5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的原理、應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

解　方，趙　華，李恒進(jìn)（解放軍總醫(yī)院皮膚科，解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853）

·藥學(xué)進(jìn)展·

5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的原理、應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

解方，趙華，李恒進(jìn)（解放軍總醫(yī)院皮膚科，解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853）

5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法是近年來(lái)新興的一種治療方法，其原理為外敷光敏藥物5-氨基酮戊酸后，能夠被病變組織選擇性吸收，應(yīng)用特定波長(zhǎng)的光照射后發(fā)生氧化殺傷作用，使病變組織壞死脫落。目前該治療在皮膚科的應(yīng)用涉及腫瘤性皮膚病、感染性皮膚病、皮膚美容等多個(gè)領(lǐng)域。其具有療效好、安全性高、患者耐受性好等諸多優(yōu)勢(shì)，能夠達(dá)到較好的治療和美容效果，具有廣闊的應(yīng)用前景。

5-氨基酮戊酸；光動(dòng)力療法；皮膚腫瘤；尖銳濕疣

5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）是一種光敏藥物，其聯(lián)合適當(dāng)能量和波長(zhǎng)的激光可起到治療作用，稱為5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（5-ALAPDT）。5-ALA-PDT是近年來(lái)新興的一種治療方法，目前在皮膚科領(lǐng)域已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，其技術(shù)手段不斷完善，適應(yīng)證不斷擴(kuò)展，具有很好的應(yīng)用前景。

1　5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的原理

5-氨基酮戊酸為第二代卟啉類光敏藥物，是一種內(nèi)源性物質(zhì)，是機(jī)體卟啉代謝的中間產(chǎn)物，參與體內(nèi)血紅素的生物合成，其本身并無(wú)光毒作用。5-氨基酮戊酸介導(dǎo)的光動(dòng)力療法原理是在病變局部給予5-氨基酮戊酸外用，病變區(qū)域內(nèi)增生異?；钴S的細(xì)胞可選擇性的吸收，5-氨基酮戊酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成具有強(qiáng)光敏作用的原卟啉Ⅸ（PpⅨ），經(jīng)過(guò)特定波長(zhǎng)的光照射，產(chǎn)生大量單態(tài)氧及自由基，從而使病變區(qū)域的細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死，對(duì)周?chē)＝M織及細(xì)胞沒(méi)有損傷。目前，治療所用的5-氨基酮戊酸濃度為3% ～ 20%，光源為波長(zhǎng)631 ～ 635 nm的紅光，能量為60 ～ 150 J·cm-2。

2　5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的發(fā)展歷史

1990年，加拿大學(xué)者Kennedy等[1]首先報(bào)道了5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法成功用于治療皮膚惡性腫瘤，從而引起國(guó)內(nèi)外專家和學(xué)者的廣泛關(guān)注。此后，陸續(xù)有研究報(bào)道了5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法在皮膚腫瘤與非腫瘤性疾病中的應(yīng)用。1998年Harth等[2]將5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療應(yīng)用于基底細(xì)胞癌、鮑溫病、鱗狀細(xì)胞癌等，均取得了良好的療效。1999年，我國(guó)學(xué)者徐世正等[3]將5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療應(yīng)用于皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌，王秀麗等[4]將5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療應(yīng)用于Bowen's病，均取得了良好的療效。此后，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法在皮膚科逐漸得到廣泛應(yīng)用。

3　5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的應(yīng)用

3.1非腫瘤性皮膚病

3.1.1病毒感染性皮膚病尖銳濕疣：尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染所引起的一種常見(jiàn)性傳播疾病。臨床上傳統(tǒng)治療為冷凍、激光、電灼及外用細(xì)胞毒藥物等，但復(fù)發(fā)率高，一些特殊部位如尿道、肛管及宮頸治療非常棘手，不僅操作困難，治療后還容易形成瘢痕。1996年，F(xiàn)rank等[5]首次將5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法應(yīng)用于生殖器尖銳濕疣患者，并取得了良好的療效。此后，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法單用[6]或與二氧化碳激光聯(lián)用治療尖銳濕疣均具有良好的療效[7-8]，且能夠降低復(fù)發(fā)率[8-9]，對(duì)于臨床治療中較為棘手的特殊部位如尿道[10-11]、肛周[8]的尖銳濕疣，及妊娠期尖銳濕疣[12]均具有良好的療效和較高安全性。有報(bào)道[6]指出，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療尿道、肛門(mén)及宮頸尖銳濕疣，治愈率高達(dá)62.5% ～ 100.0%，治療所用的5-氨基酮戊酸藥物濃度多為20.0%。目前認(rèn)為，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療尖銳濕疣的機(jī)制為：①通過(guò)細(xì)胞凋亡和壞死直接殺傷增殖旺盛的細(xì)胞；②損傷病變組織內(nèi)的血管；③參與局部或全身的特異性或非特異性免疫反應(yīng)[13]。

