前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性臨床意義的研究進(jìn)展

陳曉東 葉小磊 翁國(guó)斌

●綜 述

前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性臨床意義的研究進(jìn)展

陳曉東 葉小磊 翁國(guó)斌

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍其病死率已經(jīng)上升至男性惡性腫瘤的第6位[1]，而在歐美國(guó)家其病死率遠(yuǎn)高于這個(gè)水平。2014年美國(guó)有23.3萬人診斷為前列腺癌，已超過肺癌成為該國(guó)男性最常見的惡性腫瘤[2]。雖然我國(guó)前列腺癌發(fā)病率低于歐美國(guó)家，但是近幾年也呈現(xiàn)出上升的趨勢(shì)，而且發(fā)病越來越年輕化。在我國(guó)一些大城市，前列腺癌的發(fā)病率增加較快，據(jù)統(tǒng)計(jì)從1985至1995年的10年中，北京城市人口的前列腺癌發(fā)病率增加了約2.3倍[3]。前列腺癌患者的5年生存率相對(duì)較高，因此前列腺癌根治術(shù)仍是治療前列腺癌的主要方式。前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性是影響術(shù)后患者預(yù)后的主要問題之一，它不僅增加了根治術(shù)后患者的病死率，二次治療所產(chǎn)生的費(fèi)用也給患者帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本文將對(duì)近幾年關(guān)于前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性臨床意義的研究作一綜述。

1 前列腺解剖特點(diǎn)與前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性

前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的發(fā)生與前列腺解剖特點(diǎn)關(guān)系密切。前列腺為男性生殖器附屬腺中最大的實(shí)質(zhì)性器官，位于盆腔深部，前側(cè)與恥骨后間隙相鄰，外下側(cè)被肛提肌托起，后側(cè)鄰近直腸下段前壁，由直腸膀胱筋膜相隔，底部與精囊腺、輸精管壺腹及膀胱頸相連，尖部連于尿生殖膈上筋膜。因前列腺與周圍組織毗鄰，增加了前列腺根治術(shù)中完整切除前列腺的難度，并一定程度上增加了切緣陽性的發(fā)生概率。

2 前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的概念與形成原因

早期人們認(rèn)為前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性是指腫瘤離前列腺癌標(biāo)本切緣≤1mm[4]，目前學(xué)者普遍認(rèn)為切緣陽性是指手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行墨染固定后在切除標(biāo)本的墨染緣發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞[5]。引起切緣陽性的原因有：（1）腫瘤浸潤(rùn)至前列腺包膜外，而手術(shù)時(shí)前列腺切除范圍未能包含整個(gè)腫瘤，這常常與以下兩個(gè)原因有關(guān)：①為了保留血管神經(jīng)束，外科醫(yī)生在手術(shù)過程中往往會(huì)減少切除范圍；②前列腺癌浸潤(rùn)至包膜外后可能誘導(dǎo)前列腺周圍結(jié)締組織增生，外科醫(yī)生在術(shù)中對(duì)局限性前列腺癌的判斷產(chǎn)生誤區(qū)，增加切緣陽性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。（2）腫瘤局限在包膜內(nèi)，但手術(shù)切除范圍過小，通常為手術(shù)時(shí)誤切入包膜引起[6]，也有部分是因?yàn)樾g(shù)中誤切開前列腺包膜與前列腺周圍筋膜，致使標(biāo)本中缺失了部分包膜與筋膜，病理醫(yī)生從而誤認(rèn)為墨染邊緣含有腫瘤細(xì)胞而作出切緣陽性的診斷，具體原因需根據(jù)病理標(biāo)本切緣陽性的發(fā)生部位來判定。

