氯氮平撤藥致譫妄2例

孫振曉孫宇新于相芬

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級(jí)，濟(jì)南250012）

氯氮平撤藥致譫妄2例

孫振曉1孫宇新2于相芬1

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級(jí)，濟(jì)南250012）

2例雙相障礙患者長(zhǎng)期應(yīng)用氯氮平（分別為100 mg/d，150 mg/d）維持治療，在驟停氯氮平1天后出現(xiàn)譫妄狀態(tài)，復(fù)用氯氮平后癥狀迅速緩解。

氯氮平；譫妄；撤藥綜合征；不良反應(yīng)

1 病例

1.1 病例1

患者，女性，24歲，農(nóng)民，已婚。于2002年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)興奮、話多、吹噓、活動(dòng)多，花錢(qián)無(wú)度，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院取藥（具體藥物、劑量不詳）治療1月余緩解。于2006年8月出現(xiàn)少語(yǔ)、少動(dòng)、憂愁，持續(xù)2個(gè)月后又轉(zhuǎn)為興奮話多、活動(dòng)多，曾于2006年11月6日首次入本院，診斷為“雙相障礙，目前為無(wú)精神病性癥狀的躁狂”，給予碳酸鋰（1.0 g/d）、利培酮（3 mg/d）等藥物治療50天，病情緩解出院。出院后堅(jiān)持服藥，至2010年9月自行停藥，于2011年8月病情復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為興奮話多、活動(dòng)多，于2011年9月26日再次入院，診斷為“雙相障礙，目前為無(wú)精神病性癥狀的躁狂”，給予碳酸鋰（0.75 g/d）、丙戊酸鈉（1.0 g/d）、氯氮平口腔崩解片（150 mg/d）治療87天，病情緩解出院。出院后開(kāi)始尚能堅(jiān)持應(yīng)用碳酸鋰（0.75 g/d）、丙戊酸鈉 （1.0 g/d）、氯氮平口腔崩解片（150 mg/d）維持治療，至2013年4月因計(jì)劃妊娠，漸停碳酸鋰、丙戊酸鈉，至2013年5月停完。此后堅(jiān)持應(yīng)用氯氮平口腔崩解片100 mg/d維持治療，在孕期亦一直服用，病情穩(wěn)定，于2014年8月17日剖腹產(chǎn)一男嬰，產(chǎn)后未再服用氯氮平口腔崩解片，于8月18日出現(xiàn)夜間不眠，坐立不安，不認(rèn)識(shí)家人，表情恐懼緊張，行為紊亂，雙手在空中亂摸，將被子扔在地上，裸體亂走，癥狀夜間加重。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，于8月21日轉(zhuǎn)入我院。發(fā)病以來(lái)進(jìn)食差，無(wú)發(fā)熱及四肢抽搐、無(wú)腹痛、腹瀉等。既往體健，無(wú)藥物過(guò)敏史。病前性格：內(nèi)向。家族史陰性。體格檢查：除下腹部有一長(zhǎng)約4 cm的手術(shù)疤痕外，余未見(jiàn)異常。血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)檢查未見(jiàn)異常。心電圖示：竇性心律不齊，平均心率73次/分。頭顱CT未見(jiàn)異常。腦電地形圖：基本節(jié)律：背景活動(dòng)以6～7 Hz，15～25μVθ節(jié)律為主，快波不明顯，慢波：彌漫性θ節(jié)律?？紤]為：氯氮平撤藥致譫妄。8月21日給予氯氮平口腔崩解片50 mg，每晚服用。補(bǔ)充能量、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)及對(duì)癥處理，8月22日下午意識(shí)恢復(fù)。8月25日出現(xiàn)少語(yǔ)、少動(dòng)、憂愁，對(duì)任何事情均不感興趣，有生不如死之感，于8月27日轉(zhuǎn)入精神科治療，應(yīng)用丙戊酸鈉（1.0 g/d）、氯氮平口腔崩解片（50 mg/d）、西酞普蘭（20 mg/d）治療，病情漸緩解，于2014年9月30日出院。2014年11月10日門(mén)診隨訪，患者堅(jiān)持服藥治療，病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)意識(shí)不清現(xiàn)象。

1.2 病例2

患者，男性，36歲，農(nóng)民，已婚?；颊哂?995年3月出現(xiàn)興奮話多、吹噓、活動(dòng)多，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院取藥（具體藥物、劑量不詳）治療1月余病情緩解。于1996年6月又出現(xiàn)少語(yǔ)少動(dòng)、憂愁。此后反復(fù)發(fā)作，在家服藥，療效不佳，仍時(shí)常發(fā)作，于2002年6月入本院治療，診斷：雙相障礙，目前為無(wú)精神病性癥狀的躁狂。給予碳酸鋰（1.0 g/d）合并氯氮平（250 mg/d）治療，病情漸緩解，治療67天痊愈出院。出院后患者堅(jiān)持服用碳酸鋰（0.75 g/d）合并氯氮平（150 mg/d）治療，病情穩(wěn)定。于2011年7月8日外出務(wù)工，因缺藥而自行停藥，7月9日出現(xiàn)夜間不眠，不認(rèn)人，表情恐懼緊張，大喊大叫，雙手在空中亂摸，癥狀晚間加重，于2011年7月11日急送入我院。發(fā)病以來(lái)無(wú)發(fā)熱、四肢抽搐等現(xiàn)象。既往體健，無(wú)藥物過(guò)敏史。病前性格：外向。家族史陰性。體格檢查未見(jiàn)異常。血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、心電圖檢查未見(jiàn)異常。頭顱CT檢查未見(jiàn)異常?？紤]為：氯氮平撤藥致譫妄。給予營(yíng)養(yǎng)支持治療，氯氮平75 mg，每晚服用，7月12日中午患者意識(shí)轉(zhuǎn)清?；颊呔駹顟B(tài)穩(wěn)定，此后應(yīng)用碳酸鋰（1.0 g/d）合并氯氮平（100 mg/d）維持治療，2014年10月20日復(fù)診，患者堅(jiān)持服用碳酸鋰合并氯氮平治療，病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)意識(shí)不清現(xiàn)象。

