìn)肝臟血管再生而減輕術(shù)后肝損傷［12］。實(shí)際上目前已經(jīng)有學(xué)者將高壓氧預(yù)適應(yīng)應(yīng)用于臨床冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)，發(fā)現(xiàn)可以明顯改善心功能，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，縮短患者的重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間［13］。

2 高壓氧預(yù)適應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用的研究現(xiàn)狀

神經(jīng)系統(tǒng)中，目前有較多研究表明高壓氧預(yù)適應(yīng)對(duì)其損傷具有保護(hù)作用。2002年，Dong等［14］給予預(yù)適應(yīng)組家兔3～5d，每天1h的預(yù)適應(yīng)處理（2．5ATA，100% O2）后，發(fā)現(xiàn)預(yù)適應(yīng)組家兔在脊髓缺血損傷后的神經(jīng)功能評(píng)分，正常神經(jīng)元計(jì)數(shù)和組織病理學(xué)的結(jié)果均明顯好于對(duì)照組。在小鼠腦損傷后，經(jīng)過預(yù)適應(yīng)處理的小鼠，其神經(jīng)功能評(píng)分和腦水腫程度均明顯好于對(duì)照組［15］。而Hung等［16］通過模擬高海拔環(huán)境對(duì)大鼠產(chǎn)生的腦損傷研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)可以誘導(dǎo)大鼠神經(jīng)功能保護(hù)效應(yīng)，明顯改善其腦水腫反應(yīng)和海馬氧化性應(yīng)激反應(yīng)，顯著減輕大鼠腦損傷后的認(rèn)知功能障礙。亦可以誘導(dǎo)大鼠脊髓損傷后巢蛋白的高表達(dá)及星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷起到保護(hù)作用［17］；并且能促進(jìn)其在脊髓損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)，抑制其在脊髓損傷后的細(xì)胞凋亡［18］；在針對(duì)家兔的研究中發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能明顯改善大腦中動(dòng)脈缺血家兔的行為學(xué)并明顯縮小其腦梗死灶的體積［19］；而進(jìn)一步的研究提示高壓氧預(yù)適應(yīng)可以減輕大鼠在高原顱腦損傷后的血腦屏障的損傷，降低其損傷后的腦含水量，并提高其腦組織氧分壓和局部腦血流量，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的效應(yīng)［20］，更深入的研究則提示高壓氧預(yù)適應(yīng)也可能通過調(diào)節(jié)谷氨酸鹽和能量代謝而發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)［21］。繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)可改善大鼠大腦中動(dòng)脈缺血后的神經(jīng)功能，減小腦梗死灶，減輕腦組織病側(cè)病理損傷［22］。而更多的研究揭示，高壓氧預(yù)適應(yīng)還可以誘導(dǎo)對(duì)腦外傷、腦出血的神經(jīng)保護(hù)作用。Hu等［23］報(bào)道發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能夠提高大鼠在外傷性腦損傷后的腦組織氧分壓及局部的腦血流量，減輕其血腦屏障的損傷。而Qin等［24］研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)可以顯著減輕大鼠在腦內(nèi)出血后的腦水腫程度。在臨床試驗(yàn)中，以往已有研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能顯著減輕心肺流轉(zhuǎn)術(shù)后病人的神經(jīng)心理功能障礙，調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥反應(yīng)［25］，近年來Li等［26］通過對(duì)2007-2009年的51例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的病人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能明顯抑制病人術(shù)后神經(jīng)元損傷和心肌損傷的生物標(biāo)記物上升，改善病人術(shù)后臨床效果，促進(jìn)其疾病恢復(fù)。

