多不飽和脂肪酸與帕金森病相關(guān)性的研究進(jìn)展

李 婕,劉遠(yuǎn)新,王 赟,張 彪

多不飽和脂肪酸與帕金森病相關(guān)性的研究進(jìn)展

李 婕1,劉遠(yuǎn)新2,王 赟1,張 彪1

帕金森病(PD)是一種中老年人錐體外系統(tǒng)的退行性疾病。從英國(guó)學(xué)者James Parkinson(1817年)首次對(duì)PD進(jìn)行描述至今,對(duì)PD病因的認(rèn)識(shí)仍不清楚。本研究就近來(lái)國(guó)外諸多研究中關(guān)于多不飽和脂肪酸與帕金森病的關(guān)系研究做一綜述。

帕金森病;多不飽和脂肪酸;病因?qū)W

近年來(lái),隨著帕金森病(Parkinson disease,PD)發(fā)病率的日益升高,對(duì)人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅,目前帕金森病的確切病因仍不清楚,預(yù)防意識(shí)淡薄,常常延誤治療。本文就近年來(lái)研究中提出關(guān)于膳食中的多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)與PD之間的關(guān)系做一綜述,為PD的預(yù)防、治療及研究提供相關(guān)參考。

1 帕金森病發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究

帕金森病是一種目前病因尚未完全清楚的錐體外系的慢性退行性疾病,臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等。我國(guó)每年新發(fā)患者達(dá)10萬(wàn)以上,我國(guó)現(xiàn)有帕金森病患者人數(shù)約200萬(wàn)[1]。在帕金森病病因研究中,許多報(bào)道指出基因突變與帕金森病發(fā)病有直接相關(guān)性,如最早發(fā)現(xiàn)的α-synuclein、LRRK2[24]及近年來(lái)研究的PINK 1基因[5]都與帕金森病發(fā)病有直接關(guān)系。而在城鄉(xiāng)發(fā)病差異因素調(diào)查研究中,發(fā)現(xiàn)該病與工業(yè)污染、殺蟲(chóng)劑及除草劑的暴露有密切關(guān)系[6,7],其他因素可能與一些未知的極為罕見(jiàn)的神經(jīng)毒物有關(guān),但目前大量的流行病調(diào)查及實(shí)驗(yàn)室研究使得大家仍考慮該病的發(fā)病病因?yàn)榄h(huán)境中神經(jīng)毒素的暴露與遺傳易感因素相互作用的結(jié)果[811]。而在一系列可能引起該病的發(fā)病危險(xiǎn)因素中,飲食中可變的膳食因素引起了大家的關(guān)注,例如:近年來(lái)研究表明奶制品是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素,特別是在男性患者中[12],而維生素B6[13]、咖啡、吸煙、茶[14]等因素可能為PD發(fā)病病因中的保護(hù)因素,近年來(lái),越來(lái)越多的PD動(dòng)物模型及流行病學(xué)調(diào)查中顯示多不飽和脂肪酸對(duì)大腦細(xì)胞的細(xì)胞膜調(diào)序、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及蛋白酶激活具有重要作用[1517],能有效降低PD的發(fā)病率。

2 多不飽和脂肪酸在神經(jīng)細(xì)胞中的作用機(jī)制

多不飽和脂肪酸是指含有兩個(gè)或兩個(gè)以上不飽和雙鍵的長(zhǎng)鏈脂肪酸。根據(jù)其結(jié)構(gòu)中甲基端起始的第一個(gè)不飽和雙鍵所連結(jié)的碳原子在碳鏈中的位置不同,可分為n-3,n-6,n-9等系列,而與人類健康密切相關(guān)的主要是n-3和n-6系列。n-3系列主要包括α-亞麻酸(LNA,主要來(lái)源于植物油中)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),后兩者主要來(lái)源于魚(yú)油中。LNA在大腦中的含量極少,而DHA占大腦中灰質(zhì)總脂肪酸的20%,并且是腦中最豐富的多不飽和脂肪酸[18]。

