腎素-血管緊張素系統(tǒng)與中醫(yī)藥防治高血壓病的相關(guān)性研究進(jìn)展

·綜述與進(jìn)展·

腎素-血管緊張素系統(tǒng)與中醫(yī)藥防治高血壓病的相關(guān)性研究進(jìn)展

盧健棋，溫志浩

關(guān)鍵詞：高血壓??；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；中醫(yī)藥防治

高血壓病是腦卒中、冠心病等血管事件的重要危險因素，據(jù)《中國心血管病報告2011》報道，我國高血壓病患病人數(shù)達(dá)到2億，男性高血壓病患病率達(dá)到30.09%，女性則為24.79%，對其進(jìn)行有效控制非常重要。然而，在全世界范圍內(nèi)，雖然隨著臨床指南的建立，改良了治療策略，但是治療效果尚未取得重大進(jìn)展。為制定有效的預(yù)防措施需要進(jìn)一步了解影響血壓控制的始動因素和長期影響因素[1]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)在人類及動物模型的高血壓病形成中均起著關(guān)鍵的作用，抑制RAS被認(rèn)為是臨床上治療高血壓病和減少心血管疾病風(fēng)險的基石。中醫(yī)藥針對此病理基礎(chǔ)進(jìn)行了很多臨床和基礎(chǔ)研究，其中也得到了很多防治的啟迪，現(xiàn)對近年來的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1中醫(yī)辨證與RAS相關(guān)性研究

高血壓病在中醫(yī)學(xué)中屬于“眩暈”范疇，大量證據(jù)顯示中醫(yī)學(xué)辨證論治高血壓病有著確切的療效。RAS與高血壓辨證分型的相關(guān)性研究主要集中在腎素活性(plasmatic renin activity，PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平、基因多態(tài)性等幾個方面。

1.1PRA及AngⅡ水平辛效毅等[2]檢測了132例不同證型的高血壓病病人及48名正常對照組血漿AngⅡ、內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平，發(fā)現(xiàn)肝陽上亢型高血壓病病人血漿AngⅡ水平較健康人明顯升高，提示RAS系統(tǒng)水平偏高可能對肝陽上亢型病機(jī)形成起一定作用。陰虛陽亢型病人血漿AngⅡ水平降低最明顯，肝陽上亢與陰虛陽亢型病人AngⅡ水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩型間有不同的代謝特點。在兼證中AngⅡ水平在夾痰瘀時明顯降低，提示AngⅡ降低可能與陰虛陽亢夾痰瘀密切相關(guān)。唐興榮[3]納入脾腎陽虛型、肝陽上亢型高血壓病病人及正常人各110例，檢測其血PRA及AngⅡ水平，結(jié)果顯示：與對照組比較，肝陽上亢型病人的PRA、AngⅡ水平顯著升高，而脾腎陽虛型病人的PRA明顯降低，AngⅡ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；脾腎陽虛型病人的PRA及AngⅡ水平則顯著低于肝陽上亢組。高揚(yáng)等[4]對136例高血壓病病人，包括肝膽濕熱證36例，痰濕壅盛證39例，陰虛陽亢證29例，肝陽上亢證32例，分別進(jìn)行血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、AngⅡ的測定，結(jié)果顯示：各組間AngⅠ水平，陰虛陽亢證>痰濕壅盛證>肝陽上亢證>肝膽濕熱證；各組間AngⅡ水平，陰虛陽亢證>痰濕壅盛證>肝陽上亢證>肝膽濕熱證。余陽洋等[5]對123例老年高血壓病合并頸動脈粥樣硬化病人測定AngⅡ水平，結(jié)合四診進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，分析結(jié)果顯示：①不同中醫(yī)證型間AngⅡ水平：痰濕壅盛>陰陽兩虛>陰虛陽亢>肝火亢盛；②高血壓分級間AngⅡ水平：高血壓病1級<高血壓病2級<高血壓病3級；③高血壓危險分層間AngⅡ水平：低危組<中危組<高危組<極高危組。最后得出結(jié)論：老年高血壓病并頸動脈粥樣硬化病人AngⅡ水平與痰濕壅盛型、陰陽兩虛型關(guān)系密切，與高血壓分級、高血壓危險分層存在相關(guān)性。嚴(yán)威等[6]則報道肝火亢盛型的PRA、AngⅡ水平明顯高于非肝火亢盛組。近年來，該方面的研究呈現(xiàn)逐漸減少的趨勢，同時也有少數(shù)學(xué)者提出了不同的聲音。高喜源等[7]將122例受試者分為4組，即肝陽上亢組、陰陽兩虛組、痰濕壅盛組和正常對照組，應(yīng)用放免法檢測其AngⅡ水平，結(jié)果顯示4組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故其提出AngⅡ與中醫(yī)辨證分型無相關(guān)性。

