頸動(dòng)脈重塑對(duì)認(rèn)知功能的影響

魏 榮綜述，許二赫，焦力群審校

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)和國(guó)民生活方式的急劇改變，腦血管病已成為危害我國(guó)中老年人群的主要疾病之一，有著很高的發(fā)病率、致死率、致殘率。在所有腦血管病中缺血性腦血管病占據(jù)很高比重，缺血性腦梗死約占全部卒中的60%～80%［1］，頸動(dòng)脈狹窄近年來(lái)在老年人群中也有明顯流行趨勢(shì)。大量研究已表明，頸動(dòng)脈狹窄除可增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)外，還可通過(guò)引起長(zhǎng)期的腦血流灌注不足、微栓子栓塞導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害，是血管性認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立可干預(yù)的危險(xiǎn)因素。干預(yù)頸動(dòng)脈狹窄預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的有效性和安全性已經(jīng)得到證實(shí)，而頸動(dòng)脈狹窄干預(yù)治療對(duì)患者的認(rèn)知功能的影響目前尚存在爭(zhēng)議，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此做了大量的研究，本文將對(duì)這些研究的現(xiàn)狀闡述如下。

1 頸動(dòng)脈狹窄

頸動(dòng)脈狹窄主要指頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，在中老年人中有較高的發(fā)病率。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)65 歲以上的人群有7%～10%的男性和5%～7%女性頸動(dòng)脈狹窄率大于50%。常見的頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病、吸煙、高血脂及高同型半胱氨酸血癥等。頸動(dòng)脈超聲、MRA、CTA、DSA 可明確頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊情況和頸動(dòng)脈狹窄的部位、范圍、程度。其中頸動(dòng)脈超聲是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)可靠的檢查手段，廣泛用于臨床，而DSA 則為診斷頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)。頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、新發(fā)血栓形成或脫落形成栓子導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞是引起腦缺血的主要機(jī)制，另外頸動(dòng)脈狹窄還可通過(guò)引起血流動(dòng)力學(xué)變化導(dǎo)致遠(yuǎn)端腦血流低灌注，從而促進(jìn)缺血事件的發(fā)生。

2 頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能損害

頸動(dòng)脈狹窄除了增加腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，同時(shí)也是認(rèn)知功能損害重要的可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，為此近年來(lái)受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。大量研究證實(shí)頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能的減退直接相關(guān)，Mathiesen 等［2］就有研究發(fā)現(xiàn)無(wú)卒中史的頸動(dòng)脈狹窄患者多項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)評(píng)分包括注意力、記憶力、執(zhí)行能力均顯著差于無(wú)頸動(dòng)脈狹窄患者，說(shuō)明頸動(dòng)脈狹窄在認(rèn)知功能障礙中起重要的作用。而頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚作為提示頸動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄程度的指標(biāo)，也與認(rèn)知功能損害顯著相關(guān)。Sander 等［3］對(duì)3386 例平均年齡67.7 歲的老年人進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)2 y 內(nèi)有174 例受試者出現(xiàn)新發(fā)認(rèn)知功能損害;并且研究證實(shí)新發(fā)認(rèn)知功能損害程度和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加之間存在顯著相關(guān)性，即使校正年齡、性別、高血壓、高血糖等危險(xiǎn)因素結(jié)果仍如此。因此頸動(dòng)脈狹窄可以引起認(rèn)知功能損，頸動(dòng)脈狹窄越嚴(yán)重，認(rèn)知損害越顯著。頸動(dòng)脈狹窄引起認(rèn)知功能損害的可能機(jī)制有微小栓子栓塞、長(zhǎng)期腦血流低灌注、斑塊壓迫導(dǎo)致的頸動(dòng)脈壓力和化學(xué)感受器功能紊亂。

