苦參堿類(lèi)藥物新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

周 峰 蔡鑫君 倪堅(jiān)軍 曹佳薇 徐穎穎

苦參堿類(lèi)藥物新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

周 峰 蔡鑫君 倪堅(jiān)軍 曹佳薇 徐穎穎

苦參堿類(lèi)藥物；新型給藥系統(tǒng)；研究進(jìn)展

苦參堿類(lèi)藥物主要包括苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿等一類(lèi)獨(dú)特的生物堿[喹里西啶生物堿，也稱(chēng)羽扇生物堿（tetracyclo-quinolizindine alkaloids）]。苦參堿首先在1958年被分離確認(rèn)，此后幾十年里，陸續(xù)從苦參中發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐定堿、槐胺堿等。這些生物堿均具有較好的生物活性，但目前臨床上僅有肌注型苦參堿注射液及以氧化苦參堿為主要成分的苦參素注射液應(yīng)用于慢性肝炎，同時(shí)也存在著生物利用度不高、不良反應(yīng)多等問(wèn)題。因此，如何減少苦參堿類(lèi)藥物的不良反應(yīng)，提高其生物利用度并實(shí)現(xiàn)其緩控釋及靶向作用，已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本文對(duì)苦參堿類(lèi)藥物近幾年來(lái)的新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 理想的苦參堿類(lèi)藥物給藥系統(tǒng)

理想的苦參堿類(lèi)藥物給藥系統(tǒng)，應(yīng)使不良反應(yīng)盡量最小化，同時(shí)使其生物利用度盡量最大化，實(shí)現(xiàn)緩釋和靶向給藥。從藥物毒副作用方面考慮，制劑所需的輔料應(yīng)該是可生物降解的、低毒或無(wú)毒的，優(yōu)化最佳給藥體系以避免或降低藥物引起的全身毒性。從生產(chǎn)制備前景方面考慮，理想的給藥系統(tǒng)的制備過(guò)程必須操作簡(jiǎn)單方便、成本低，易于工業(yè)化大生產(chǎn)且能夠重現(xiàn)，并且最終的產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定。從臨床用藥方面考慮，產(chǎn)品的配制過(guò)程需簡(jiǎn)單，方便臨床使用。從患者角度考慮，產(chǎn)品的成本要低，給藥時(shí)間要短，且周期長(zhǎng)，不良反應(yīng)小。

2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體作為苦參堿類(lèi)藥物的載體，對(duì)提高藥物穩(wěn)定性，降低藥物毒性，發(fā)揮緩釋作用具有很大益處，且具有靶向性和淋巴定向性。由于脂質(zhì)體普遍存在包封率低、穩(wěn)定性差等問(wèn)題，不利于保存和臨床的使用。Du等[1]比較了影響包封率的因素，研究表明用pH梯度法可使脂質(zhì)體的包封率達(dá)50%以上。李莎等[2]選用硫酸銨梯度法即主動(dòng)載藥法制備苦參堿脂質(zhì)體，并通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選最佳方法，提高了脂質(zhì)體的包封率，優(yōu)化后的工藝，測(cè)得的包封率為50.68%。胡鵬翼等[3-5]通過(guò)進(jìn)一步比較不同的主動(dòng)載藥法對(duì)槐定堿脂質(zhì)體包封率的影響，確定了采用pH梯度結(jié)合逆向法能夠顯著提高脂質(zhì)體的包封率，其制得的槐定堿脂質(zhì)體包封率可達(dá)93.27%。同時(shí)為了提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。仵文英等[6]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在冷藏條件下，苦參堿脂質(zhì)體更穩(wěn)定，其在體外的緩釋作用更好。研究結(jié)果顯示，4℃下放置9個(gè)月的苦參堿脂質(zhì)體滲透率為（10.7±0.1）%，其體外釋放規(guī)律符合Higuchi方程，而室溫放置的苦參堿脂質(zhì)體從第6個(gè)月開(kāi)始就已經(jīng)發(fā)霉變質(zhì)，有黑色絮狀沉淀的出現(xiàn)。因此，將苦參堿脂質(zhì)體在冷藏條件下貯存，將顯著提高其穩(wěn)定性。

脂質(zhì)體具有良好的靶向性，其中納米脂質(zhì)體能顯著提高槐定堿在肝和脾中的靶向性，尤其是在肝中的靶向性[7]。氧化苦參堿脂質(zhì)體具有肝靶向作用，能夠抑制肝纖維化，其在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)其具有保護(hù)肝纖維化的小鼠，避免四氯化碳對(duì)其的誘導(dǎo)作用[8-10]。同時(shí)，Li等[11]研究表明苦參堿脂質(zhì)體在體內(nèi)和體外均具有抗HBV的作用，且其抗HBV的作用優(yōu)于普通苦參堿。