尋常疣：尋常疣多發(fā)于手足部位，也是人乳頭瘤病毒（HPV）感染性皮膚病。我國(guó)多個(gè)研究報(bào)道，應(yīng)用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療尋常疣均取得了良好的療效，且復(fù)發(fā)率低、安全性高、不良反應(yīng)小[14-16]，但治療費(fèi)用高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，依從性較差，對(duì)于其臨床推廣及應(yīng)用造成一定困難。

扁平疣：扁平疣同樣是人乳頭瘤病毒（HPV-3型多見(jiàn)，也有10，27，41型）感染性皮膚病，是多發(fā)于面部和手背的扁平丘疹，與局部免疫力低下及微小損傷有關(guān)。傳統(tǒng)治療方法如冷凍、激光、外用腐蝕剝脫性藥物等效果均不理想。我國(guó)多個(gè)學(xué)者報(bào)道了將5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法用于扁平疣，療效明顯優(yōu)于冷凍或激光治療，且治療后無(wú)感染、潰爛或瘢痕等不良反應(yīng)發(fā)生[17-19]。國(guó)內(nèi)學(xué)者新近研究報(bào)道，采用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力階梯治療方法治療扁平疣不僅具有良好的效果，且副反應(yīng)小、耐受性好[20]，具體方法為：第一次治療使用5%的5-氨基酮戊酸，敷藥1.5 h后光照10 min，第二次治療使用10%的5-氨基酮戊酸，敷藥3 h后光照10 min，第三次治療使用20%的5-氨基酮戊酸，敷藥3 h后光照20 min。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合點(diǎn)陣激光治療扁平疣也取得了良好的療效[21]。目前認(rèn)為，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療扁平疣的機(jī)制可能是誘發(fā)人類乳頭瘤病毒感染的角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡和壞死。

3.1.2皮脂腺增生性皮膚病中重度痤瘡：痤瘡是發(fā)生于毛囊、皮脂腺的慢性炎癥性疾病，常見(jiàn)于青少年。傳統(tǒng)治療為系統(tǒng)應(yīng)用抗生素、維A酸、雌孕激素等藥物治療，但易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性和肝功能損傷等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究者報(bào)道，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療中重度痤瘡具有安全、高效、副作用小等特點(diǎn)[22-26]。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療中重度痤瘡，其可能的機(jī)制為：①直接殺滅痤瘡丙酸桿菌；②使皮脂腺萎縮，抑制皮脂分泌。推薦的治療方案為：2.5% ～10.0%濃度的5-氨基酮戊酸，敷藥封包0.5 ～ 2.0 h，633 nm進(jìn)行1 ～ 2次5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療后緩解率分別為68%、91%。目前的研究認(rèn)為，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法更適用于皮損面積較大、多發(fā)的淺表基底細(xì)胞癌。Lu等[40]研究了術(shù)后聯(lián)用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法，對(duì)32例BCC、13例鮑溫病、8例Paget病、5例SCC術(shù)后均給予三次5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療，隨訪半年均無(wú)復(fù)發(fā)，隨訪1年，有5例Paget病，2例SCC的復(fù)發(fā)。

蕈樣肉芽腫：是原發(fā)于皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤。病程較長(zhǎng)，惡性度低。根據(jù)不同分期，有光療、化療等多種不同的治療方法。光動(dòng)力治療蕈樣肉芽腫的原理可能是：抑制細(xì)胞增殖，選擇性破壞腫瘤細(xì)胞。目前，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法主要應(yīng)用于局限性斑塊性蕈樣肉芽腫，作為皮膚靶向治療，有報(bào)道有效率84%[41]。國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療腫瘤期皮損有效[42-45]，且療效顯著、毒副作用小、美容效果好[46]。