3 前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的好發(fā)部位

3.1 前列腺尖部 切緣陽性最易發(fā)生在前列腺尖部，在局限性前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性部位中前列腺尖部約占58%，在非局限性前列腺癌根治術(shù)中占53%[7]。這與前列腺尖部解剖有關(guān)，首先前列腺尖部附近有恥骨后背血管復(fù)合體并接近血管神經(jīng)束，術(shù)中分離時(shí)極易引起該部位出血影響手術(shù)視野，手術(shù)醫(yī)生為了保留血管神經(jīng)束常在一定程度上減少該部位的切除范圍；其次前列腺尖部位置較深，位于恥骨聯(lián)合下緣約2cm處，增加了手術(shù)操作難度。

3.2 前列腺后外側(cè) 前列腺癌根治術(shù)后該部位切緣陽性率僅次于前列腺尖部，也通常與血管神經(jīng)束保留過程中縮小了該部分的切除范圍有關(guān)。有研究證實(shí)，該部位切緣陽性對(duì)前列腺癌生化復(fù)發(fā)的影響明顯大于其他部位[8]。

3.3 膀胱頸部 關(guān)于該部位切緣陽性對(duì)患者預(yù)后的影響目前爭(zhēng)論較多，部分學(xué)者認(rèn)為若前列腺癌累及膀胱頸則屬于前列腺癌pT4期，腫瘤往往已累及全身其他組織器官，單獨(dú)侵犯膀胱頸的病例較少，因此若累及該部位則患者預(yù)后較差[9]。那么單獨(dú)討論該部位切緣陽性對(duì)患者預(yù)后的影響意義可能會(huì)相對(duì)較小。

3.4 直腸膀胱筋膜 直腸膀胱筋膜也容易受到前列腺癌的侵犯，故也是切緣陽性的好發(fā)部位之一。

4 易引起前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的相關(guān)因素

4.1 臨床及病理分期 前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性率各文獻(xiàn)報(bào)道相差較大，但總體呈下降趨勢(shì)。Han等[10]對(duì)1982至2001年超過9 000例的前列腺癌根治術(shù)后患者進(jìn)行研究，切緣陽性率從40%減少到10%，這可能與泌尿外科技術(shù)的發(fā)展以及前列腺癌早期篩查手段如PSA篩查的普及使前列腺癌能早期發(fā)現(xiàn)和治療有關(guān)，但是T3期前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性率變化不大。Yossepowitch等[11]回顧性分析發(fā)現(xiàn)pT2期前列腺癌切緣陽性率為4%～23%，平均9%；pT3期前列腺癌切緣陽性率29%～50%，平均37%；pT4期前列腺癌切緣陽性率40%～75%，平均50%?？梢娔[瘤臨床及病理分期與前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性率存在明顯相關(guān)性，即腫瘤臨床及病理分期越差，切緣陽性率就越高。因此，對(duì)于不同分期患者手術(shù)方式的選擇尤為重要，如術(shù)中是否保留血管神經(jīng)束以及保留單側(cè)或雙側(cè)血管神經(jīng)束等。

4.2 手術(shù)方式 目前前列腺癌根治術(shù)的手術(shù)方式主要有開放性、腹腔鏡及機(jī)器人腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，這3種手術(shù)方式的切緣陽性率總體相似[12]，而且對(duì)于高危前列腺癌患者，即活檢或最終病理結(jié)果Gleason評(píng)分≥8分、或PSA≥20ng/ml、或病理分期≥T3a的患者，上述3種手術(shù)方式的切緣陽性率也無明顯區(qū)別[13]。Choo等[14]對(duì)進(jìn)行開放性前列腺癌根治術(shù)與機(jī)器人腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)的亞洲人群進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)術(shù)后切緣陽性患者的生化復(fù)發(fā)率基本相似。也有部分學(xué)者認(rèn)為機(jī)器人腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)的術(shù)后切緣陽性率略高于其他兩種手術(shù)方式，但在術(shù)后短期隨訪中切緣陽性患者的生化復(fù)發(fā)率無明顯區(qū)別[15]。目前因機(jī)器人腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)開展較晚，所以絕大多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)于上述3種手術(shù)方式的比較尚存在隨訪時(shí)間短、樣本量偏少等問題。