3 高壓氧預(yù)適應(yīng)神經(jīng)保護(hù)作用的發(fā)生機(jī)制

目前關(guān)于高壓氧預(yù)適應(yīng)的研究都是基于一種有益的干預(yù)因素，而有關(guān)其保護(hù)作用的機(jī)制目前研究較少，大多提示高壓氧預(yù)適應(yīng)可能是通過減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡及減輕腦水腫來誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，其具體的分子機(jī)制不明，仍處在初步推測(cè)階段。Wada等［27］研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元缺血耐受可能與熱休克蛋白-72 的作用及Bc1-2 的表達(dá)、錳過氧化物歧化酶的產(chǎn)生密切相關(guān)。Jadhav等［28］則認(rèn)為，高壓氧預(yù)適應(yīng)對(duì)小鼠腦損傷產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)是環(huán)加氧酶-2（COX-2）調(diào)節(jié)作用的結(jié)果，而Yamashita等［29］的研究表明高壓氧預(yù)適應(yīng)對(duì)大鼠腦缺血產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用是通過抑制細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶P-38來實(shí)現(xiàn)的，Li等［30］則報(bào)道高壓氧預(yù)適應(yīng)減輕大鼠大腦缺血再灌注損傷的作用是通過線粒體途徑抑制細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的。既往亦有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)可明顯下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達(dá)，從而減輕腦水腫及腦實(shí)質(zhì)的炎癥反應(yīng)［20］，亦可以減少脊髓損傷后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)［17］；并能夠改善細(xì)胞的能量代謝，明顯增加組織細(xì)胞ATP 的產(chǎn)生［31］，從而使細(xì)胞中的骨橋蛋白（osteopontin，OPN）表達(dá)明顯提高［32］。進(jìn)年來的研究已先后發(fā)現(xiàn)，OPN 可顯著改善大鼠神經(jīng)功能，減輕腦水腫［33］；在缺血缺氧性腦損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)［34］。而給予了預(yù)適應(yīng)處理后的大鼠其腦缺血區(qū)OPN 的表達(dá)顯著增加，提示高壓氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)了大鼠腦缺血后OPN 的表達(dá)增強(qiáng)，而這種表達(dá)的增強(qiáng)，可能正是高壓氧預(yù)適應(yīng)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的重要機(jī)制［22］。

4 高壓氧預(yù)適應(yīng)神經(jīng)保護(hù)作用存在的問題

目前研究表明，在所有種系的大鼠中，高壓氧預(yù)適應(yīng)所產(chǎn)生的保護(hù)效應(yīng)并不是都能發(fā)揮。Prass等［35］研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)在誘導(dǎo)大鼠的腦缺血耐受時(shí)，對(duì)SV129系大鼠的局灶性腦缺血效果明顯，但對(duì)C57BL／6系大鼠的腦缺血?jiǎng)t不能發(fā)揮其誘導(dǎo)耐受作用，因此，提示高壓氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用可能具有種屬的差異性，其應(yīng)用于人類也因此還需要進(jìn)一步研究。Xiong等［36］發(fā)現(xiàn)制作大鼠缺血模型時(shí)，采用Koizumi法［37］建立的大鼠永久缺血模型，高壓氧預(yù)適應(yīng)對(duì)其不能產(chǎn)生明顯的誘導(dǎo)缺血耐受的作用；而采用Han等［38］的方法建立起的大鼠永久缺血模型，高壓氧預(yù)適應(yīng)則對(duì)其能夠產(chǎn)生顯著的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)［22］，提示給予大鼠不同的手術(shù)方式，則對(duì)高壓氧預(yù)適應(yīng)發(fā)揮的效果在其自身表現(xiàn)不同。而Wada等［27］研究則發(fā)現(xiàn)，給予大鼠100% O2，2個(gè)大氣 壓、1h／次、隔天1次、連續(xù)3次或5次的高壓氧預(yù)適應(yīng)能夠誘導(dǎo)鼠腦產(chǎn)生缺血耐受的作用，而給予其100% O2、2個(gè)大氣壓、1h／次、總共1次和100% O2、3 個(gè)大氣壓、1h／次、1 次／d、連續(xù)10次的高壓氧預(yù)適應(yīng)卻不能誘導(dǎo)鼠腦缺血耐受。這些則提示高壓氧預(yù)適應(yīng)的時(shí)間窗和壓力都要給予恰當(dāng)。由此可見，高壓氧預(yù)適應(yīng)目前還有很多問題尚未解決，而其要真正有效而廣泛地應(yīng)用于臨床則還需要大量深入的研究。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，高壓氧預(yù)適應(yīng)具有較高的安全性，其應(yīng)用方便，安全，無不良反應(yīng)，便于在臨床推廣。在目前的臨床神經(jīng)外科手術(shù)中，包括介入手術(shù)，由于腦皮層及腦實(shí)質(zhì)的切開、術(shù)中出血、血管的痙攣及腦葉的牽拉與回縮以及使用電刀所致的熱損傷等因素都會(huì)不可避免的要造成神經(jīng)的損傷，術(shù)后病人則可能會(huì)出現(xiàn)諸如腦出血、腦缺血以及腦水腫等術(shù)后的并發(fā)癥，加重病員的病情，延長其住院時(shí)間，甚至給病人造成終身殘疾或?qū)е滤劳?。而?duì)于那些存在有短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血的人群，其后續(xù)發(fā)生的出血、缺血性的腦損傷風(fēng)險(xiǎn)將大大的增加。但目前大量關(guān)于神經(jīng)保護(hù)藥物的臨床試驗(yàn)又基本上無效或是存在有毒副作用［39］。因此，如果能夠?qū)ν饪剖中g(shù)病人特別是手術(shù)區(qū)在重要功能區(qū)的以及其他可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)損傷的高危人群有針對(duì)性的提前給予預(yù)適應(yīng)干預(yù)而產(chǎn)生內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)則具有重要的意義［40］?？梢灶A(yù)見，高壓氧預(yù)適應(yīng)具有廣闊的應(yīng)用前景，深入研究高壓氧預(yù)適應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用及其具體分子機(jī)制，將為今后其在高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)中的應(yīng)用提供前提基礎(chǔ)，并極大的提高大手術(shù)的安全性，同時(shí)也可以為以后開發(fā)內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)藥物提供實(shí)踐依據(jù)，為人類健康作出貢獻(xiàn)。