Akbar等[15,16]研究中指出,大鼠的Neuro-2a細(xì)胞膜表面富集的DHA,可通過(guò)保護(hù)利用PI3-kinase/ Akt通道介導(dǎo)ST細(xì)胞凋亡的程序從而達(dá)到抗細(xì)胞凋亡的作用。而與其他脂肪酸,如油酸和花生四烯酸(ARA)的富集沒(méi)有明顯的相關(guān)性,這表明DHA的富集在抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用中具有特異性。同時(shí)在另一項(xiàng)研究中指出膳食中的n-3素的EPA對(duì)阿爾茨海默病(AD)動(dòng)物模型皮質(zhì)中的N 甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞單位的蛋白酶/蛋白活化酶的溶解及凝溶有較好的保護(hù)性,從而防止CaMKII降解,對(duì)AD認(rèn)知功能具有明顯改善作用[17]。Vedin等[18]對(duì)174例AD患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,每天給予其中一組實(shí)驗(yàn)組1.7 g DHA,另一組實(shí)驗(yàn)組予以0.6 g EPA,對(duì)照組予以安慰劑6個(gè)月,對(duì)約8 000個(gè)基因表達(dá)陣列進(jìn)行了評(píng)估,通過(guò)對(duì)11例接受n-3多不飽和脂肪酸和5例安慰劑血液樣本檢測(cè)中發(fā)現(xiàn):6個(gè)月后,接受n-3 PUFA組中DHA和EPA血漿濃度顯著升高,并發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)基因陣列顯著上調(diào)或者下調(diào),而這些基因中很多都參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退行性病變,例如:CD63、MAN2A1、CASP4、LOC399491、NAIP、SORL1和一些解蛋白質(zhì)的形成過(guò)程中的相關(guān)基因,例如ANAPC5和UBE2V1,而ANAPC5和RHOB的濃度隨血漿DHA和EPA含量的增加而增加,這種顯著變化的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系是耐人尋味的[18]。

近來(lái)的一些臨床前數(shù)據(jù)中,DHA在阿爾茨海默氏癥的動(dòng)物模型中的神經(jīng)保護(hù)作用再次得到證明[17,1922]。而這些機(jī)制中包括抗氧化損傷、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及細(xì)胞再生途徑等,都符合帕金森病發(fā)病機(jī)制中黑質(zhì)細(xì)胞凋亡程序的特征。為此,近年來(lái)較多實(shí)驗(yàn)中心就關(guān)于脂肪酸與PD的動(dòng)物模型之間的關(guān)系做了相應(yīng)研究。

3 多不飽和脂肪酸與帕金森病動(dòng)物模型關(guān)系的研究

加拿大的CHUL中心將同批同齡鼠隨機(jī)分為兩組,一組飼料中予以含控制量的多不飽和脂肪酸,而另一組予以含量高的n-3多不飽和脂肪酸2個(gè)月～12個(gè)月,然后注射神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)140 mg/kg 5 d。并且觀察黑質(zhì)中內(nèi)源性孤兒核受體(Nurr1)mRNA、酪氨酸羥化酶(TH)及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA的水平變化,發(fā)現(xiàn)攝入飼料中含量高的n-3多不飽和脂肪酸組對(duì)帕金森病的動(dòng)物模型發(fā)揮了較好的神經(jīng)保護(hù)作用[23]。