4.3 患者體型和前列腺體積 Patel等[16]對(duì)8 000例前列腺癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果認(rèn)為患者肥胖和大體積前列腺為前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Buschemeyer等[17]認(rèn)為肥胖增加了前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的發(fā)生率，也增加了前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的概率。另外部分學(xué)者認(rèn)為小體積前列腺也容易引起術(shù)后切緣陽性，如Marchetti等[18]對(duì)行雙側(cè)神經(jīng)保留的前列腺癌根治術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)患者（臨床分期T1c以內(nèi)、PSA＜10ng/ml、Gleason評(píng)分≤6分）術(shù)后切緣陽性率的研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽性率與前列腺大小呈反比關(guān)系。

4.4 其他因素 如Gleason評(píng)分、術(shù)前PSA水平、前列腺腫瘤的大小都與前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性密切相關(guān)。

5 前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性與患者預(yù)后的關(guān)系

5.1 嚴(yán)重影響患者遠(yuǎn)期生存率 Wright等[19]對(duì)超過65 000例的前列腺癌根治術(shù)后患者進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，中位隨訪時(shí)間4.2年，切緣陽性患者較切緣陰性患者病死率增加2.9倍。Chalfin等[20]對(duì)約4 500例前列腺癌根治術(shù)患者的隨訪研究，中位隨訪時(shí)間10年，得出了相似的結(jié)論，切緣陽性[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）＝1.4]明顯增加前列腺癌患者術(shù)后病死率，與Gleason評(píng)分（HR＝5.7～12.6）及病理分期（HR＝2.2～11.0）相關(guān)。

5.2 增加患者的生化復(fù)發(fā)率 前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性與生化復(fù)發(fā)密切相關(guān)[21]，切緣陽性患者5年的生化復(fù)發(fā)率達(dá)到25%～47%。目前對(duì)前列腺癌根治術(shù)后患者的生化復(fù)發(fā)沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，部分學(xué)者認(rèn)為生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)是前列腺癌根治術(shù)后PSA水平未降至0.1ng/ml以下，或者PSA下降后又升至0.1ng/ml以上。生化復(fù)發(fā)意味著有殘存的前列腺組織或者局部腫瘤復(fù)發(fā)的可能，并影響患者的生存率。浸潤(rùn)性前列腺癌在根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于局限性前列腺癌，但是若局限性前列腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)切緣陽性，那就意味著其生化復(fù)發(fā)率可達(dá)到浸潤(rùn)性前列腺癌的水平[22]。前列腺癌切緣陽性患者的生化復(fù)發(fā)率受到PSA水平、病理分期、Gleason評(píng)分以及切緣陽性部位等因素的影響，如Choo等[14]對(duì)患者生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分級(jí)，比較切緣陽性與陰性患者間生化復(fù)發(fā)率的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSA 10～20ng/ml和（或）pT2c和（或）Gleason評(píng)分7分的中危切緣陽性患者，和PSA＞20ng/ml或pT3a或Gleason評(píng)分8～10分的高危切緣陽性患者，生化復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于同級(jí)別切緣陰性患者；而在生化復(fù)發(fā)低危組患者，即PSA＜10ng/ml、pT2a～b、Gleason評(píng)分＜6分的患者，切緣陽性與陰性患者的生化復(fù)發(fā)率相似，而且術(shù)后標(biāo)本雙側(cè)切緣陽性患者生化復(fù)發(fā)時(shí)間明顯早于單側(cè)陽性者[23]。Leite等[22]認(rèn)為切緣陽性部位以及Gleason評(píng)分與生化復(fù)發(fā)明顯相關(guān)。但腫瘤標(biāo)本陽性切緣的長(zhǎng)度對(duì)于前列腺癌生化復(fù)發(fā)的意義目前存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為切緣陽性的長(zhǎng)度與術(shù)后生化復(fù)發(fā)率無明顯相關(guān)性，但是也有學(xué)者認(rèn)為兩者相關(guān)，如Cao等[24]認(rèn)為陽性切緣長(zhǎng)度為生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而且T2期前列腺癌患者的生化復(fù)發(fā)與陽性切緣長(zhǎng)度存在明顯相關(guān)性。

