基質(zhì)金屬蛋白酶在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用

余賀玲 柏冰雪

·綜述·

基質(zhì)金屬蛋白酶在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用

余賀玲 柏冰雪

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類分解細(xì)胞外基質(zhì)成分的鈣鋅蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）是MMPs的特異性組織抑制因子。近年來(lái)MMPs及其抑制劑在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸被揭示，本文對(duì)MMPs和TIMPs在痤瘡發(fā)病中的作用機(jī)制做一綜述。

痤瘡； 痤瘡丙酸桿菌； 基質(zhì)金屬蛋白酶； 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑

目前關(guān)于痤瘡發(fā)病機(jī)制的研究主要有細(xì)胞免疫及體液免疫失衡、炎癥因子的產(chǎn)生、遺傳基因突變等，部分MMPs及其抑制劑共同參與上述痤瘡的發(fā)病機(jī)制。MMPs以酶原形式和前基質(zhì)金屬蛋白酶的形式存在于細(xì)胞中，分泌至細(xì)胞外降解各種蛋白。TIMPs是MMPs活性調(diào)節(jié)因子之一，特異的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶。

1　MMPs

1.1MMPs是一族鈣鋅金屬離子依賴性肽鏈內(nèi)切酶，其特殊的基本結(jié)構(gòu)，包括：信號(hào)肽與前肽區(qū)；催化區(qū)；鉸鏈區(qū)與類血紅素蛋白結(jié)合區(qū)；跨膜區(qū)。MMPs是一個(gè)大的家族，目前發(fā)現(xiàn)的MMPs根據(jù)作用底物及結(jié)構(gòu)的不同分為以下幾大類：1（1）膠原酶：包括MMP-1（間質(zhì)膠原酶-1）、MMP-8（多形核膠原酶-2）、MMP-13（膠原酶-3）、MMP-18（膠原酶-4），主要降解膠原型I，II，III，V，VII，VIII，X，明膠，IL-1b，MMP-2，MMP -9，纖維蛋白等。（2）明膠酶：包括MMP-2（明膠酶-A）、MMP-9（明膠酶-B），可分解膠原型I，IV，V，VII，X，明膠，彈性蛋白，層黏蛋白等。（3）解素：包括MMP-7、MMP-11、MMP-26，主要降解膠原型IV糖蛋白、明膠等。（4）基質(zhì)溶解素：包括MMP-3（基質(zhì)溶解素-1）、MMP-10（基質(zhì)溶解素-2），主要分解蛋白聚糖、纖連蛋白、層黏連蛋白、彈性蛋白、明膠，玻璃體結(jié)合蛋白，纖溶酶原，纖維蛋白原、纖維蛋白、膠原類型III，IV，V，抗凝血酶III等。（5）膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs，MT-MMPs）：MMP-14（MT1-MMP）、MMP-15（MT2-MMP）、MMP-16（MT3-MMP）、MMP -17（MT4-MMP）、MMP-24（MT5-MMP）、MMP-25（MT6-MMP），可以降解膠原型I、II、III、明膠、彈性蛋白、層黏連蛋白、纖維連接蛋白、纖維蛋白、前MMP -2、前MMP-13等。（6）其他類型MMPs：MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-23、MMP-27、MMP-28，可以降解釉原蛋白、聚集蛋白聚糖、彈性蛋白等。MMPs為一特異的酶家族，根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)、功能及分類，它的活性調(diào)節(jié)主要受三個(gè)水平調(diào)節(jié)，基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)、酶原活化水平調(diào)節(jié)、特異性抑制因子調(diào)節(jié)。

1.2TIMPs TIMPs家族是一個(gè)多基因家族的編碼蛋白，至今發(fā)現(xiàn)TIMPs家族有4個(gè)成員：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4，分別抑制同種或不同種類的MMPs，其中研究較多的TIMP-2是MMP-2的特異性抑制劑。TIMPs氨基端的半胱氨酸殘基與活化的MMPs鋅離子活性中心結(jié)合，以1∶1比例形成TIMPs-MMPs復(fù)合體，從而阻礙酶原的活化并抑制MMPs的活性。