Julien等[24]對(duì)一組靈長(zhǎng)類動(dòng)物予以MPTP,使其具有帕金森病的病理特征,并予以左旋多巴進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療的猴子不久都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的運(yùn)動(dòng)障礙,對(duì)其皮質(zhì)中脂肪酸進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療患帕金森病特征猴子的皮質(zhì)中花生四烯酸、二十二碳五烯酸(DPA)及總n-6多不飽和脂肪酸水平升高,而DHA和總n-3多不飽和脂肪酸明顯下降,因此推測(cè)左旋多巴對(duì)腦n-3多不飽和脂肪酸的降解作用可能是導(dǎo)致帕金森患者經(jīng)左旋多巴治療后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的原因。多不飽和脂肪酸與帕金森病的流行病學(xué)研究都試圖發(fā)現(xiàn)膳食中的多不飽和脂肪酸與PD的發(fā)病之間的關(guān)系,2003年發(fā)表的關(guān)于對(duì)美國(guó)檀香山日本亞裔8 006人就居住的環(huán)境、生活方式及物理化學(xué)屬性接觸等因素追蹤30年,對(duì)期間出現(xiàn)的137例新發(fā)帕金森患者進(jìn)行的研究調(diào)查結(jié)果顯示,多不飽和脂肪的攝入量對(duì)帕金森病的發(fā)病起到保護(hù)作用[25]。后經(jīng)美國(guó)哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院人類研究委員會(huì)及Brigham婦女醫(yī)院的合作設(shè)計(jì),對(duì)49 692名男性及81 676名女性進(jìn)行長(zhǎng)期膳食攝入量的評(píng)估與半定量食物頻率問(wèn)卷的調(diào)查(男性調(diào)查131項(xiàng)食物,女性116項(xiàng)食物),隨訪16年后對(duì)508例新發(fā)的PD病例進(jìn)行膳食中主要成分分析,指出大量攝入水果、蔬菜、豆類、全谷類、堅(jiān)果、魚(yú)、家禽,飽和脂肪的少量攝入和適度的酒精攝入量可以有效預(yù)防帕金森病的發(fā)病,并提出對(duì)于包括魚(yú)類及植物油為主的膳食模式對(duì)降低帕金森病發(fā)病原因還值得進(jìn)一步研究[26]。

為了進(jìn)一步證實(shí)膳食中多不飽和脂肪酸與PD的重要性及相關(guān)性,鹿特丹進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、基于人群的隊(duì)列研究,5 289例無(wú)癡呆及帕金森綜合征、年齡超過(guò)55歲的受試者納入本研究,在基線時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行完全膳食評(píng)估,以確定不飽和脂肪酸攝入量與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。采用重復(fù)面對(duì)面測(cè)試進(jìn)行PD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,通過(guò)計(jì)算機(jī)結(jié)合患者病歷對(duì)隊(duì)列進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果:經(jīng)過(guò)平均6年的隨訪,確診51例PD患者對(duì)易感的受試者的飲食進(jìn)行分析調(diào)查,指出:攝入的總脂肪、單不飽和脂肪酸(MUFAs)及PUFAs與PD患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。校正風(fēng)險(xiǎn)比每升高1SD,PD患者膳食攝入能量的校正值分別是:總脂肪0.69(95%CI0.52～ 0.91),MUFAs 0.68(95%CI0.50～0.94),PUFAs 0.66 (95%CI0.46～0.96),PD患病風(fēng)險(xiǎn)降低與膳食中飽和脂肪、膽固醇或轉(zhuǎn)化脂肪之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。以上試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明,大量攝入多不飽和脂肪酸可能會(huì)降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[27]。

da Silva等[28]對(duì)31例帕金森氏征合并重性抑郁癥(DSM-IV)的患者按照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法分為兩組,其中一組服用魚(yú)油(富含有ω-3脂肪酸),而另一組服用礦物油膠囊3個(gè)月,再將每一組隨機(jī)分為兩部分,一部分患者服用抗抑郁藥物,另一部分不服用。通過(guò)完成12周的試驗(yàn)后,對(duì)患者進(jìn)行MADRS和CGI評(píng)分,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充魚(yú)油的患者上述評(píng)分顯著下降,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用HPLC分析患者紅細(xì)胞膜上的n-3多不飽和脂肪酸顯示,服用魚(yú)油的患者紅細(xì)胞膜上該物質(zhì)明顯增加。該研究結(jié)果還表明,對(duì)于有或沒(méi)有服用抗抑郁藥的PD患者服用魚(yú)油后抑郁癥狀都有所改善,說(shuō)明n-3多不飽和脂肪酸有抗抑郁作用或作為輔助治療藥物使用,這是第一次試驗(yàn)性研究帕金森患者與n-3多不飽和脂肪酸補(bǔ)充劑之間的關(guān)系,還需要進(jìn)一步復(fù)制一個(gè)較大的樣本量來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明二者關(guān)系[28]。