3.3皮膚美容

嫩膚：2002年Ruiz-Rodríguez等[47]提出了光動(dòng)力的光嫩膚效應(yīng)概念。Karrer 等[48]的臨床試驗(yàn)證實(shí)，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法可用于雀斑、皮膚粗糙、細(xì)紋、面色萎黃的改善，并經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)可增加膠原纖維減少?gòu)椓w維，因而是很有臨床應(yīng)用前景的嫩膚治療方法。李潤(rùn)祥等[49]通過(guò)試驗(yàn)提出，濃度10% 5-氨基酮戊酸封包30 min后照射20 min，嫩膚療效最佳，不良反應(yīng)最小。

瘢痕：主要是成纖維細(xì)胞的增生。已有動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法對(duì)于兔耳的增生性瘢痕具有治療作用，其機(jī)制可能是抑制了成纖維細(xì)胞的增生和血管的增生[50]。也有研究報(bào)道，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法對(duì)于瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞也有明顯的抑制作用，且光動(dòng)力效應(yīng)有顯著的劑量依賴性，建議在臨床應(yīng)用時(shí)選用較低濃度光敏劑和較大激光能量[51]。

4　5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的優(yōu)勢(shì)、局限性及不良反應(yīng)

5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法具有療效好、選擇性高、損傷小、副作用小、無(wú)明顯刺激、耐受性好，不易形成瘢痕，不影響重要組織器官的功能，易愈合，無(wú)耐藥性，可以與其它治療方法聯(lián)合使用的特點(diǎn)，能夠達(dá)到較好的治療效果和美容效果。然而，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法因其照射深度有限，對(duì)于侵犯深度較深的病變，不能達(dá)到良好的治療效果。根據(jù)國(guó)內(nèi)外眾多5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療相關(guān)報(bào)道，此療法無(wú)明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)。僅在治療過(guò)程中及治療后，可能出現(xiàn)局部燒灼感、疼痛感、局部紅腫、短期內(nèi)色素沉著等，大部分患者均能夠耐受，且這些不良反應(yīng)均可逐漸自行消失。

5　5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的應(yīng)用展望

目前，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于尖銳濕疣、尋常疣、扁平疣、痤瘡、光線性角化病、乳房外Paget病、鮑溫病、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、蕈樣肉芽腫等多種腫瘤及非腫瘤性皮膚病，并初步應(yīng)用于鮑溫樣丘疹病、酒渣鼻、化膿性汗腺炎、銀屑病、扁平苔癬、硬化萎縮性苔蘚、Darier病、唇炎、脂溢性角化病等疾病以及皮膚美容領(lǐng)域，均取得了較好的療效，隨著該療法更廣泛和深入的使用，相信有更加廣闊的前景。

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Advance on mechanism, application and adverse reaction of the 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy

XIE fang, ZHAO Hua, LI Heng-jin(Department of Dermatology, PLA General Hospital, Medical College of Chinese PLA, Beijing 100853, China)

5-aminolevulinic acid photodynamic therapy is a new treatment in dermatology. The mechanism of the treatment is that the photosensitizer 5-aminolevulinic acid accumulates in the target tissue and absorbs light of a certain wavelength, which will directly lead to cell and tissue damage. At present, 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in dermatology is well documented for the treatment of neoplastic dermatoses, inflammatory dermatoses, and cosmetic dermatology. So far the proven advantages of 5-aminolevulinic acid photodynamic include good efficacy and safety, well tolerance and excellent cosmetic outcome. The indications of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy will be applied widely in future.

5-aminolevulinic acid; Photodynamic therapy; Skin tumor; Condyloma acuminatum

R986

A

1672 – 8157(2015)02 – 0111 – 05

解放軍總醫(yī)院苗圃基金（14KMM04）

李恒進(jìn)，男，主任醫(yī)師，主要從事皮膚病理、皮膚腫瘤、皮膚美容等治療工作。E-mail：lhengjin@163.com

解方，女，主治醫(yī)師，主要從事遺傳性皮膚病、性傳播疾病、銀屑病的診療等工作。E-mail：xiefang090829@163.com

（2014-12-01

2015-02-21）