2　MMPs與痤瘡

隨著近年來(lái)對(duì)MMPs的深入研究及治療靶點(diǎn)的探索，大量資料證實(shí)MMPs在痤瘡炎性反應(yīng)及炎癥后的基質(zhì)重塑過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。2目前在痤瘡機(jī)制研究中有較多關(guān)聯(lián)的基質(zhì)金屬蛋白酶有MMP -1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13等。

2.1MMP-1 MMP-1又稱間質(zhì)膠原酶-1，正常情況下皮損中MMP-1表達(dá)陽(yáng)性率很低，但在各種刺激下可以高表達(dá)。MMP-1基因型定位于11q22-q33，Trivedi等3學(xué)者運(yùn)用基因芯片比較痤瘡患者皮損和非皮損處基因水平因子表達(dá)發(fā)現(xiàn)，皮損處參與細(xì)胞外基質(zhì)重建過(guò)程的基因水平上調(diào)，其中就包括MMP-1和MMP-3等，即MMP-1及MMP-3在痤瘡皮損中呈高表達(dá)。此外，MMP-1和MMP-8在皮損中表達(dá)增加，可能通過(guò)降解連接I型膠原蛋白去破壞皮膚，Yamaguchi等4在體外評(píng)估研究蛇麻花在尋常痤瘡中抗菌、抗膠原酶、抗氧化活性能力中，證明蛇麻花抗膠原酶活性中MMP-1和MMP-8涉及痤瘡發(fā)病機(jī)制。雖然MMP-1在痤瘡的發(fā)病機(jī)制沒(méi)有太多直接的關(guān)聯(lián)，但是Pluemsamran等5學(xué)者研究得出結(jié)論：咖啡酸和阿魏酸保護(hù)人永生化表皮細(xì)胞對(duì)抗UVA誘導(dǎo)的MMP-1活性和活性氧形成增加，可能通過(guò)咖啡酸和阿魏酸恢復(fù)細(xì)胞毒性和抗氧化防御系統(tǒng)。假設(shè)這是使膠原再生改變膚質(zhì)，那么痤瘡是否也可以通過(guò)其他物理方式來(lái)改變MMP-1的活性，這對(duì)痤瘡的分子機(jī)制是一個(gè)挑戰(zhàn)。

2.2MMP-2 MMP-2又稱明膠酶-A，主要降解IV、V、VII、X型膠原和彈性纖維，MMP-2基因的-1306C/T基因多態(tài)性可以改變啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，在MMP-2啟動(dòng)子區(qū)還發(fā)現(xiàn)另外2個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)：T790G和C735T。Yaykasli等6就是運(yùn)用限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR-RFLP）技術(shù)研究證實(shí)土耳其人外周血中MMP-2（-1306C/T）多態(tài)性與痤瘡發(fā)病存在潛在關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明MMPs和TIMPs在痤瘡發(fā)病機(jī)制扮演著重要的角色，而炎癥因子也是痤瘡發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵角色。其中痤瘡本身炎癥可以分泌多種促炎癥因子，包括IL-1α、IL-8、TNF-α等，7，8因此一些研究顯示痤瘡和這些促炎因子多態(tài)性之間有密切聯(lián)系。9，10另外Choi等11研究報(bào)道痤瘡丙酸桿菌通過(guò)皮膚成纖維細(xì)胞TNF-α刺激促進(jìn)MMP-2前體的mRNA和蛋白水平表達(dá)。盡管促炎細(xì)胞因子對(duì)于MMPs表達(dá)潛在上調(diào)，但是MMPs表達(dá)上升可能依靠Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR-2）因子。

