抗NMDAR 腦炎的研究進(jìn)展

石艷超，杜大勇 綜述，陳秀菊 審校

抗NMDAR 腦炎是一種抗NMDAR 相關(guān)性自身免疫性腦炎，2005 年Vitaliani 等發(fā)現(xiàn)一組均伴良性畸胎瘤的年輕女性腦炎患者，這種腦炎病情危重，有潛在致死風(fēng)險(xiǎn)，且需接受長期重癥監(jiān)護(hù)治療，但在接受腫瘤切除和免疫治療后多數(shù)患者最終康復(fù)，此類腦炎患者體內(nèi)存在一種不明抗原，這種抗原主要在海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表達(dá)。2007 年Dalmau 等在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗NMDAR 抗體，并首次命名了抗NMDAR 腦炎，認(rèn)為該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR，通過免疫介導(dǎo)而產(chǎn)生的副腫瘤性腦炎。其主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的精神癥狀、行為異常、急性記憶力減退、抽搐發(fā)作、運(yùn)動障礙、通氣不足和自主神經(jīng)功能紊亂。后來發(fā)現(xiàn)男女均可患抗NMDAR 腦炎，且見于任何年齡，從剛出生的嬰兒到90 歲患者均可患此病，但主要是兒童和年輕女性［1，2］。隨著人們對抗NMDAR 腦炎的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率較高，是病毒性(單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、西尼羅河病毒)腦炎發(fā)病率的4 倍［3］，但是對其仍不甚了解?，F(xiàn)對其病因、發(fā)病機(jī)制、輔助檢查、治療及預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

NMDAR 密集于海馬區(qū)的神經(jīng)纖維網(wǎng)，主要在神經(jīng)元包膜表達(dá)，其為NR1/NR2 功能二聚體，NMDAR 抗體可與NR1亞單位N 端胞外抗原決定簇結(jié)合，特異地作用于NMDAR，而不影響其他谷氨酸受體［如AMPAR、GABA(B)R］或其他突觸蛋白，也不影響突觸數(shù)量、樹突棘和神經(jīng)元的存活［4］。NMDAR 與NR1 亞單位結(jié)合導(dǎo)致低通氣、精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識水平下降等，與NR2 亞單位結(jié)合導(dǎo)致健忘癥出現(xiàn)［5，6］?？筃MDAR 腦炎患者大部分合并畸胎瘤，畸胎瘤切除后，腦炎癥狀可以逐漸恢復(fù)，說明腫瘤與患者出現(xiàn)的腦炎癥狀有著密切關(guān)系。腫瘤組織中有成熟或不成熟的神經(jīng)組織表達(dá)，且該神經(jīng)組織能夠表達(dá)NMDAR 的NR2 亞基，NR2亞基成分打破了機(jī)體的免疫耐受，產(chǎn)生抗NMDAR 抗體，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該抗體可與腦及腫瘤組織產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，出現(xiàn)腦炎癥狀。NMDAR 存在于正常的卵母細(xì)胞，表明卵巢本身就是抗原遞呈組織，卵巢畸胎瘤起源于卵母細(xì)胞，這就很好解釋了為什么年輕女性容易患這種疾病。由此可以得出結(jié)論，抗NMDAR 腦炎是一種自身免疫性突觸腦炎，抗原組織為自身的卵巢。通過實(shí)驗(yàn)表明［7］，正常卵子表達(dá)的NMDAR對疾病特異性IgG 有很強(qiáng)的親和力，卵子中NMDAR 的發(fā)現(xiàn)或許能夠解釋不伴發(fā)畸胎瘤的年輕女性患者也能患NMDAR腦炎［8］。妊娠合并抗NMDAR 腦炎發(fā)病率很低，到目前為止，全世界僅報(bào)道11 例，這些患者分娩后病情可迅速改善，大部分能產(chǎn)下健康嬰兒［1，9］，推測該類疾病可能因胚胎或胎盤激發(fā)抗原信號和(或)抗體通過不恰當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)所致［10］。

研究發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)立定和氯胺配為NMDAR 拮抗劑可引起類似于抗NMDAR 腦炎樣癥狀［11］，而NMDAR 激動劑能改善精神分裂癥患者癥狀［12］，從而提出NMDAR 功能減退假說。