3 頸動(dòng)脈重塑

頸動(dòng)脈血管重塑作為頸動(dòng)脈狹窄的干預(yù)措施主要包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(CEA)和頸動(dòng)脈支架成形術(shù)(CAS)。自1951 年美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生William Spence 首次成功實(shí)施CEA 半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，后經(jīng)很多大規(guī)模試驗(yàn)論證，CEA 已成為治療頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)［4，5］。但CEA 可引起諸多手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，如局部創(chuàng)傷引起腦神經(jīng)麻痹、高灌注綜合征、術(shù)后原位斑塊形成等，而且對(duì)于高齡、冠心病、心律失常等高危患者行CEA 手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高［6］。而隨著介入技術(shù)、神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展以及遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的應(yīng)用，CAS 作為CEA 的微創(chuàng)替代治療越來(lái)越廣泛的用于治療頸動(dòng)脈狹窄。研究表明CAS 在安全性和有效性方面與CEA 無(wú)顯著性差異，同時(shí)CAS 具有適應(yīng)證廣、操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、療效確切、等優(yōu)點(diǎn)，而且對(duì)于高危頸動(dòng)脈狹窄患者首選CAS［7］。但CAS也有造影劑反應(yīng)、穿刺部位血腫、再狹窄、支架塌陷和過(guò)度灌注綜合征等風(fēng)險(xiǎn)。盡管使用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置，CAS 相對(duì)CEA仍有較高的術(shù)中微栓塞發(fā)生率，但對(duì)于這些DWI 上可見的亞臨床栓塞對(duì)認(rèn)知功能的影響尚無(wú)定論［8～12］。

4 頸動(dòng)脈重塑對(duì)認(rèn)知功能的影響

近年來(lái)關(guān)于CAS 或CEA 對(duì)頸動(dòng)脈狹窄或閉塞患者認(rèn)知功能的影響的研究很多，但各項(xiàng)研究得出的結(jié)論不盡相同，以下經(jīng)對(duì)其進(jìn)行匯總分析。

4.1 CAS 對(duì)認(rèn)知功能影響 多項(xiàng)研究均提示CAS 術(shù)后認(rèn)知功能改善。Cheng 等［13］收集210 例伴有輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的頸動(dòng)脈狹窄患者，按患者意愿分為CAS 組和對(duì)照組(藥物治療)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6 m CAS 組整體認(rèn)知功能及記憶力較術(shù)前顯著改善，短時(shí)記憶也有改善的趨勢(shì)，對(duì)照組的所有認(rèn)知評(píng)分都呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)。CAS 組患者認(rèn)知功能的改善與術(shù)后狹窄側(cè)血流灌注改善密切相關(guān)，提示血管重塑后腦血流灌注的增加是認(rèn)知功能改善的重要機(jī)制。Ortega等［14］評(píng)估患者認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者術(shù)前存在一項(xiàng)以上的認(rèn)知功能損害，而術(shù)后6 m 隨訪顯示所有患者整體認(rèn)知功能均顯著提高，不受年齡大小、是否為癥狀性狹窄、有無(wú)卒中病史以及白質(zhì)病變程度影響，轉(zhuǎn)流保護(hù)下的CAS 在改善遠(yuǎn)端腦血流灌注的同時(shí)減少了術(shù)中微栓塞的發(fā)生從而使高危的重度頸動(dòng)脈患者的認(rèn)知功能得到改善。Ishihara 等［15］將欲行CAS 的單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄右利手患者分為左側(cè)組和右側(cè)組，支架術(shù)后6 m 右側(cè)組執(zhí)行智能(PIQ)得分顯著提高，而左側(cè)組詞匯智能評(píng)分(VIQ)顯著提高(P ＜.005)，分側(cè)別、分認(rèn)知域評(píng)估更易明確顯示術(shù)后認(rèn)知功能的改變。血流灌注顯像前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域血流灌注雖未得到改善，但腦血管反應(yīng)性顯著提高，這可能是認(rèn)知改善的主要機(jī)制之一。