［1］Murry CE，Jennings RB，Reimer KA，et al．Preconditioning with ischemia：a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium［J］．Circulation，1986，74（5）：1 124-1 136．

［2］Gidday JM．Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance［J］．Nat Rev Neurosci，2006，7（6）：437-48．

［3］Kharbanda RK，Nielsen TT，Redington AN，et，al．Translation of remote ischaemic preconditioning into clinical practice［J］．Lancet，2009，374（9 700）：1 557-1 565．

［4］Wada K，Ito M，Miyazawa T，et al．Repeated hyperbaric oxygen induces ischemic tolerance in gerbil hippocampus［J］．Brain Res，1996，740（1／2）：15-20．

［5］Nie H，Xiong L，Lao N，et al．Hyperbaric oxygen preconditioning induces tolerance against spinal cord ischemia by upregulation of antioxidant enzymes in rabbits［J］．J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（5）：666-674．

［6］Choi H，Kim SH，Chun YS，et al．In vivo hyperoxic preconditioning prevents myocardial infarction by expressing bcl-2［J］．Exp Biol Med（Maywood），2006，231（4）：463-472．

［7］Yu SY，Chiu JH，Yang SD，et al．Preconditioned hyperbaric oxygenation protects the liver against ischemia-reperfusion injury in rats［J］．J Surg Res，2005，128（1）：28-36．

［8］He X，Xu X，F(xiàn)an M，et al．Preconditioning with hyperbaric oxygen induces tolerance against renal ischemia-reperfusion injury via increased expression of heme oxygenase-1［J］．J Surg Res，2011，170（2）：e271-277．

［9］Li Z，Gao C，Wang Y，et al．Reducing pulmonary injury by hyperbaric oxygen preconditioning during simulated high altitude exposure in rats［J］．J Trauma，2011，71（3）：673-679．

［10］Koca K，Yurttas Y，Bilgic S，et al．Effect of preconditioned hyperbaric oxygen and ozone on ischemia-reperfusion induced tourniquet in skeletal bone of rats［J］．J Surg Res，2010，164（1）：e83-89．

［11］Song XY，Sun LN，Zheng NN，et al．Effect of hyperbaric oxygen preconditioning on spleen lymphocytes and cell adhesion molecules after skin transplantation in mice［J］．Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2010．18（5）：1 275-1 277．

［12］Ren P，Kang Z，Gu G，et al．Hyperbaric oxygen preconditioning promotes angiogenesis in rat liver after partial hepatectomy［J］．Life Sci，2008，83（7／8）：236-241．

［13］Yogaratnam JZ，Laden G，Guvendik L，et al．Hyperbaric oxygen preconditioning improves myocardial function，reduces length of intensive care stay，and limits complications post coronary artery bypass graft surgery［J］．Cardiovasc Revasc Med，2010，11（1）：8-19．

［14］Dong H，Xiong L，Zhu Z，et al．Preconditioning with hyperbaric oxygen and hyperoxia induces tolerance against spinal cord ischemia in rabbits［J］．Anesthesiology，2002，96（4）：907-912．

［15］Jadhav V，Ostrowski RP，Tong W，et al．Hyperbaric oxygen preconditioning reduces postoperative brain edema and improves neurological outcomes after surgical brain injury［J］．Acta Neurochir Suppl，2010，106：217-220．

［16］Lin H，Chang CP，Lin HJ，et al．Attenuating brain edema，hippocampal oxidative stress，and cognitive dysfunction in rats using hyperbaric oxygen preconditioning during simulated high-altitude exposure［J］．J Trauma Acute Care Surg，2012，72（5）：1 220-1 227．

［17］盧培剛，馮華，王憲榮，等．高壓氧預(yù)處理對(duì)大鼠脊髓損傷后GFAP和巢蛋白表達(dá)的影響［J］．中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2008，7（2）：149-153．

［18］Lu PG，Hu SL，Hu R，et al．Functional recovery in rat spinal cord injury induced by hyperbaric oxygen preconditioning［J］．Neurol Res，2012，34（10）：944-951．

［19］鄧聰穎，張禮均，李飛，等．高壓氧及低壓氧預(yù)適應(yīng)對(duì)家兔大腦中動(dòng)脈閉塞后梗死灶體積的影響［J］．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007（22）：2 116-2 119．