作者單位：廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(南寧 530023)，E-mail：lujianqi666@163.com

1.2相關(guān)基因多態(tài)性研究基因多態(tài)性是指在一個生物群體中，同時和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型或等位基因。人類基因多態(tài)性在闡明人體對疾病、毒物的易感性與耐受性，疾病臨床表現(xiàn)的多樣性，以及對藥物治療的反應(yīng)性上都起著重要的作用。目前已證實基因與高血壓之間存在相關(guān)性，而RAS相關(guān)基因則是研究的熱點，已知血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE) I/D基因型、血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因以及AngⅡ 1型受體(angiotensinⅡ type 1 receptor，AT 1R)基因等的多態(tài)性被認(rèn)為與高血壓發(fā)病有關(guān)[8-10]?；蚨鄳B(tài)性和辨證論治同樣是個體化診治的體現(xiàn)，藉此有學(xué)者提出基因多態(tài)性與高血壓病中醫(yī)證候類型的多樣性可能存在著共同的作用背景[11]，眾多研究者也就此開展了很多工作。

董昌武等[12]研究表明，高血壓病陰虛陽亢型可能與ACE基因DD型有關(guān)聯(lián)。嚴(yán)威等[6]研究則發(fā)現(xiàn)肝火亢盛組的病人ACE基因DD型比率以及D等位基因頻率明顯高于非肝火亢盛組。駱杰偉等[13]采用隊列研究的方法，將高血壓病中風(fēng)先兆證病人與正常人各116例對比，檢測其ACE(I/D)基因型，結(jié)果提示ACE-DD基因型頻率在高血壓病中風(fēng)先兆證組顯著高于對照組。

王偉等[14]研究發(fā)現(xiàn)AGT基因M235T多態(tài)性與高血壓病有顯著相關(guān)性，肝火亢盛型其M235T突變頻率明顯增加，T/T純合子比例明顯高于對照組。萬迎新等[15]采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性方法，檢測168例原發(fā)性高血壓病人和42名正常人群AGT M235T基因突變頻度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AGT M235T基因型突變方面，中醫(yī)證型肝火亢盛型與陰陽兩虛型比較，TT型純合子出現(xiàn)頻率更高。邢齊樹等[16]研究發(fā)現(xiàn)高血壓病肝火亢盛型AGT M235T基因TT型頻率及等位基因T頻率顯著高于健康對照組，由此提出高血壓病肝火亢盛型可能與AGT M 235T基因TT型有關(guān)聯(lián)。

萬迎新等[17]通過檢測168例高血壓病病人ATR1基因mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)肝火亢盛型與陰陽兩虛、陰虛陽亢型比較，肝火亢盛型mRNA的表達(dá)量最高。董昌武等[18]選擇120例高血壓病病人，中醫(yī)辨證分型為肝火旺盛型、陰虛陽亢型、陰陽兩虛型、痰濕壅盛型，另選取正常對照組30名為研究對象。研究發(fā)現(xiàn)在中醫(yī)各證型中，ATR1基因AC+CC基因型及C等位基因在陰陽兩虛型與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示陰陽兩虛型可能與ATR1基因AC+CC基因型及C等位基因相關(guān)聯(lián)。

廖慧玲等[19]以瀘州地區(qū)140例高血壓病病人和40名正常對照者為對象，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：M235T正常對照組除與肝火亢盛證差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，與其他證型間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，陰虛陽亢證與陰陽兩虛證之間基因型差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其余各證之間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，由此認(rèn)為中醫(yī)實證和虛證之間基因多態(tài)性可能存在差異。

ACE、AGT、AT1R 3個基因通過不同的途徑調(diào)節(jié)血壓，其基因多態(tài)性除了體現(xiàn)在不同種族的人群差異外，還與年齡、性別、生活習(xí)慣、病理狀態(tài)等有著密切的聯(lián)系。在今后的研究中，應(yīng)將辨證結(jié)合個體基因表型，從而有助于提高辨證的可信度，并納入更多的基因數(shù)據(jù)相關(guān)信息，而在基因多態(tài)性的研究方面也應(yīng)考慮到不同證型之間的差別[11]?？傊诟哐獕翰〉闹形麽t(yī)結(jié)合診治過程中，中醫(yī)辨證與RAS相關(guān)基因多態(tài)性應(yīng)該是相互結(jié)合的有機(jī)體，應(yīng)綜合考慮以更好地指導(dǎo)治療。