隱形脂質(zhì)體又稱(chēng)長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，能夠延長(zhǎng)脂質(zhì)體在血液中的循環(huán)時(shí)間，延長(zhǎng)藥物半衰期。利用聚乙二醇（PEG）與磷脂分子結(jié)合形成的PEG衍生化磷脂是PEGs脂質(zhì)體中最常見(jiàn)的類(lèi)脂衍生物，其因無(wú)免疫原性，價(jià)格合理而格外受到重視，為長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體中最重要的研究方向。Wu等[12]通過(guò)苦參堿隱形脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布的研究表明，相比常規(guī)苦參堿和苦參堿溶液，苦參堿隱形脂質(zhì)體能明顯改變其在血漿和組織中藥代動(dòng)力學(xué)的定位，這一研究表明苦參堿隱形脂質(zhì)體具有靶向性和定向性。同時(shí)為增強(qiáng)靶向性，Liu等[13]成功制備用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（GRD）修飾的苦參堿長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，增強(qiáng)了苦參堿在腫瘤細(xì)胞中的抗增殖和促凋亡作用。這一研究為進(jìn)一步研究苦參堿在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)提供了方向。因此，將苦參堿類(lèi)藥物制備成隱形脂質(zhì)體，以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，從而發(fā)揮更好的抗腫瘤效果。

同時(shí)在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，醇質(zhì)體作為一種穩(wěn)定的透皮載體，其流動(dòng)性及變形性都很強(qiáng)，包封率較高，能顯著增強(qiáng)藥物對(duì)皮膚的滲透性。Zhou等[14]。采用跨膜pH梯度的方法成功制備了苦參堿醇質(zhì)體，其在體外具有抗癌作用。劉星言等[15]制備的苦參堿醇質(zhì)體，與苦參堿其他制劑相比，苦參堿醇質(zhì)體的24h透皮累積量最大。因此，苦參堿醇質(zhì)體在體外實(shí)驗(yàn)中能增加苦參堿的經(jīng)皮滲透性。在此基礎(chǔ)上，危紅華等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將苦參堿和氧化苦參堿制備成二元醇質(zhì)體凝膠劑后，透皮累積量明顯高于醇質(zhì)體凝膠劑，是醇質(zhì)體凝膠劑的1.4倍，可用于治療局部過(guò)敏性炎癥。以上結(jié)果說(shuō)明，醇質(zhì)體能將藥物傳遞至皮膚深層，甚至透過(guò)皮膚，因而苦參堿類(lèi)醇質(zhì)體在局部用藥和藥物經(jīng)皮吸收方面具有很好的應(yīng)用前景。

3 納米粒

納米粒作為苦參堿類(lèi)藥物的載體，可實(shí)現(xiàn)靶向給藥和緩釋給藥，提高藥物的生物利用度，降低藥物毒副作用。呂佳等[17]用超聲分散法制備苦參堿固體脂質(zhì)納米粒，其分布均勻，平均粒徑155nm，平均包封率較高為82.8%，該處方工藝穩(wěn)定可靠，有很好的應(yīng)用前景。鄭智武等[18]用磁性聚乳酸-羥基乙酸為材料，制備氧化苦參堿納米粒，該納米粒中氧化苦參堿釋放緩慢，其體外釋放符合Ritger peppas方程，并且溫度不會(huì)影響氧化苦參堿的藥性。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿納米粒緩慢釋藥，且具有一定的肝靶向性，同時(shí)顯示出體外抗腫瘤活性[19-20]。李艷輝等[21]研究苦參堿納米粒在小鼠體內(nèi)心、肝、脾、肺、腎等組織的分布，結(jié)果表明苦參堿納米粒和苦參堿溶液的肝靶向效率分別為42.78%和21.55%，相對(duì)攝取率6.31。納米粒凍干針劑的肝靶向效率是苦參堿溶液的1.99倍，該結(jié)果說(shuō)明苦參堿納米粒具有良好的肝靶向性。因此，納米粒將成為苦參堿類(lèi)藥物肝靶向給藥系統(tǒng)的重要載體。

4 微乳

微乳是水、油、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌?，自發(fā)形成的各向同性、透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，具有粒徑小、透明、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。魏紅等[22]研究表明微乳中苦參堿以零級(jí)動(dòng)力學(xué)透過(guò)皮膚，苦參堿微乳經(jīng)皮給藥與苦參堿注射液腹腔注射相比，血藥濃度更穩(wěn)定，具有廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。呂建華等[23-24]發(fā)現(xiàn)苦參堿微乳可以預(yù)防創(chuàng)傷性瘢痕增生，而且臨床上還可以作為預(yù)防肺纖維化，且該制劑對(duì)小鼠急性CCl4肝損傷具有保護(hù)作用，且呈一定劑量依賴(lài)性。潘玉等[25]考察油相等多因素對(duì)微乳形成的影響，尋找最佳表面活性劑和助表面活性劑的微乳處方，將苦參堿制成更具安全性和和可靠性的O/ W型口服微乳，從而增大載藥量，提高穩(wěn)定性，為臨床上進(jìn)一步研究提供了可能性。傅春升等[26]通過(guò)固體吸附材料的優(yōu)選，制備了苦參堿固體自微乳顆粒，為水難溶性藥物的開(kāi)發(fā)提供一個(gè)新方法、新思路。李洪松等[27]篩選出了苦參堿自微乳的最佳處方，制備的苦參堿自微乳為O/W型微乳，流動(dòng)性和穩(wěn)定性均較好，為苦參堿自微乳制劑的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。以上研究結(jié)果說(shuō)明，以微乳作為苦參堿類(lèi)藥物的載體，具有穩(wěn)定吸收完善，靶向釋藥等特點(diǎn)，具有很大的發(fā)展前景。

