3D打印技術在骨組織修復個體化治療中的應用進展

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(1.南華大學附屬第一醫(yī)院脊柱外科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)療美容科)

·文獻綜述·

3D打印技術在骨組織修復個體化治療中的應用進展

易超然1,羅婕姝2，王文軍1，王麓山1*

(1.南華大學附屬第一醫(yī)院脊柱外科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)療美容科)

個體化治療是未來醫(yī)學發(fā)展的方向，也是骨科領域的重要發(fā)展方向之一。隨著3D打印技術的不斷成熟以及相關基礎研究的發(fā)展進步，骨組織修復的個體化治療是解決該類臨床病例的最佳方案之一?；?D打印技術的技術特點、應用范圍和應用實踐，3D打印技術在骨關節(jié)外科、顱頜面外科、脊柱外科、手足外科等領域得到嘗試性應用，研究進展令人鼓舞，3D打印技術有望成為解決骨組織修復個體化治療最有成效的治療方法之一。本文簡要綜述了3D打印技術在骨關節(jié)外科、顱頜面外科、脊柱外科、手足外科等領域的應用情況及其進展。

3D打?。?骨組織修復； 個體化治療

臨床上治療因外傷、腫瘤、結核和先天發(fā)育畸形等引起的骨缺損，關鍵是修復缺損的骨組織并恢復正常結構與功能。其中傳統(tǒng)的骨組織修復包括自體骨移植、同種異體骨種植、金屬支架或假體植入等。常規(guī)的骨科植入材料包括金屬和非金屬兩大類，其中金屬類大多用于關節(jié)或者內固定，目前多采用不銹鋼、鈷鉻鉬合金、鈦和鈦合金等。上述傳統(tǒng)治療均存在不可個體化塑形、應力變形、影響正常骨生長等缺點。近年來，隨著影像學及數(shù)字化醫(yī)學的快速發(fā)展，3D打印技術已經能夠為患者“量身定制”高精度的手術方案和植入體，從而提高骨關節(jié)外科、頜面骨外科及脊柱外科中高難度、復雜手術的成功率，使手術過程更輕松、更安全，手術效果更理想。個體化治療是骨科的一個重要發(fā)展方向，個體化的術前設計和植入物能進一步改進植入物與受區(qū)的匹配程度，在充分考慮病患的個體特征基礎上，滿足不同人種、性別、年齡、運動和職業(yè)的個體需要，從而實現(xiàn)治療決策與治療技術的最優(yōu)化。

1 3D打印技術與骨組織修復的個性化治療

傳統(tǒng)的各類骨組織修復材料均需要在術中由手術醫(yī)生進行調整。由于材料本身性質的限制，人力難以達到與修復患區(qū)所需的形態(tài)完全一致，也是術后產生并發(fā)癥的主要原因。而3D打印技術，可以根據(jù)醫(yī)學影像和組織結構的數(shù)字化信息處理，根據(jù)個體情況直接一次性成型所需要的假體，不僅可以提供更多的材料選擇，還可以實現(xiàn)假體的空間多維化及表面生物孔隙處理，在解決以往假體為大塊實體的弊端的同時實現(xiàn)輕量化，更接近生物特性，從而獲得更好的相容性，進一步減低了并發(fā)癥出現(xiàn)的可能，提高患者術后生活質量[1-2]。

3D打印技術是在20世紀90年代中期出現(xiàn)的快速成型(rapid proto-typing,RP)技術的一種，該技術以數(shù)字化模擬為基礎，利用虛擬的計算機輔助設計(computer-aided design,CAD)模型，通過逐層打印的方式，運用粉末狀可粘合材料來構造物體。3D打印技術可將計算機中的三維設計直接轉化為由醫(yī)用材料制成的植入物，不再需要中間繁復的工藝過程和裝備，從而實現(xiàn)結構的最優(yōu)化。

2 3D打印技術與骨組織損傷修復重建

雖然3D打印技術成型原理類似，但因成型材質、成型條件、打印精度和打印速度的不同需要而有所不同，目前最常見的骨組織損傷修復中應用的成型方法包括：(1)金屬直接熔融技術(選擇性激光熔融(selective laser melting,SLM)/電子束熔融技術(electron beam melting,EBM))，通過高功率激光或電子束選擇性地定點融化金屬粉材；(2)選擇性激光燒結(selective laser sintering,SLS)，通過高功率激光定點融化小顆粒熱塑性材料(如尼龍等聚合物、青銅合金、鈦合金、陶瓷和玻璃粉末；(3)立體光固化成型(stereo lithography apparatus,SLA)，通過紫外激光照射來定點固化光敏聚合物；(4)分層實體制造(laminated object manufacturing,LOM)，通過激光束逐層實現(xiàn)對薄片材料(如紙張、皮毛及金屬薄片等)的輪廓控制；(5)溶融沉積成型(fused deposition modeling,FDM)，定點擠壓堆積熔融的熱塑性材料或共晶金屬粉末；(6)立體噴射快速成型(three-dimension injection molding,TDIM)，利用噴嘴按指定路徑將液態(tài)粘結劑噴涂在預先鋪好的粉層材料上而成型[3-5]。