部分病例尤其是兒童患者中，除有抗NMDAR 抗體以外，還合并有抗核抗體和甲狀腺抗體［13，14］，這些抗體陽性者可能比健康人易患抗NMDAR 腦炎［15］，這也提示自身免疫機(jī)制異常可能參與抗NMDAR 腦炎發(fā)病過程。有學(xué)者報(bào)道，一位患抗NMDAR 腦炎的3 歲男孩患者存在6p21.32 的微缺失，該處恰為HLA-DPB1 和HLA-DPB2 基因所處的部位，其中HLA-DPB1 基因多態(tài)性被認(rèn)為是多種自身免疫性疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，包括多發(fā)性硬化、Graves 病、重癥肌無力等，提示抗NMDAR 腦炎患者可能具有自身免疫疾病的易患體質(zhì)［16］。

2 輔助檢查

2.1 腦脊液 約80%患者在起病初期即出現(xiàn)腦脊液異常［5］，主要為非特異性炎癥反應(yīng)，如中度的淋巴細(xì)胞反應(yīng)、蛋白輕度升高或正常。由于抗NMDAR 抗體主要在蛛網(wǎng)膜下腔合成，檢測NMDAR 抗體在腦脊液中敏感性高于血清中［17］，且腦脊液中抗NMDAR 抗體滴度高于血清中，其高低與病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)，到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)假陰性的報(bào)道［18］?；颊吲R床癥狀的改善與抗NMDAR 抗體滴度下降一致［19］，CSF 異常改變并不影響預(yù)后［20］。

2.2 影像學(xué)檢查 50%患者的頭部MRI 僅有非特異性的灰質(zhì)和白質(zhì)改變［4，6］，55%患者T2像或FLAIR 像出現(xiàn)高信號，主要部位為顳葉內(nèi)側(cè)，其次是大腦皮質(zhì)、小腦、腦干和基底節(jié)，這些異常信號出現(xiàn)與臨床預(yù)后較差相關(guān)，還有頭部MRI 發(fā)現(xiàn)可逆性腦皮質(zhì)萎縮表現(xiàn)［21］。有研究發(fā)現(xiàn)［22，23］，MRS、PET、99mTc-d、1-HMPAO、ECT 隨著疾病進(jìn)展可見到大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下的動態(tài)的、多灶性的病變。有學(xué)者認(rèn)為PET的特異性優(yōu)于MRI，通過FDG-PET 檢查，發(fā)現(xiàn)顳葉皮質(zhì)糖代謝減低［24］和除了右側(cè)小腦局灶性高代謝外的全腦低代謝［25］。PET 檢查呈多樣性表現(xiàn)，還有研究發(fā)現(xiàn)［26］，沿額顳枕軸代謝呈梯度性增加，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān);而Lee 等人發(fā)現(xiàn)［27］，腦內(nèi)多部位存在不同程度的高代謝，包括額顳頂葉皮質(zhì)、右島葉皮質(zhì)、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、小腦、腦干、丘腦等，受累區(qū)域高代謝嚴(yán)重程度與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度相關(guān)。超聲檢查一般用于查找腫瘤，尤其部分女性患者可發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤?；谀[瘤與自身免疫性腦炎的密切關(guān)系，需積極查找腫瘤依據(jù)，即便神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解仍需隨訪，因?yàn)橛行┗颊吣[瘤相關(guān)癥狀較神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)晚，早期不易發(fā)現(xiàn)，提示年輕患者要仔細(xì)行盆腔超聲或MRI 檢查，即使沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，也要定期檢查［22，28，29］。因?yàn)楸灸X炎可發(fā)生于卵巢腫瘤很小的時(shí)期，所以，有學(xué)者推薦使用卵巢薄層掃描技術(shù)來及早發(fā)現(xiàn)腫瘤［30］。

2.3 腦電圖 多數(shù)患者存在腦電圖異常，表現(xiàn)為非特異性、雜亂的慢波，有時(shí)伴有癇樣放電;約1/3 的患者可出現(xiàn)特異性的δ 刷狀波，特異性的δ 刷狀波的出現(xiàn)預(yù)示著病程較長，其在疾病早期就可出現(xiàn)，這種異常腦電圖隨著疾病的好轉(zhuǎn)可持續(xù)長達(dá)17.5 w［31］。其出現(xiàn)的機(jī)制尚不明確，可能與疾病的病程較長有關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為其出現(xiàn)高度提示抗NMDAR 腦炎［32，33］，因其出現(xiàn)早且持續(xù)時(shí)間長，其可作為抗NMDAR 腦炎診斷的一種快速篩查方法。