許多學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了MMP-2和痤瘡病變的關(guān)系，首先Iinuma等12在2010年研究倉(cāng)鼠皮脂腺細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在粉刺及毛囊炎皮脂腺中脂多糖通過(guò)直接增加環(huán)氧酶（COX）-2、前列腺素（PG）F-2α的含量來(lái)增加炎癥反應(yīng)，并且PGF-2α介導(dǎo)的MMP-2前體含量也增加，數(shù)據(jù)證明皮脂腺中產(chǎn)生的MMP-2前體可能與痤瘡丙酸桿菌一起參與破壞皮脂腺的完整性并擴(kuò)大炎癥反應(yīng)導(dǎo)致痤瘡瘢痕形成。2011年Sato等13使用動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)在倉(cāng)鼠的皮脂腺和真皮成纖維細(xì)胞中痤瘡丙酸桿菌刺激MMP-2前體基因表達(dá)及蛋白產(chǎn)量增加，因此推測(cè)皮脂腺細(xì)胞源性MMP-2參與痤瘡皮脂腺異常細(xì)胞外基質(zhì)重建的過(guò)程。Fan等14在2013年也在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)TNF-α和MMP-2水平在通過(guò)420 nm強(qiáng)脈沖激光治療后降低。這與先前研究人類痤瘡皮損MMP-2表達(dá)結(jié)果一致，顯示MMPs可以被痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)直接增加或者通過(guò)TNF-α提高痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)增加。Sato等15發(fā)現(xiàn)那氟沙星和克林霉素能抑制倉(cāng)鼠痤瘡模型的皮脂腺細(xì)胞中皮脂、PGE2、MMP -2前體的產(chǎn)生，從而降低了皮損中MMP-2前體的表達(dá)水平。因此，痤瘡中MMP-2活性作用成為了研究痤瘡發(fā)病機(jī)制的一個(gè)引人注目的分子。

2.3MMP-3 MMP-3又稱間質(zhì)溶解素-1，MMP-3作用于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和基底膜（BM）中許多組成部分。Kang等16利用定量聚合酶鏈反應(yīng)方法測(cè)出MMP-1、MMP-3、MMP-9在痤瘡皮損中mRNA水平明顯高表達(dá)。MMPs主要降解膠原纖維，炎癥性痤瘡增加MMP-1、MMP-3、MMP-9的生成，真皮基質(zhì)退化后新的膠原纖維出現(xiàn)，完成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β增長(zhǎng)和真皮炎癥后的重塑。另有研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者的角質(zhì)形成細(xì)胞在痤瘡丙酸桿菌的刺激下可誘導(dǎo)產(chǎn)生MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13，這幾種MMPs是通過(guò)蛋白酶激活受體（PAR）-2激活，該研究采用免疫組化檢測(cè)在痤瘡炎癥性皮損中在mRNA水平MMP-l、MMP-2、MMP-3、MMP-9含量顯著增加。17他們已經(jīng)證明角質(zhì)形成細(xì)胞是痤瘡中MMPs重要的來(lái)源，痤瘡丙酸桿菌蛋白酶活性可以誘發(fā)某些基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，通過(guò)PAR-2活性誘發(fā)MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9及MMP-13表達(dá)，我們也觀察到MMP-1、MMP-2、MMP-3及MMP -9通過(guò)免疫組化檢測(cè)在痤瘡病變皮損中上調(diào)。同時(shí)驗(yàn)證先前的研究結(jié)果：MMP-1、MMP-3及MMP-9表達(dá)水平增加，顯著提高了痤瘡病變的炎癥。MMP-3雖然在痤瘡發(fā)病機(jī)制中研究較少，但是為將來(lái)的研究預(yù)留了很大空間和思路。