2中醫(yī)治療與RAS相關(guān)性研究

陰虛陽亢是高血壓病的最常見證型，研究發(fā)現(xiàn)具有滋陰潛陽、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)作用的中藥湯劑和針灸、浴足等常用中醫(yī)外治療法，對高血壓病病人的RAS有調(diào)節(jié)作用。

姜春雪[20]選取陰虛陽亢型老年高血壓病病人60例，隨機(jī)分為治療組及對照組各30例，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰安神之加味建瓴湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方可降低陰虛陽亢老年高血壓病病人的AngⅡ水平。張穩(wěn)[21]將中醫(yī)辨證為陰虛陽亢、瘀血阻滯證病人122例隨機(jī)分為治療組及對照組，治療組給予復(fù)方鉤藤降壓寧片，對照組給予依那普利，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方鉤藤降壓寧片可更有效改善高血壓病病人頭暈、頭痛等常見癥狀，降低AngⅠ和AngⅡ。潘立敏[22]應(yīng)用具有滋陰潛陽，活血通脈作用的天麻舒心方治療老年高血壓，發(fā)現(xiàn)可更有效的降低PRA、AngⅡ水平。曹敏等[23]研究發(fā)現(xiàn)，具有鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰潛陽作用的脈舒平袋泡茶可有效降低高血壓病病人血壓，降低AngⅡ水平。全毅紅等[24]觀察發(fā)現(xiàn)疏血通注射液可降低老年高血壓病病人血漿AngⅡ水平，升高PRA。黎小華[25]采用西藥聯(lián)合腹針治療高血壓病，發(fā)現(xiàn)該法可以明顯抑制腎素釋放。陳建興[26]研究鄧鐵濤浴足方對高血壓病肝陽上亢型的臨床療效，提出在西醫(yī)基礎(chǔ)降壓治療的前提下，鄧鐵濤浴足方能顯著降低病人的收縮壓、舒張壓和平均動脈壓，明顯改善病人臨床癥狀，如頭痛、頭暈、失眠等，提高病人的生存質(zhì)量，其降壓機(jī)制可能跟抑制腎素的釋放有關(guān)。

3實驗研究

中醫(yī)藥對高血壓病和RAS相關(guān)性的實驗研究近年來進(jìn)行的比較活躍，主要是集中在調(diào)肝腎及益氣活血等中醫(yī)治法對自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive rat，SHR)循環(huán)和組織RAS的作用方面。Bai等[27]發(fā)現(xiàn)葛根素聯(lián)合非洛地平可更有效地降低收縮壓和心率，降低AngⅡ和提高Ang(1-7)水平，下調(diào)腎臟ACE和AT1，防止腎臟纖維化。劉慧敏[28]發(fā)現(xiàn)清肝降壓飲可明顯降低SHR的血壓、左心室重量指數(shù)和血漿AngⅡ含量。李浩等[29]采用具有平肝熄風(fēng)、滋陰潛陽之功效的降壓膠囊干預(yù)SHR，結(jié)果提示該法可降低血壓和循環(huán)AngⅡ水平，并提出其治療機(jī)制與抑制心肌AngⅡ AT1受體mRNA含量的增加和降低其蛋白的表達(dá)有關(guān)。潘毅等[30]采用體外培養(yǎng)SHR血管平滑肌細(xì)胞的方法，觀察“調(diào)肝腎、祛痰瘀”復(fù)方(調(diào)方)含藥血清通過干預(yù)局部RAS逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)調(diào)方含藥血清可降低細(xì)胞內(nèi)AngⅡ含量和ACE活性，這可能是使血管平滑肌細(xì)胞增殖肥大作用減弱的機(jī)制之一。同時，調(diào)方含藥血清可抑制ACE基因的表達(dá)，提示其降壓作用機(jī)制和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的機(jī)制可能是通過RAS起作用。