6 前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的預(yù)防

6.1 提升外科醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn) 外科醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)與前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性率密切相關(guān)，有研究認(rèn)為是切緣陽性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[25]。隨著醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的提高，術(shù)后切緣陽性率明顯較低。雖然目前開放性前列腺癌根治術(shù)已開展多年，各醫(yī)院的泌尿外科手術(shù)技術(shù)都相當(dāng)成熟，但腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)以及機(jī)器人腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)由于其開展時(shí)間較晚，目前外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)尚不足。文獻(xiàn)報(bào)道腹腔鏡前列腺根治術(shù)若要將切緣陽性率降到最低，外科醫(yī)生至少應(yīng)完成的手術(shù)例數(shù)為200～250例[26]，而機(jī)器人腹腔鏡前列腺根治術(shù)的例數(shù)須達(dá)到1 000～1 500例[27]。尤其是國(guó)內(nèi)普遍存在手術(shù)醫(yī)生手術(shù)例數(shù)不足及經(jīng)驗(yàn)不足的現(xiàn)象，增加了術(shù)后切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)。

6.2 血管神經(jīng)束的處理 保留血管神經(jīng)束有利于患者術(shù)后的排尿控制與性功能的恢復(fù)，但是這意味著切除范圍的相對(duì)縮小，從而增加了前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的概率，這要求手術(shù)醫(yī)生在術(shù)前利用各種臨床檢查，如經(jīng)直腸的磁共振及超聲檢查、前列腺穿刺活檢等手段判斷前列腺腫瘤的分期及位置，以便在術(shù)中更好的處理血管神經(jīng)束與腫瘤之間的關(guān)系。

6.3 前列腺尖部的處理 前列腺尖部因其部位較深，手術(shù)操作較困難，常為切緣陽性最易發(fā)生的部位。因此術(shù)中在分離前列腺尖部時(shí)應(yīng)注意對(duì)前列腺尖部周圍組織的充分分離，暴露手術(shù)視野，如術(shù)中離斷前列腺周圍的肛提肌纖維可以使前列腺尿道連接部充分暴露。有學(xué)者認(rèn)為前列腺尖部位于骨盆的深度為前列腺癌根治術(shù)后前列腺尖部切緣陽性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此在術(shù)前常規(guī)行磁共振測(cè)量前列腺尖部與骨盆的關(guān)系可以提供更好的手術(shù)計(jì)劃，減少術(shù)后切緣陽性的發(fā)生[28]。病理醫(yī)生通過錐形切除病理標(biāo)本的方法也能有效減少前列腺尖部切緣假陽性的發(fā)生率。

6.4 合適手術(shù)人群的選擇 患者術(shù)前的PSA水平、Gleason評(píng)分、腫瘤臨床及病理分期等因素均與前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的發(fā)生密切相關(guān)，因此在術(shù)前應(yīng)重點(diǎn)考慮如何選擇手術(shù)人群，使患者取得最大的手術(shù)獲益。

7 前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的治療

7.1 輔助性放療 輔助性放療可以使高危前列腺癌患者（即術(shù)后切緣陽性、包膜及精囊侵犯、Gleason評(píng)分≥7分）的無生化復(fù)發(fā)生存率得到改善[29]。據(jù)統(tǒng)計(jì)在前列腺癌根治術(shù)后經(jīng)輔助性放療的患者5年無生化復(fù)發(fā)生存率達(dá)到52%～84%，中位生存率為68%，優(yōu)于挽救性放療的5年無生化復(fù)發(fā)生存率22%～60%以及中位生存率41%[30]。輔助性放療在提升患者5年生存率的同時(shí)使單純前列腺癌根治術(shù)后仍需要挽救性治療（如挽救性放療、內(nèi)分泌治療）的患者減少了約25.7%[31]，但其不良反應(yīng)較大，如增加了患者尿毒癥、膀胱頸攣縮、尿失禁等并發(fā)癥發(fā)生的概率。