也有研究認(rèn)為CAS 術(shù)后患者認(rèn)知功能既有改善趨勢(shì)也有下降趨勢(shì)。在Mlekusch 等［16］研究中71 例CAS 患者中術(shù)后有32 例(45%)出現(xiàn)認(rèn)知功能改善，有6 例(8%)出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，研究認(rèn)為CAS 術(shù)后大腦前動(dòng)脈顯影狀態(tài)即同側(cè)額葉血供改善情況與額葉認(rèn)知是否改善密切相關(guān)。Tiemann等［12］研究發(fā)現(xiàn)CAS 術(shù)后22 例無(wú)癥狀狹窄患者中有8 例(36%)達(dá)到認(rèn)知改善標(biāo)準(zhǔn)，6 例(27%)被認(rèn)為出現(xiàn)認(rèn)知功能損害;術(shù)后DWI 新發(fā)損傷的患者有10 例(45%)，其中認(rèn)知功能減退者占20%，術(shù)后無(wú)DWI 新發(fā)損傷的12 例患者中認(rèn)知功能減退者占25%，兩者之間無(wú)顯著差異，證明有無(wú)新發(fā)缺血損傷與術(shù)后認(rèn)知功能預(yù)后無(wú)關(guān)?？赡苓@些新發(fā)損傷是可逆的，與暫時(shí)缺血有關(guān)，不造成潛在神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的損害［17］。也有可能微小的缺血灶引起的認(rèn)知損害局限且特異，用目前的整體認(rèn)知評(píng)估量表難以靈敏檢測(cè)出。這也提示可能有其他機(jī)制如血管成形術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)及過(guò)氧化損傷等參與術(shù)后認(rèn)知損害，進(jìn)一步明確術(shù)后認(rèn)知損害的易發(fā)因素并避免對(duì)改善患者認(rèn)知功能預(yù)后是極為必要的。

另外有研究認(rèn)為CAS 術(shù)后患者認(rèn)知功能下降，并且術(shù)后對(duì)患者行微栓子監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，大部分患者術(shù)側(cè)頸動(dòng)脈供血區(qū)的微栓子信號(hào)明顯多于對(duì)側(cè)，認(rèn)為認(rèn)知功能下降與術(shù)后頸動(dòng)脈微栓子栓塞相關(guān)。微栓子檢測(cè)可以作為預(yù)測(cè)CAS 患者認(rèn)知功能下降的指標(biāo)。

4.2 CEA 對(duì)認(rèn)知功能的影響 有的研究認(rèn)為CEA 對(duì)部分頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能有改善作用。由140 例重度頸動(dòng)脈狹窄患者參與的一項(xiàng)研究中，CEA 術(shù)后10%患者有認(rèn)知功能改善，回歸分析發(fā)現(xiàn)僅術(shù)前同側(cè)腦血流灌注下降與認(rèn)知改善密切相關(guān)。腦血流灌注下降通過(guò)中等程度下調(diào)皮質(zhì)苯二氮卓受體結(jié)合力介導(dǎo)認(rèn)知功能的可逆性損害，兩者結(jié)合可作為預(yù)測(cè)術(shù)后認(rèn)知功能改善的高度敏感而特異指標(biāo)［18］。Baracchini 等［19］對(duì)重度頸動(dòng)脈狹窄術(shù)后的老年人進(jìn)行為期1 y 的隨訪以觀察CEA 對(duì)認(rèn)知功能預(yù)后的影響。研究發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比，癥狀性狹窄人群術(shù)前認(rèn)知功能有明顯損害，而術(shù)后認(rèn)知功能評(píng)分顯著提高，而無(wú)癥狀狹窄患者術(shù)前認(rèn)知功能損害不明顯，術(shù)后認(rèn)知功能評(píng)分也無(wú)明顯變化，但是鑒于頸動(dòng)脈狹窄會(huì)引起認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，無(wú)變化也可視為改善，因此CEA 可作為預(yù)防重度頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能下降的保護(hù)措施。