2.4 腦組織病理學(xué)特征 腦組織活檢由于其有創(chuàng)性，不能作為一種常規(guī)的診斷方法。對抗NMDAR 腦炎患者進(jìn)行的腦組織免疫病理學(xué)研究［34］，未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)元損傷，僅有少量炎性細(xì)胞浸潤，這一點(diǎn)明顯有別于其他腦炎，多數(shù)腦炎是由T 細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞毒性作用或由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷或腦組織萎縮。部分死亡患者的腦組織檢查示正常或非特異性改變，如血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，以B 淋巴細(xì)胞為主，稀疏的軟組織內(nèi)有T 細(xì)胞浸潤，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化［5，35］。

3 治 療

早期使用皮質(zhì)類固醇激素、丙種球蛋白、血漿置換、腫瘤切除能改善預(yù)后，為推薦的一線治療方案?？筃MDAR 腦炎患者畸胎瘤切除聯(lián)合免疫抑制治療病情能達(dá)到很快好轉(zhuǎn)［6，30］，無明顯后遺癥，手術(shù)期間，異丙酚是更適合的麻醉劑，而吸入性麻醉劑可能抑制免疫反應(yīng)，應(yīng)該避免使用［36］。對于無腫瘤客觀存在證據(jù)的患者，僅有少數(shù)學(xué)者倡導(dǎo)行經(jīng)驗(yàn)性卵巢切除術(shù)［37］，由于大部分患者都是年輕女性，應(yīng)該盡可能的保存患者的生育能力。日本有研究報(bào)道［38］，對通過靜脈注射皮質(zhì)類固醇、利妥昔單抗及血漿置換治療無效的3 例兒童抗NMDAR 腦炎患者，實(shí)施鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和甲潑尼龍治療，所有患者腦脊液及血清抗NMDAR 抗體均降低，2 例患者臨床癥狀明顯改善，鞘內(nèi)注射為我們提供了一種新的治療方法。抗NMDAR 腦炎伴妊娠患者對類固醇激素治療通常無反應(yīng)，通過血漿置換治療病情好轉(zhuǎn)［39］。有研究報(bào)道，對于不合并腫瘤或治療延遲的抗NMDAR 腦炎患者，可以考慮二線藥物如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺，治療效果顯著［4，14］。NMDAR 抗體陽性的無瘤患者復(fù)發(fā)率約為20%～25%［40］，鑒于無瘤患者偏高的復(fù)發(fā)率，免疫抑制劑治療時(shí)間需較長，至少持續(xù)至好轉(zhuǎn)后1 y，可使用嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。

4 預(yù) 后

抗NMDAR 腦炎患者的預(yù)后較好，通過治療，約85%病情能達(dá)到痊愈，但是，與切除卵巢畸胎瘤的抗NMDAR 腦炎患者相比，不合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR 腦炎患者病情恢復(fù)期相對更長［41］，通常持續(xù)18 m 或者更長［42］，未經(jīng)治療者可病情惡化、死亡，也有個(gè)別患者未經(jīng)治療數(shù)月后自然恢復(fù)［19］。無瘤患者復(fù)發(fā)率約為20%～25%［40］，復(fù)發(fā)時(shí)間不等，可以發(fā)生于數(shù)年之后，部分復(fù)發(fā)患者伴隨腫瘤發(fā)生。

［1］Hilderink M，Titulaer MJ，Schreurs MW，et al.Transient anti-NMDAR encephalitis in a newborn infant due to transplacental transmission［J］.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2015，2(4):126-127.

［2］Mann A，Machado NM，Liu N，et al.A multidisciplinary approach to the treatment of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis:a case and review of the literature［J］.J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2012，24(2):247-254.

［3］Nolan B，Plenk K，Carr D.Anti-N-methyl-d-aspartate receptor(anti-NMDAR)encephalitis presenting to the emergency department with status epilepticus［J］.CJEM，2014，16(5):425-428.

［4］Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis［J］.Lancet Neurol，2011，10(1):63-74.

［5］Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al.Anti-NMDA-receptor encephaIitis:case series and analysis of the effects of antibodies［J］.Lancet Neurol，2008，7(12):1091-1098.

［6］Kattepur AK，Patil D，Shankarappa A，et al.Anti-NMDAR limbic encephalitis-a clinical curiosity［J］.World J Surg Oncol，2014，12(9):256-260.