5 小結(jié)與展望

到目前為止,在帕金森病的治療中基本上是以改善癥狀、延緩病程、提高生活質(zhì)量為目的的姑息療法,而尋找早期的神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)修復(fù)的方法仍然是目前優(yōu)先研究的領(lǐng)域,能夠在疾病自然進(jìn)展的早期予以藥物或者保健食品,從而降低疾病的發(fā)生率顯然是我們最希望的[29,30]。為了這個(gè)目標(biāo),對(duì)于環(huán)境因素與遺傳易感性相結(jié)合的帕金森病,識(shí)別并改變環(huán)境中的危險(xiǎn)因素是預(yù)防該疾病新的研究方向。從眾多動(dòng)物模型研究清楚地表明,經(jīng)口攝入的多不飽和脂肪酸可以改變大腦的多不飽和脂肪酸濃度,從而修復(fù)神經(jīng)功能;從公共健康的角度來(lái)看,其功效已經(jīng)被證實(shí),多不飽和脂肪酸是一個(gè)相當(dāng)有價(jià)值的藥品及營(yíng)養(yǎng)保健品選擇[31],能夠被廣泛使用。能用相對(duì)較低的社會(huì)成本來(lái)改變總?cè)丝谥衝-3多不飽和脂肪酸的攝入量,從而進(jìn)一步預(yù)防及降低帕金森病的患病率,且根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明,n-3多不飽和脂肪酸具有良好的安全性[32],對(duì)于帕金森病進(jìn)一步的臨床前和臨床研究是必要的。

[1] 吳江,賈建平,崔麗英.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2010:1-5.

[2] Brice A.Genetics of Parkinson’s disease:LRRK2 on the rise[J]. Brain,2005,128(Pt 12):2760-2762.

[3] Gasser T.Genetics of Parkinson’s disease[J].Curr Opin Neurol, 2005,18(4):363-369.

[4] Feany MB.New genetic insights into Parkinson’s disease[J].N Engl J Med,2004,351(19):1937-1940.

[5] 袁靜,劉藝?guó)Q,肖志英,等.帕金森病患者PINK1基因的突變研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(2):115-117.

[6] 張楠,陳忻,張思玉.農(nóng)藥百草枯致小鼠帕金森病模型研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2008,16(2):120-122.

[7] 黃曉玉,彭國(guó)光,夏曉建,等.城鄉(xiāng)帕金森病患者腦萎縮發(fā)生情況的差異[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2010,30(11):1603-1604.

[8] Farrer MJ.Genetics of Parkinson disease:Paradigm shifts and future prospects[J].Nat Rev Genet,2006,7(4):306-318.

[9] Tanner CM,Ottman R,Goldman SM,et al.Parkinson disease in twins:An etiologic study[J].JAMA,1999,281(4):341-346.

[10] Schapira AH.Disease modification in Parkinson’s disease[J]. Lancet Neurol,2004,3(6):362-368.

[11] Moore DJ,West AB,Dawson VL,et al.Molecular pathophysiology of Parkinson’s disease[J].Annu Rev Neurosci,2005,28:57-87.

[12] Chen H,O’Reilly E,McCullough ML,et al.Consumption of dairy products and risk of Parkinson’s disease[J].Am J Epidemiol, 2007,165(9):998-1006.

[13] de Lau LM,Koudstaal PJ,Witteman JC,et al.Dietary folate,v-i tamin B12,and vitamin B6and the risk of Parkinson disease[J]. Neurology,2006,67(2):315-318.

[14] Hu G,Bidel S,Jousilahti P,et al.Coffee and tea consumption and the risk of Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2007,22 (15):242-2248.

[15] Akbar M,Kim HY.Protective effects of docosahexaenoic acid in staurosporine-induced apoptosis:Involvement of phosphatidyl-i nositol-3 kinase pathway[J].J Neurochem,2002,82:655-665.