［20］Hu SL，Hu R，Li F，et al．Hyperbaric oxygen preconditioning protects against traumatic brain injury at high altitude［J］．Acta Neurochir Suppl，2008，105：191-196．

［21］Gao-YuC，Cong-Yina D，Li-Jun Z，et al．Effects of hyperbaric oxygen preconditioning on energy metabolism and glutamate level in the peri-infarct area following permanent MCAO［J］．Undersea Hyperb Med，2011，38（2）：91-99．

［22］黃宇星，胡勝利，鄒永杰，等．高壓氧預(yù)適應(yīng)對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后骨橋蛋白表達(dá)的影響［J］．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35（1）：15-19．

［23］Hu S，Li F，Luo H，et al．Amelioration of rCBF and PbtO2 following TBI at high altitude by hyperbaric oxygen pre-conditioning［J］．Neurol Res，2010，32（2）：173-178．

［24］Qin Z，Hua Y，Liu W，et al．Hyperbaric oxygen preconditioning activates ribosomal protein S6kinases and reduces brain swelling after intracerebral hemorrhage［J］．Acta Neurochir Suppl，2008，102：317-320．

［25］Alex J，Laden G，Cale AR，et al．Pretreatment with hyperbaric oxygen and its effect on neuropsychometric dysfunction and systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass：aprospective randomized double-blind trial［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2005，130（6）：1 623-1 630．

［26］Li Y，Dong H，Chen M，et al．Preconditioning with repeated hyperbaric oxygen induces myocardial and cerebral protection in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery：a prospective，randomized，controlled clinical trial［J］．J Cardiothorac Vasc Anesth，2011，25（6）：908-916．

［27］Wada K，Miyazawa T，Nomura N，et al．Preferential conditions for and possible mechanisms of induction of ischemic tolerance by repeated hyperbaric oxygenation in gerbil hippocampus［J］．Neurosurgery，2001，49（1）：160-167．

［28］Jadhav V，Ostrowski RP，Tong W，et al．Cyclo-oxygenase-2 mediates hyperbaric oxygen preconditioning-induced neuroprotection in the mouse model of surgical brain injury［J］．Stroke，2009，40（9）：3 139-3 142．

［29］Yamashita S，Hirata T，Mizukami Y，et al．Repeated preconditioning with hyperbaric oxygen induces neuroprotection against forebrain ischemia via suppression of p38mitogen activated protein kinase［J］．Brain Res，2009，1301：171-179．

［30］Li JS，Zhang W，Kang ZM，et al．Hyperbaric oxygen preconditioning reduces ischemia-reperfusion injury by inhibition of apoptosis via mitochondrial pathway in rat brain［J］．Neuroscience，2009，159（4）：1 309-1 315．

［31］Poli S，Veltkamp R．Oxygen therapy in acute ischemic stroke-experimental efficacy and molecular mechanisms［J］．Curr Mol Med，2009，9（2）：227-241．

［32］Wongkhantee S，Yongchaitrakul T，Pavasant P，et al．Mechanical stress induces osteopontin via ATP／P2Y1in periodontal cells［J］．J Dent Res，2008，87（6）：564-568．

［33］Suzuki H，Ayer R，Sugawara T，et al．Protective effects of recombinant osteopontin on early brain injury after subarachnoid hemorrhage in rats［J］．Crit Care Med，2010，38（2）：612-618．

［34］van Velthoven CT，Heijnen CJ，van Bel F，et al．Osteopontin enhances endogenous repair after neonatal hypoxic-ischemic brain injury［J］．Stroke，2011，42（8）：2 294-2 301．

［35］Prass K，Wiegand F，Schumann P，et al．Hyperbaric oxygenation induced tolerance against focal cerebral ischemia in mice is strain dependent［J］．Brain Res，2000，871（1）：146-150．

［36］Xiong L．Hyperbaric oxygen preconditioning induces neuroprotection against ischemia in transient not permanent middle cerebral artery occlusion rat model［J］．Chin Med J（Engl），2000，113（9）：836-839．

［37］Koizumi J，Yoshida Y，Nakazawa T，et al．Experimental studies of ischemic brain edema：a new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area［J］．JPN of Stroke，1986，（8）：1-8．

［38］Han Q，Li B，F(xiàn)eng H，et al．The promotion of cerebral ischemia recovery in rats by laminin-binding BDNF［J］．Biomaterials，2011，32（22）：5 077-5 085．

［39］Hill MD．Stroke：the dashed hopes of neuroprotection．Lancet Neurol，2007，6（1）：2-3．

［40］Dirnagl U，Becker K，Meisel A，et al．Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia：from experimental strategies to clinical use［J］．Lancet Neurol，2009，8（4）：398-412．