5 微球

微球指藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實(shí)體，球形或類(lèi)球形，一般制備成混懸劑供注射或口服用。Miao等[28]制備了含氧化苦參堿持續(xù)釋放的微球，其包封率高達(dá)70.14%，其體外釋放表明，84.63%的氧化苦參堿從微球中釋放需240h，其釋放規(guī)律符合Higuchi方程。倪晨等[29]通過(guò)氧化苦參堿微球器官靶向性的研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿微球具有良好的肝靶向性，其含量遠(yuǎn)高于其他臟器。同時(shí)，研究[30]發(fā)現(xiàn)以聚乳酸為載體，制備可注射用苦參堿緩釋亞微球（粒徑0.1～1μm），可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，對(duì)實(shí)驗(yàn)性增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展具有明顯抑制作用。劉丹巖等[31]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿聚乳酸微球體外緩釋672h，累積釋放百分率為87.93%，緩釋作用明顯。同時(shí)，苦參堿聚乳酸微球6mg在注藥7天后出現(xiàn)輕微的視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)，安全劑量較大，在防治增生性視網(wǎng)膜病變上具有廣闊的前景。以上研究結(jié)果表明，苦參堿類(lèi)微球一方面可以通過(guò)調(diào)節(jié)和控制藥物的釋放速度實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的目的，另一方面可以集中于靶區(qū)逐步擴(kuò)散釋出藥物從而起到靶向治療的作用，從而充分發(fā)揮苦參堿類(lèi)藥物的抗腫瘤、抗病毒作用。

6 其他制劑

苦參堿在其他給藥系統(tǒng)中也有較多的研究進(jìn)展，包括原位凝膠、口服結(jié)腸靶向制劑等。劉粵疆等[32]以脫乙酰結(jié)冷膠和海藻酸鈉為基質(zhì)制備苦參堿眼用原位凝膠，該制劑安全，無(wú)刺激性，能延長(zhǎng)苦參堿與角膜接觸時(shí)間，提高苦參堿在眼部的生物利用度，并且明顯抑制非感染性炎癥的進(jìn)一步惡化。通過(guò)不斷的深入研究，苦參堿原位凝膠有望在眼科臨床發(fā)揮更好的作用。口服結(jié)腸定位片可用于腸道疾病的局部治療，并改善易受消化道酶破壞藥物的口服吸收。張勇鋼[33]將苦參堿制成以魔芋膠和羥丙甲纖維素為衣膜材料，壓制包衣的結(jié)腸定位緩釋片，使藥物主要在結(jié)腸定位釋放，減少藥物在胃、腸道上段的釋放。謝興亮等[34]通過(guò)對(duì)片芯處方，包衣處方的篩選，制得pH敏感型苦參堿靶向微丸制劑。該微丸在結(jié)腸液中累積釋放率高達(dá)95.3%，且質(zhì)量穩(wěn)定，具有良好的結(jié)腸靶向釋藥性能。以上研究表明，苦參堿結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)可提高療效以及減少藥物對(duì)胃腸道的刺激和毒副作用，具有很好的應(yīng)用前景。劉艷華等[35]用熔融法制備載苦參堿的魔芋葡甘聚糖多孔雜化水凝膠緩釋膠囊，該膠囊能夠持續(xù)釋放12h，在12h累積釋放率達(dá)95%以上，且其釋藥行為符合Higuchi釋藥模型，為良好的緩控釋制劑。同時(shí)，祝志賢等[36]以羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素為骨架材料，制備了一天給藥兩次的苦參堿緩釋片，其體外釋藥曲線(xiàn)符合Higuchi方程，緩釋效果明顯，其緩慢釋出苦參堿，延長(zhǎng)了達(dá)峰時(shí)間，血藥濃度變化平緩，達(dá)到更好的治療效果。

7 展望

脂質(zhì)體、納米粒、微球、微乳可提高藥物的靶向性或延緩釋藥速率，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。但是，這些新型給藥系統(tǒng)依然存在著許多不足：如醇質(zhì)體雖然具有很好的皮膚滲透性，但是藥物容易滲漏，不穩(wěn)定，且應(yīng)用于中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)尚處于初級(jí)階段；納米粒中存在著藥物的載藥量低，穩(wěn)定性差以及優(yōu)化納米藥物合成技術(shù)的問(wèn)題。

隨著對(duì)新技術(shù)與新材料的不斷研發(fā)，同時(shí)對(duì)苦參堿類(lèi)藥物新的藥理作用方面研究的深入，將會(huì)有更多的苦參堿類(lèi)藥物新型給藥系統(tǒng)從實(shí)驗(yàn)室研究階段走向臨床應(yīng)用階段，從而發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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（收稿：2014-08-30 修回：2014-09-29）

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徐穎穎，Tel：0571-56109870；E-mail：xuyingying208@163.com