[16] Akbar M,Calderon F,Wen Z,et al.Docosahexaenoic acid:A positive modulator of Akt signaling in neuronal survival[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102:10858-10863.

[17] Calon F,Lim GP,Morihara T,et al .Dietary n-3 polyunsaturated fatty acid depletion activates caspases and decreases NMDA receptors in the brain of a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J].Eur J Neurosci,2005,22(3):617-626.

[18] Vedin I,Cederholm T,Freund-Levi Y,et al .Effects of HA-rich n-3 fatty acid supplementation on gene expression in blood ononuclear leukocytes:The OmegAD study[J].US National Library of Medicine National Institutes of Health,2012,7(4):e35425.

[19] Calon F,Lim GP,Yang F,et al.Docosahexaenoic acid protects from dendritic pathology in an Alzheimer’s disease mouse model [J].Neuron,2004,43(5):633-645.

[20] Lim GP,Calon F,Morihara T,et al.A diet enriched with the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid reduces amyloid burden in an aged Alzheimer mouse model[J].J Neurosci,2005,25 (12):3032-3040.

[21] Oksman M,Iivonen H,Hogyes E,et al.Impact of different saturated fatty acid,polyunsaturated fatty acid and cholesterol containing diets on βamyloid accumulation in APP/PS1 transgenic mice[J].Neurobiol Dis,2006,23(3):563-572.

[22] Green KN,Martinez-Coria H,Khashwji H,et al.Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloidβand tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels [J].J Neurosci,2007,27(16):4385-4395.

[23] Bousquet M,Saint-Pierre M,Julien C,et al.Beneficial effects of dietary omega-3 polyunsaturated fatty acid on toxin-induced neuronal degeneration in an animal model of Parkinson’s disease[J].FASEB J,2008,22(4):1213-1225.

[24] Julien C,Berthiaume L,Hadj-Tahar A,et al.Postmortem brain fatty acid profile of levodopa-treated Parkinson disease patients and parkinsonian monkeys[J].Neurochem Int,2006,48(5):404-414.

[25] Abbott RD,Ross GW,White LR,et al.Environmental,lifestyle,and physical precursors of clinical Parkinson’s disease: Recent findings from the Honolulu-Asia Aging Study[J].J Neurol,2003,250(Suppl 3):11130-11139.

[26] Gao X,Chen H,Fung TT,et al.Prospective study of dietary pattern and risk of Parkinson disease[J].Am J Clin Nutr Nov,2007, 86(5):1486-1494.

[27] de Lau LM,Bornebroek M,Witteman JC,et al.Dietary fatty acids and the risk of Parkinson disease:The Rotterdam study [J].Neurology,2005,64(12):2040-2045.

[28] da Silva TM,Munhoz RP,Alvarez C,et al.Depression in Parkinson’s disease:A double-blind,randomized,placebo-controlled pilot study of omega-3 fatty-acid supplementation[J].J Affective Disorders,2008,111:351-359.

[29] Ravina BM,Fagan SC,Hart RG,et al.Neuroprotective agents for clinical trials in Parkinson’s disease:A systematic assessment[J].Neurology,2003,60(8):1234-1240.

[30] Olanow CW,Jankovic J.Neuroprotective therapy in Parkinson’s disease and motor complications:A search for a pathogenesis targeted,disease-modifying strategy[J].Mov Disord,2005,20 (Suppl 11):S3-S10.

[31] Calon F,Cole G.Neuroprotective action of omega-3 polyunsaturated fatty acids against neurodegenerative diseases:Evidence from animal studies[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2007,77(5-6):287-293.

[32] Calon F.Nonpatentable drugs and the cost of our ignorance[J]. Canadian Med Association J,2006,174(4):483-484.

R742.5R259

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.027

:1672-1349(2015)02-0211-02

2014-06-13)

(本文編輯郭懷印)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81160480)

1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院(烏魯木齊830000);2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院

劉遠(yuǎn)新,E-mail:457798882@qq.com