曲怡等[31]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，健脾益氣活血湯可有效降低血壓、ET-1和AngⅡ，調(diào)控血管內(nèi)皮舒縮因子的分泌與釋放平衡，改善血管內(nèi)皮功能，減輕血壓增高引起的血管內(nèi)皮功能障礙。劉宇[32]以芪參健脾方干預(yù)SHR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方可能是通過降低腎組織中Ang Ⅱ的水平，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMP)-1、下調(diào)MMP-2、MMP-9的基因表達(dá)，從而起到腎臟保護(hù)作用。楊興才等[33]以三七花溫浸劑灌服干預(yù)SHR 8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥可通過降低AngⅡ和ET-1水平，在一定程度上逆轉(zhuǎn)心室肥厚。張順利[34]研究發(fā)現(xiàn)新血府逐瘀湯聯(lián)用卡托普利可升高SHR血清NO濃度，降低血清AngⅡ濃度，降低左心室質(zhì)量指數(shù)和胸主動脈中膜厚度等血管重塑相關(guān)指標(biāo)，單獨應(yīng)用則沒有類似效果。

4結(jié)語

RAS研究的序幕自1898年發(fā)現(xiàn)腎素開始展開，許多研究表明RAS與高血壓有非常密切的聯(lián)系。RAS由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成。腎素轉(zhuǎn)化AGT為AngⅠ，ACE去掉 AngⅠC-末端雙肽轉(zhuǎn)化為AngⅡ。AngⅡ作用于AT1R，產(chǎn)生收縮血管與促進(jìn)醛固酮釋放等作用。RAS是循環(huán)和細(xì)胞中與酶生化反應(yīng)相關(guān)的等級性有機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，包括循環(huán)和組織RAS。在高血壓的初期，循環(huán)血中的RAS被激活，參與了血壓的初始升高過程，而在高血壓病后期心腦腎血管等局部組織的RAS活躍參與了高血壓狀態(tài)的維持及其后的靶器官損害[35]。此外，近期發(fā)現(xiàn)的糜蛋白酶、ACE2、Ang(1-7)和 Apelin 等RAS活性成員，也讓人們對RAS有了全新認(rèn)識[36]。

中醫(yī)學(xué)對RAS與高血壓病的相關(guān)性研究自20世紀(jì)70年代展開，進(jìn)行了很多研究，初始的研究多從循環(huán)PRA和Ang水平進(jìn)行分析，近年來，隨著對激素水平與血壓關(guān)系的認(rèn)識加深，研究者的視線已逐步轉(zhuǎn)至組織RAS和基因多態(tài)性等方面，不過仍有很大研究空間可供展開，其中包括：在實驗研究方面，①對RAS多個新成員的研究尚有待進(jìn)一步加強(qiáng)。完整的RAS目前可以歸納為2條軸：AngⅡ(1-8)-ACE-AT1軸和Ang(1-7)-ACE2-Mas軸，前者主要起病理生理作用，而后者可拮抗前者，起到保護(hù)心血管的作用。在未來的研究中，抑制前者促進(jìn)后者將成為重點[37]；②可分階段深入探討中藥拮抗組織RAS的作用，在不同階段對中藥調(diào)節(jié)循環(huán)和組織RAS的作用進(jìn)行相應(yīng)分析；③高血壓是一種全身性疾病，可出現(xiàn)心、腦、腎等器官的動脈粥樣硬化和血栓性疾病，目前發(fā)現(xiàn)RAS與血管動脈硬化及血栓形成均有較為密切的關(guān)系，特別是Ang(1-7)-ACE2-Mas軸對調(diào)控交感負(fù)載[38]、穩(wěn)定斑塊[39]、腦保護(hù)[40]、保護(hù)腎功能和改善心室重塑[41]等方面的作用已經(jīng)受到了許多國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，該研究靶點在今后的中醫(yī)藥防治高血壓研究中值得關(guān)注。高血壓病是一種臨床綜合征，對全身多個臟器有損害作用，在臨床研究中，應(yīng)注重不同階段的人群RAS相關(guān)指標(biāo)與血壓、靶器官損害、生存質(zhì)量等臨床指標(biāo)相關(guān)性，擴(kuò)大樣本量和中心數(shù)，延長臨床觀察時限，為取得更全面的臨床數(shù)據(jù)和提高臨床證據(jù)級別作出努力。而在基因多態(tài)性的研究方面，在現(xiàn)今獲得的臨床成果基礎(chǔ)之上，可開展前瞻性隊列研究，結(jié)合中醫(yī)體質(zhì)分型和體質(zhì)干預(yù)措施，以更清晰的了解中醫(yī)藥防治高血壓病與RAS基因多態(tài)性的臨床相關(guān)性。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-05-16)

中圖分類號：R544.1R25.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．014

文章編號：1672-1349(2015)18-2073-04