2.4MMP-9 MMP-9又稱明膠酶B，是MMPs中分子量最大的酶，與痤瘡發(fā)病機(jī)制有潛在關(guān)聯(lián)。首先，痤瘡丙酸桿菌是痤瘡發(fā)病的重要因素，Isard等18研究顯示痤瘡丙酸桿菌可顯著增強(qiáng)痤瘡皮損中IL-1α、IL -1受體拮抗劑（IL-1RA）、IL-8和MMP-9表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的物質(zhì)APRC11（undecyl-rhamnoside）在痤瘡皮損中蛋白和mRNA水平下調(diào)IL-1α、IL-8、MMP-9而上調(diào)IL-1RA的表達(dá)，說(shuō)明MMP-9表達(dá)在痤瘡的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。相關(guān)研究顯示，在機(jī)體內(nèi)TLR-2和TLR-4通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞在痤瘡病變表皮中表達(dá)增高，通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的MMP-9也增高，TLR-2、TLR-4和MMP-9在痤瘡炎癥中起著重要作用。19在觀察藥物對(duì)痤瘡的作用中，Papakonstantinou等20報(bào)道MMPs和TIMPs在痤瘡患者面部皮脂標(biāo)本中的表達(dá)及經(jīng)過(guò)異維A酸治療前后的表達(dá)對(duì)比，明膠酶譜檢測(cè)和免疫印跡分析顯示，皮脂中含有MMP-9前體，并用異維A酸口服或局部治療后顯示MMP-9前體含量明顯減少。另外，Jalian等2在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)MMP-9和MMP-1的mRNA表達(dá)中，證實(shí)MMP-9表達(dá)依靠TLR-2，意味著痤瘡丙酸桿菌上調(diào)MMP-1和MMP-9表達(dá)水平，并用全反式維A酸（ATRA）處理過(guò)的組織中單核細(xì)胞減少了MMP-9的表達(dá)水平。這些數(shù)據(jù)表明痤瘡丙酸桿菌誘發(fā)的MMP-9可能與痤瘡的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.5MMP-13 MMP-13又稱膠原酶-3，它屬于膠原酶亞家族，可以降解細(xì)胞外基質(zhì)中的I、II、III、VII、X型膠原和蛋白多糖，MMP-13的表達(dá)增強(qiáng)有助于ECM降解，與痤瘡發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。Ganceviciene等21研究發(fā)現(xiàn)痤瘡皮損中核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和激活蛋白AP-1被激活后增加了靶基因產(chǎn)物炎性細(xì)胞因子和MMPs的表達(dá)，并且在異維A酸不影響TIMPs的情況下，通過(guò)誘導(dǎo)減少M(fèi)MP-9前體和MMP-13表達(dá)，證明異維A酸對(duì)痤瘡的治療有重要作用。通過(guò)MMPs表達(dá)驗(yàn)證了異維A酸對(duì)痤瘡的治療效果，數(shù)據(jù)證實(shí)MMP-9前體和MMP-13在痤瘡的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。同時(shí)通過(guò)酶免疫吸附測(cè)定（ELISA）和免疫印跡進(jìn)行評(píng)估，皮脂中也包含MMP-1、MMP-13、TIMP-1和TIMP-2，但是只有MMP-13在用異維A酸治療后有所降低。20痤瘡患者面部皮脂中MMPs和TIMPs主要來(lái)源于角質(zhì)形成細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞，研究者通過(guò)基因芯片分析確定：HaCaT細(xì)胞培養(yǎng)可分泌MMP-2前體、MMP-9前體、MMP-1、MMP-13、TIMP -1和TIMP-2；SZ95皮脂腺細(xì)胞培養(yǎng)可分泌MMP-2前體、MMP-9前體。異維A酸治療后可以抑制MMP-2前體、MMP-9前體和MMP-13的信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)水平。研究數(shù)據(jù)表明上皮源性的MMPs可能與痤瘡的發(fā)病機(jī)制有潛在關(guān)聯(lián)，異維A酸誘導(dǎo)降低MMP-9和MMP-13表達(dá)，可能對(duì)治療痤瘡有一定的幫助。Jasson等22發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌不同菌株在不同皮膚固有免疫的調(diào)節(jié)作用中，通過(guò)RT-PCR和ELISA方法來(lái)證實(shí)痤瘡丙酸桿菌不同菌株在不同皮膚固有免疫的基因及蛋白水平表達(dá)。研究證實(shí)痤瘡丙酸桿菌III型通過(guò)正調(diào)節(jié)PAR-2、TNF-α、MMP-13和TIMP-2表達(dá)有較高的促炎潛能，然而卵白丙酸桿菌僅僅在MMP-13及TIMP-2表達(dá)有較弱的正調(diào)節(jié)，MMP-13通過(guò)其他炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)重塑證實(shí)與痤瘡發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)。