有研究發(fā)現(xiàn)CEA 術(shù)后患者認(rèn)知功能既有改善趨勢(shì)也有減退趨勢(shì)。Saito 等［20］人研究中100 例行CEA 術(shù)患者中分別有10%、80%、10%在術(shù)后1 m 出現(xiàn)認(rèn)知功能改善、不變和減退。術(shù)后術(shù)側(cè)NAA/Cr 值的增加和下降分別與認(rèn)知功能的改善和減退密切相關(guān)。NAA/Cr 代表神經(jīng)元的活性和灰質(zhì)有氧代謝狀況，說(shuō)明CEA 術(shù)后認(rèn)知功能改變與腦代謝變化有關(guān)。術(shù)后術(shù)側(cè)NAA/Cr 值變化對(duì)認(rèn)知功能有預(yù)測(cè)價(jià)值，而前者主要受術(shù)后腦血流灌注變化、術(shù)中微栓塞、術(shù)中缺血、術(shù)后高灌注等因素影響。

有研究認(rèn)為CEA 使部分頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能減退，Nanba［21］對(duì)70 例重度頸動(dòng)脈狹窄行CEA 術(shù)患者術(shù)前和術(shù)后分別行韋氏智力量表、SPETCT、DTI、MRI 等檢查，其中有9 例(13%)患者出現(xiàn)一個(gè)以上認(rèn)知域的損害，經(jīng)單變量分析和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)僅術(shù)后同側(cè)大腦半球高灌注及腦白質(zhì)損害與認(rèn)知功能損害密切相關(guān);而腦白質(zhì)損害產(chǎn)生與術(shù)后高灌注密切相關(guān)，與術(shù)中頸內(nèi)動(dòng)脈夾閉及同側(cè)供血區(qū)微栓塞無(wú)關(guān)，從而得出CEA 術(shù)后高灌注通過(guò)術(shù)后腦白質(zhì)損害介導(dǎo)術(shù)后認(rèn)知功能損害。

還有研究得出CEA 解除頸動(dòng)脈狹窄對(duì)認(rèn)知功能無(wú)顯著影響的結(jié)論。例如，Aleksic 等［22］對(duì)33 例單側(cè)重度頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄行CEA 患者(A 組)和25 例外周動(dòng)脈旁路手術(shù)患者(B組)術(shù)后3～5 d 和術(shù)后4 m 時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，結(jié)果顯示術(shù)后兩組各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分較術(shù)前無(wú)顯著性變化(P ＞0.05)，與B 組相比A 組認(rèn)知功能也無(wú)明顯變化。

4.3 CEA 與CAS 對(duì)認(rèn)知功能的影響的比較 多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)CEA 與CAS 兩種操作對(duì)認(rèn)知功能的影響無(wú)顯著差異。Lal 等研究中血管重塑后4～6 m 無(wú)癥狀性重度頸動(dòng)脈狹窄患者綜合認(rèn)知功能改善，CAS 組與CEA 組之間無(wú)差別［23］。還有研究發(fā)現(xiàn)CAS 和CEA 對(duì)患者術(shù)后短期和長(zhǎng)期認(rèn)知功能均無(wú)顯著影響［24，25］。Wasser［8］的研究發(fā)現(xiàn)盡管術(shù)后CAS 組DWI 微栓塞的發(fā)生率遠(yuǎn)高于CEA 組(71% vs 3.6%)，兩組在術(shù)后1～3 d 和術(shù)后3 m 兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的認(rèn)知功能減退程度無(wú)顯著差別。有新發(fā)DWI 損傷患者在術(shù)后72 h內(nèi)有注意力和視覺(jué)空間能力兩個(gè)認(rèn)知域功能下降，但均無(wú)顯著臨床意義，而到術(shù)后3 m 時(shí)有DWI 損傷患者與無(wú)DWI 損傷患者比較，認(rèn)知功能無(wú)顯著差別。說(shuō)明DWI 損傷引起的缺血損害是短暫的［26，27］，對(duì)認(rèn)知功能并無(wú)遠(yuǎn)期影響。進(jìn)一步非栓塞機(jī)制的研究對(duì)于我們尋找血管重塑后認(rèn)知功能減退的主要原因是必要的。Altinbas 等［11］將140 例癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者隨機(jī)分為CEA 組和CAS 組，分別在術(shù)前及術(shù)后6 m 進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，結(jié)果顯示:CAS 組整體認(rèn)知功能評(píng)分顯著下降(-0.19，P ＜0.001)，而CEA 組則下降不明顯(-0.02，P=0.826)，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)術(shù)后3 d DWI 顯示的新發(fā)缺血損傷發(fā)生率CAS 組是CEA組的兩倍，與CAS 患者術(shù)后的認(rèn)知功能減退一致，因此手術(shù)相關(guān)微栓塞是可能對(duì)認(rèn)知預(yù)后影響。