2 討論

氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，其藥理作用機(jī)制復(fù)雜，抗膽堿能作用較強(qiáng)，長(zhǎng)期應(yīng)用后驟?；虺匪庍^(guò)快出現(xiàn)撤藥反應(yīng)的幾率較高，文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)18.18%～85%不等[1]。且撤藥癥狀多種多樣，涉及到認(rèn)知、情感、行為、意識(shí)等精神活動(dòng)障礙以及自主神經(jīng)功能障礙?？杀憩F(xiàn)為軀體癥狀、精神病性癥狀、意識(shí)障礙、情感癥狀等[1]。已有氯氮平撤藥導(dǎo)致失眠、頭痛、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、心率加快、高血壓、出汗、坐立不安、行為紊亂、震顫、癲癇發(fā)作、關(guān)節(jié)痛、排尿困難、流感樣癥狀[1]、頻繁呃逆[2]、緊張癥[3-4]、動(dòng)眼危象[5]、運(yùn)動(dòng)障礙及肌張力障礙[6-7]、強(qiáng)迫癥狀及抽動(dòng)癥狀[8]的報(bào)道，也有停用氯氮平后誘發(fā)惡性綜合征[9-10]或5-羥色胺（5-HT）綜合征[11]的報(bào)道。

氯氮平撤藥引起譫妄狀態(tài)罕見(jiàn)，以“氯氮平撤藥”＋“譫妄”為主題詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索到氯氮平撤藥致譫妄2例[12-13]。以“Clozapine w ithdrawal”＋“Delirium”為主題詞檢索“PubMed”系統(tǒng)，檢索到氯氮平撤藥致譫妄3例[14]。本組2例雙相障礙患者長(zhǎng)期應(yīng)用氯氮平維持治療，在驟停氯氮平1天后出現(xiàn)夜間不眠，不認(rèn)人，表情恐懼緊張，雙手在空中亂摸，坐立不安，行為紊亂，大喊大叫，癥狀夜間加重等，復(fù)用氯氮平后迅速緩解，符合氯氮平撤藥致譫妄的特點(diǎn)。

氯氮平撤藥反應(yīng)的病理生理機(jī)制尚未完全闡明。氯氮平多受體作用可能是產(chǎn)生撤藥反應(yīng)的原因，其發(fā)生機(jī)制包括：膽堿能受體超敏、多巴胺（DA）能受體超敏，可能還涉及D4受體、5-HT能、去甲腎上腺素（NE）能和γ-氨基丁酸（GABA）能系統(tǒng)[15]。膽堿能功能亢進(jìn)，可引起失眠、坐立不安、行為紊亂、胃腸道癥狀、意識(shí)障礙、肌張力異常、癲癇發(fā)作等；中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體超敏可引起精神病性癥狀再現(xiàn)和出現(xiàn)新的精神病性癥狀；5-HT2A和5-HT2C受體超敏可引起焦慮、抑郁、易激惹等情感癥狀；NE能功能亢進(jìn)可引起焦慮、坐立不安、興奮、心率加快、失眠、激惹性增高、沖動(dòng)性攻擊、幻覺(jué)、妄想等癥狀[1]。

關(guān)于氯氮平所致撤藥癥狀的防治，應(yīng)加強(qiáng)健康教育，告知患者及家屬不能擅自減藥和驟然停用氯氮平；撤除長(zhǎng)期使用的氯氮平時(shí)，應(yīng)緩慢逐漸減量至12.5～25mg/d后方可停藥；如需換藥應(yīng)緩慢減量，以每周減50mg為宜，并盡早加用另一種抗精神病藥物，在完全撤除氯氮平前，應(yīng)將所加用的抗精神病藥物增至有效治療劑量，以防止疾病復(fù)發(fā)[15]；如遇緊急情況，需立即停用大劑量使用的氯氮平時(shí)，應(yīng)安排患者住院并應(yīng)用抗膽堿能藥物以預(yù)防膽堿能反跳[15]。某些撤藥癥狀可通過(guò)緩慢減量或換用抗膽堿能作用強(qiáng)的抗精神病藥物如甲硫噠嗪、奧氮平等而避免[14-15]。一旦出現(xiàn)撤藥反應(yīng)，對(duì)于輕者可按既定的治療方案用藥，重者則必須重新使用氯氮平，撤藥癥狀及譫妄在應(yīng)用小劑量氯氮平后可迅速緩解[14]，本組2例患者的臨床經(jīng)過(guò)也支持這一觀點(diǎn)。

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Two Cases of Delirium Caused by W ithdrawal of Clozapine

Sun Zhenxiao1,Sun Yuxin2,Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province,Shandong Linyi 276005,China；2 Medical Specialty of Medical College of Shandong University,2013 Grade,Jinan 250012）

Two cases of patients w ith bipolar disorder who were long-term using clozapine for maintain therapy（100 mg/d，150 mg/d）developed delirium one day after abrupt w ithdrawal of clozapine,and the symptom alleviated rapidly upon resumption of low doses of clozapine.

Clozapine；Delirium；Drug W ithdrawal Syndrome；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.01.012

2014-11-30）

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com