3　TIMPs與痤瘡

在痤瘡基質(zhì)重塑中促炎因子的釋放影響了MMPs的活性，同時(shí)MMPs的活性也受TIMPs的控制，MMPs和TIMPs在細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起到重要的作用，二者比例失衡會(huì)增加痤瘡繼發(fā)萎縮或增生性瘢痕發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。23，24目前研究較多的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑是TIMP-1和TIMP-2，Papakonstantinou等20在觀察異維 A酸對(duì)痤瘡皮損作用的研究顯示HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)后不僅分泌MMPs而且還分泌TIMP-1和TIMP-2，在花生四烯酸（許多循環(huán)二十烷酸衍生物的生物活性物質(zhì)）作用下TIMP-1和TIMP-2在痤瘡病變中蛋白質(zhì)和mRNA水平顯著增高。除此之外，Jasson等22研究數(shù)據(jù)顯示痤瘡丙酸桿菌不同的菌株可增高TIMP-2而降低TIMP-1的表達(dá)水平，同時(shí)也證明MMPs和TIMPs的比例與痤瘡疤痕的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。MMPs和TIMPs可能共同參與了痤瘡的發(fā)病機(jī)制。

有關(guān)MMPs和TIMPs在痤瘡患者基因多態(tài)性的研究較少，Yaykasli等6研究尋常痤瘡患者外周血MMP-2和TIMP-2基因多態(tài)性一文中，TIMP-2基因型包括-418G/G、-418G/C和-418C/C三類，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示痤瘡實(shí)驗(yàn)組的基因型-418C/C明顯高于正常對(duì)照組，結(jié)論證實(shí)TIMP-2（-418C/C）基因型破壞MMPs和TIMPs平衡對(duì)痤瘡存在明顯潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4　展望

本文主要總結(jié)痤瘡與MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13、TIMP-1和TIMP-2之間的潛在聯(lián)系。在痤瘡皮損中基質(zhì)金屬蛋白酶明顯高表達(dá)并且在藥物誘導(dǎo)下，部分基質(zhì)金屬蛋白酶在痤瘡皮損中表達(dá)明顯下降，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑對(duì)應(yīng)增高。炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展以及炎癥后組織損傷的修復(fù)可能存在MMPs和TIMPs的參與機(jī)制，進(jìn)一步闡述了基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在痤瘡機(jī)制中扮演著重要的角色。

目前基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在皮膚疾病中的基因多態(tài)性研究較多，但在痤瘡患者中研究甚少，需要進(jìn)一步探索。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基質(zhì)金屬蛋白酶在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用得到了廣泛的研究，有助于探索未知因子對(duì)痤瘡的新療法，有助于對(duì)痤瘡發(fā)生的分子機(jī)制更進(jìn)一步探究，為預(yù)后判斷提供有價(jià)值的分子生物學(xué)指標(biāo)，對(duì)痤瘡疾病的靶向治療提供新的思路。

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（收稿：2015-04-03 修回：2015-04-09）

M atrix metalloproteinases and acne

YU He-ling，BAIBing-xue.Department ofDermatology，the2nd Affiliated Hospital ofHarbin Medical University，Harbin，150001

Matrixmetalloproteinases（MMPs）belongs to the scope of calcium and zinc proteinase that degrade compounds of the extracellularmatrix.Matrixmetalloproteinases tissue inhibitor（TIMPs）is a specific inhibiting factorofMMPs.In recentyears，the roleofMMPs and TIMPs in the pathogenesis of acne has been studied，which is reviewed in this article.

acne；propionibacterium acne；MMPs；TIMPs

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江，150001