綜上所述，對(duì)于大多數(shù)研究而言，手術(shù)解除頸動(dòng)脈狹窄可使認(rèn)知功能得到不同程度改善，可能機(jī)制為解除頸動(dòng)脈狹窄后，腦血流灌注顯著改善，同時(shí)腦血管的反應(yīng)性提高，腦代謝得到改善，缺血缺氧造成的神經(jīng)元損傷顯著減輕，從而使改善認(rèn)知功能［13～15，20］。也有研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈重塑后患者認(rèn)知功能減退，可能的機(jī)制為術(shù)后腦血流高灌注引起腦白質(zhì)損害導(dǎo)致認(rèn)知功能減退［21］。也有不少研究認(rèn)為CEA 和CAS術(shù)后患者認(rèn)知功能無(wú)明顯變化，可能原因是有益因素和不利因素的作用相互抵消、同時(shí)合并嚴(yán)重的小血管病變［28］、不合理的統(tǒng)計(jì)分析等。術(shù)中微栓塞對(duì)認(rèn)知功能預(yù)后的影響仍難以明確。有研究認(rèn)為DWI 新發(fā)損傷為短暫的缺血損傷可引起一過(guò)性認(rèn)知功能損害，但不造成永久性缺血損傷，對(duì)認(rèn)知功能預(yù)后無(wú)遠(yuǎn)期影響［8，12］;但也有研究認(rèn)為DWI 損傷與術(shù)后認(rèn)知減退相關(guān)［11］，另外也有可能DWI 損傷范圍局限，目前的評(píng)估量表難以敏感檢測(cè)其引起的認(rèn)知變化。以上的研究成果對(duì)臨床有一定提示意義:術(shù)前狹窄側(cè)腦血流灌注下降、皮質(zhì)苯二氮卓受體結(jié)合力中度下降、癥狀性頸動(dòng)脈狹窄預(yù)示術(shù)后認(rèn)知功能會(huì)有改善;術(shù)后術(shù)側(cè)腦血流高灌注、微栓子信號(hào)增多則為認(rèn)知功能預(yù)后不良的因素。明確影響各項(xiàng)認(rèn)知功能預(yù)后的因素，對(duì)于認(rèn)知功能結(jié)局的預(yù)測(cè)以及頸動(dòng)脈狹窄患者最佳治療方案的選擇具有重要意義。在今后的探討的研究當(dāng)中，應(yīng)該考慮將認(rèn)知結(jié)果納入預(yù)后評(píng)估。

5 展 望

目前研究仍存在研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)不一、樣本量小、無(wú)對(duì)照組、隨訪時(shí)間點(diǎn)不一致、選用的評(píng)估量表不統(tǒng)一、界定認(rèn)知功能變化的標(biāo)準(zhǔn)不同等問(wèn)題，使得研究結(jié)果效力低，不同研究對(duì)于頸動(dòng)脈干預(yù)治療對(duì)認(rèn)知功能的影響得出的結(jié)論不同，相互之間無(wú)可比性。大多研究未對(duì)認(rèn)知功能改善和減退的的機(jī)制、影響因素進(jìn)行深入和全面的探討，無(wú)法為頸動(dòng)脈狹窄患者尤其是無(wú)癥狀性狹窄患者最佳治療方案的選擇提供決策依據(jù)。尚需進(jìn)行多中心的大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確頸動(dòng)脈重塑對(duì)患者認(rèn)知功能預(yù)后的影響，同時(shí)細(xì)致分析影響預(yù)后的各項(xiàng)因素，為今后操作能夠控制不利因素、發(fā)揮有利因素作用以改善認(rèn)知功能預(yù)后、阻止認(rèn)知功能損害的進(jìn)展提供參考。

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