3 3D打印技術在骨組織個體化修復治療中的應用

在骨關節(jié)外科、顱頜面外科、脊柱外科、整形/矯形外科、手足外科中的治療中，骨組織修復正日益向個體化方向發(fā)展，3D打印技術為這種發(fā)展方向提供了現(xiàn)實可能。

3.1 3D打印技術在骨關節(jié)外科中的應用目前，常規(guī)使用下的標準尺寸的骨科植入物能滿足大部分患者需求，但也有少數(shù)患者因解剖結構特殊或疾病的特異性往往需要定制個體化植入物，且人數(shù)不斷增加。因3D打印技術具備無需特殊模具、制作迅速、加工精確等特點，使得個體化的假體設計、制備成為可能。植入物的大小、類型及位置等都能利用3D打印技術在術前有效確定，有利于術者制定最佳手術方案，從而指導術者開展個體化的關節(jié)外科手術，使手術更精準，減少了手術時間和術中使用工具數(shù)量[6]。

3D打印技術設計與制備的植入物能夠比較完美地解決因傳統(tǒng)假體往往不能完全匹配患者骨骼的個體差異，各種疾病導致的骨缺損使骨骼的外形不確定等導致的問題。杜浩等[7]通過計算機斷層掃描(computed tomography,CT)三維重建結合3D打印快速制備6例股骨頭壞死實物模型并將之用于臨床，取得了顯著手術效果。

3.2 3D打印技術在顱頜面外科中的應用頜面外科手術常需植入替代物以修復損壞、切除的組織，而其不規(guī)則的解剖結構使得無論采用自體組織還是固定模式制作的替代物，均難以精確契合缺損部位，尤其是上頜骨缺損的修復重建。而3D打印技術可同時仿制物體內部三維結構和外部空間造型，從微觀組織到宏觀結構均可滿足個性化修復的需求。例如，金屬3D打印技術可實現(xiàn)植入物輕量化，簡便地制作各種空間結構和孔隙度的多孔鈦實體，使其力學性能與人體骨組織更匹配，生物學多孔表面設計更合理，工藝更精湛。

近年來，國外學者通過激光直接燒結Ti64粉末定制個性化骨板、個性化髁狀突—下頜骨骨板，進行下頜骨缺損的腓骨瓣游離移植修復術，認為個性化骨板可以避免傳統(tǒng)手術中依賴醫(yī)生臨床經驗反復修改調整鈦板這一過程，減少手術耗時，并且最大程度恢復下頜骨輪廓外形，減少術后并發(fā)癥[8-10]。Mazzoni等[11]通過比較導板引導手術和傳統(tǒng)術式中下頜骨4個解剖位點(下頜骨正中點、髁突空間位置、髁突外側點和下頜骨牙弓曲度)術后位置與術前規(guī)劃的偏差，認為導板引導下的個性化骨板植入術在縮短手術時間的同時，明顯提高手術精度，在下頜骨牙弓曲度和髁突空間位置上作用尤為凸顯。上述研究表明個性化骨板可為髁狀突正常運動、上下牙列正中咬合等口頜功能重建奠定良好的解剖基礎。Levine等[12]利用3D打印技術制作術中引導裝置，在手術中實時提示骨塊、截骨線移動的位置信息等，起到指導手術的作用。應用該技術完成的70余例手術，包括頜面部創(chuàng)傷修復、正頜手術、下頜骨重建術和顳頜關節(jié)重建術，均取得良好的重建效果。

傳統(tǒng)的鼻綜合整形中，鼻梁位置的假體材料多為硅膠、膨體或肋軟骨，需由醫(yī)生在手術過程中人工雕刻完成，由于整形外科特別的精細度要求，相比骨外科手術過程中的假體塑形，相對較小的手術卻花費的時間更長。利用3D打印技術，不僅可在術前設計模擬所需要的假體，更可以一次成型打印，在材料選擇上也不再局限硅膠膨體等傳統(tǒng)材料，或者自體肋軟骨移植取材帶來的二次手術損傷，多噴頭的3D打印設備可參考鼻背軟骨的生物特性，選用多種生物材料組合制作復合假體。

3.3 3D打印技術在脊柱外科中的應用傳統(tǒng)脊柱外科手術術前只有二維圖像資料可利用，如X線片、CT、核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等平面材料進行疾病診斷、病情分析、手術設計等，這些二維圖像資料在反映脊柱病變位置、畸形情況和嚴重程度等方面往往不夠全面和準確，尤其是缺少直觀性，因此臨床醫(yī)生往往是在術中通過探查、觸摸來感覺病變情況，憑借豐富的臨床經驗和手術技巧來完成手術，但仍然存在對病變部位、病變情況等判斷不準確甚至錯誤的可能，從而影響到手術的精確性和安全性。由于脊柱解剖學結構較復雜，手術中置釘?shù)奈恢谩⒎较蚣吧疃鹊牟粶蚀_都有導致?lián)p傷神經的危險，因此，充分和全面的術前規(guī)劃顯得尤為重要。利用3D打印技術可在術前按患者病灶1∶1建模，術前通過觀察實物模型可以發(fā)現(xiàn)X線片、CT、MRI等影像學資料隱藏的信息，將病情分析得更精確，提高疾病診斷率，還可以通過精確測量，選擇手術中進釘點、螺釘直徑和長度，確定棘突鋼絲的捆綁方式，從而減少組織的過度分離、降低術中出血量、節(jié)省手術時間。國外有運用3D打印技術治療兒童先天性脊柱側凸、后凸的病例報道[13]。戎帥等[14]利用3D打印技術在腰椎多節(jié)段峽部裂中的臨床應用，肯定了3D打印技術在脊柱外科手術中的應用及意義。