7.2 挽救性放療 挽救性放療方案對(duì)切緣陽性患者較切緣陰性患者效果更好。Kinoshita等[32]認(rèn)為若患者Gleason評(píng)分8～10分、最低PSA≥0.04ng/ml、切緣陰性，則挽救性放療效果較差。何時(shí)開始采取挽救性放療已成為目前研究的焦點(diǎn)，因?yàn)楫?dāng)放療前PSA＜0.4ng/ml時(shí)，行挽救性放療只需相對(duì)較小的放療劑量60Gy，放療并發(fā)癥尤其是3級(jí)以上的消化系統(tǒng)（GI）、泌尿生殖系統(tǒng)（GU）放療并發(fā)癥的發(fā)生率僅1%，若在放療前PSA上升至1ng/ml時(shí)，放療劑量則需70Gy，3級(jí)以上的GI、GU放療并發(fā)癥的發(fā)生率將達(dá)到10%[33]。

7.3 新輔助和輔助內(nèi)分泌治療 輔助內(nèi)分泌治療的目的是降低睪酮水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。患者術(shù)前是否應(yīng)行新輔助內(nèi)分泌治療目前存在爭(zhēng)議，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前行新輔助內(nèi)分泌治療的患者盡管在術(shù)后病理分期、切緣陽性率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率等與未行新輔助內(nèi)分泌治療者并無明顯區(qū)別，但新輔助內(nèi)分泌治療具有縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)[34]。也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前不應(yīng)常規(guī)行新輔助內(nèi)分泌治療，因?yàn)榭赡苡绊懟颊咝g(shù)后病理分期及Gleason評(píng)分，從而影響預(yù)后判斷。前列腺癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療能明顯降低生化復(fù)發(fā)率和患者病死率。Dorff等[35]統(tǒng)計(jì)的481例前列腺癌根治術(shù)病例中，術(shù)后切緣陽性率66%，經(jīng)抗雄激素內(nèi)分泌治療，患者5年生存率為96%，8年生存率為88%。

7.4 聯(lián)合治療 前列腺癌長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療后容易繼發(fā)雄激素非依賴性前列腺癌，使內(nèi)分泌治療效果減低，若單獨(dú)放療不良反應(yīng)較大。放療聯(lián)合新輔助或輔助內(nèi)分泌治療較單純放療提高了患者無生化復(fù)發(fā)生存率、無病生存率和總生存率，有效減少了局部照射體積并提高腫瘤對(duì)放療的敏感性，從而提高放療效率，降低放療的不良反應(yīng)。

8 展望

前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性被認(rèn)為是術(shù)后患者生化復(fù)發(fā)的高危因素，嚴(yán)重影響著患者的生存率。切緣陽性的發(fā)生是多因素如患者術(shù)前的PSA水平、Gleason評(píng)分、腫瘤臨床及病理分期等共同作用的結(jié)果。因此如何選擇合適的手術(shù)人群、探索使切緣陽性率降至最低的手術(shù)方式以及選擇最合適的針對(duì)性治療方案都是目前泌尿外科臨床上急需解決的目標(biāo)。在現(xiàn)有針對(duì)切緣陽性臨床意義的研究中普遍存在隨訪時(shí)間短、樣本量偏少的問題，因此在未來仍需進(jìn)行更深入的研究。

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2015-01-19）

（本文編輯：胥昀）

315211 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（陳曉東、翁國(guó)斌，翁國(guó)斌現(xiàn)在寧波市泌尿腎病醫(yī)院泌尿外科工作）；寧波市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所（葉小磊）

翁國(guó)斌，E-mail：ddwgb@aliyun.com