4 基于組織工程3D生物打印的骨科應用

采用3D生物打印技術制造人工骨有兩個顯著特點，一是采用可降解支架材料，使得人工骨可成為人體器官的一部分，參與代謝和生長，隨著支架材料在體內的自動降解，新骨生成與支架材料的降解速率相匹配；二是所得到的人骨不僅具有與人體骨骼一致的形狀和力學性能，同時具有一致的功能梯度[15]。

應用3D打印制備的生物支架，能夠滿足生物相容性、生物活性、力學性能等要求，其高孔隙率的三維立體結構更適合種子細胞增殖、分化與誘導成骨修復缺損，具有重大的應用價值。孫梁等[16]通過3D打印技術制備的聚乳酸—聚羥乙酸/磷酸三鈣生物支架復合骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)成功修復了兔15 mm的骨缺損，成骨的速度與支架的降解速度得到完美的匹配。Samar等[17]成功應用3D打印技術制備抗張力與松質骨相似的聚丙烯—磷酸三鈣支架。

5 存在的問題及展望

3D打印技術作為一項革命性技術，它可以直接將三維數(shù)字模型打印為更直觀、立體的實物模型，方便醫(yī)生在個體化的模型上進行疾病的診斷并加強針對性的操作練習等。然而，3D打印技術應用于骨組織修復尚存在以下幾方面的問題：(1)3D打印技術規(guī)范與評估的完善：以“激光快速成型術的制作工藝和應用技術”為例，相關的行業(yè)標準尚未出臺，無法評估激光成型過程中是否破壞植入物內部三維結構、外部精度以及力學性能(如強度、構件疲勞、斷裂韌性)等。(2)材料的研發(fā)需求：3D打印技術對打印材料要求較高，因該技術是將原材料逐層打印，然后黏合在一起，所以制造生產出來的模型機械強度差，是否能適應長期的高強度使用尚不得而知。因此，選擇制造合適的材料成為3D打印技術能否被順利應用于臨床的關鍵環(huán)節(jié)，開發(fā)能夠適合醫(yī)學應用的3D打印材料是當務之急。(3)相關政策法規(guī)滯后：3D打印技術涉及到知識產權、人類倫理、危險品制造等多方面領域，目前尚無明確的相關政策及法律與之相輔相成。(4)費用偏高：3D打印設備大都價格昂貴，且設備的運行、打印材料的購買及專業(yè)人員的相關費用均是一筆不菲的開銷，并且由于是個體化模型制造，因此難以用于批量生產以降低成本。(5)時效性偏低：雖然3D打印技術是一種快速成型技術，且能有效縮短手術時間、提高手術安全性及精確性，然而從影像學資料的建立到實物模型打印及個性化假體與內植物的制造，整個過程耗時卻不少。根據(jù)打印技術的不同及模型大小和復雜與精細程度，整個過程耗時少則數(shù)小時，多則數(shù)天，因此很難被運用到急診手術當中。(6)應用條件與推廣應用的限制：3D打印技術在醫(yī)院的使用仍然受到諸多條件限制。目前已經將3D打印運用到臨床上的醫(yī)院，往往是一些大型醫(yī)院，且為此專門建立了3D打印實驗室，由生物材料、生物工程、影像學處理等領域的專業(yè)人士組成，而這些人力資源大部分醫(yī)院是不具備的。

集醫(yī)學影像技術、計算機輔助技術與制造于一身的3D打印技術，有望便捷、快速地為患者量體裁衣，制備個性化的植入物，使患者告別過去那種“削足適履”的傳統(tǒng)治療方式。3D打印技術的應用還可以有效促進醫(yī)患溝通，在與病人的談話中，在利用3D打印技術制好的模型上生動、形象地向患者及家屬描述病情并告知其手術中的操作等，真正的讓病人感覺“明明白白”治病，有效緩和醫(yī)患之間緊張的關系，具有顯著的臨床效益。利用3D打印技術制造的醫(yī)用植入體比傳統(tǒng)更輕、更堅固，滿足個性化要求，獨特的空間成型技術，可按治療需求形成空間支架，表面仿生孔隙，從而具有更佳的生物相容性，盡可能接近生理功能要求，給骨組織修復的個體化治療帶來了革命性的改變。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.027

2015-01-15；

2015-04-01

湖南省衛(wèi)生廳資助(B2007105).

*通訊作者，E-mail：wang25ssss@sina.cn.

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(此文編輯：朱雯霞)