［7］Tachibana N，Ikeda S.Identification of NMDA receptor in normal bovine ovary and ovum［J］.Rinsho Shinkeigaku，2014，54(12):1031-1033.

［8］Tachibana N，Kinoshita M，Kametani F，et al.Expression of N-methyl-D-aspartate receptor subunits in the bovine ovum:ova as a potential source of autoantigens causing anti-NMDAR encephalitis［J］.Tohoku J Exp Med，2015，235(3):223-231.

［9］Mathis S，Pin JC，Pierre F，et al.Anti-NMDA Receptor Encephalitis During Pregnancy:A Case Report［J］.Medicine(Baltimore)，2015，94(26):1034-1039.

［10］Ito Y，Abe T，Tomioka R，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy［J］.Rinsho shinkeiqaku，2010，50(2):103-107.

［11］Weiner AL，Vieira L，McKay CA，et al.Ketamine abusers presenting to the emergency department:a case series［J］.J Emerg Med，2000，18(4):447-451.

［12］Stone JM，Morrison P，Pilowsky LS.Glutamate and dopamine dysregulation in schizophrenia-a synthesis and selective review［J］.J Psychopharmacol，2007，21(4):440-452.

［13］Xu CL，Liu L，Zhao WQ，el al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with serum anti-thyroid antibodies and IgM antibodies against Epstein-Barr virus viral capsid antigen:a ease report and one year follow-up［J］.BMC Neurol，2011，11(1):149-155.

［14］Florance NR，Davis RL，Lam C，et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)encephalitis in children and adolescents［J］.Ann Neurol，2009，66(1):11-18.

［15］盧 強(qiáng)，關(guān)鴻志，任海濤，等.不伴腫瘤的抗N-甲基-D 天冬氨酸受體腦炎3 例分析［J］.中華神經(jīng)科雜志，2013，46(5):315-319.

［16］Verhelst H，Verloo P，Dhondt K，et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis in a 3 year old patient with chromosome 6p21.32 microdeletion including the HLA cluster［J］.Eur J Paediatr Neurol，2011，15(2):163-166.

［17］Gresa-Arribas N，Titulaer MJ，Torrents A，et al.Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis:a retrospective study［J］.Lancet Neurol，2014，13(2):167-177.

［18］Joyce WTL，Eric YCL，Betty LH，et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in a young woman with an ovarian tumour［J］.Hong Kong Med J，2010，16(4):313-316.

［19］Lebas A，Husson B，Didelot A，et al.Expanding spectrum of encephalitis with NMDA receptor antibodies in young children［J］.Child Neural，2010，25(6):742-745.

［20］Wang R，Guan HZ，Ren HT，et al.CSF findings in patients with anti-N-methyl-d-aspartate receptor-encephalitis［J］.Seizure，2015，29(7):137-142.

［21］Bravo OA，AcostaYD，Grimaldo ZIP，et al.Reversible cortical atrophy secondary to anti-NMDA receptor antibody encephalitis［J］.Rev Neurol，2015，60(10):447-452.

［22］Iizuka T，Sakai F，Ide T，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan:long-term outcome without tumor removal［J］.Neurology，2008，70(7):504-511.

［23］Kataoka H，Dalmau J，Taoka T，et al.Reduced N-acetylaspartatein the basal ganglia of a patient with anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Mov Disord，2009，24(5):784-786.

［24］Pillai SC，Gill D，Webster R，et al.Coaieal hypometabolism demonstrated by PET in relapsing NMDA receptor encephalitis［J］.Pediatr Neurol，2010，43(3):217-220.

［25］Maqbool M，Oleske DA，Huq AH，et al.Novel FDG-PET findings in anti-NMDA receptor encephalitis:a case based report［J］.J Child Neurol，2011，26(10):1325-1328.

［26］Leypoldt F，Buchert R，Kleiter I，et al.Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis:distinct pattern of disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83(7):681-686.

［27］Lee EM，Kang JK，Oh JS，et al.18F-Fluorodeoxyglucose positron-emission tomography findings with anti-N-Methyl-D-Aspartate receptor encephalitis that showed variable degrees of catatonia:three Cases Report［J］.J Epilepsy Res，2014，4(2):69-73.

［28］Li S，Zhao A.A case of anti-NMDAR encephalitis induced by ovari-an teratoma［J］.Cell Biochem Biophys，2015，71(2):1011-1014.

［29］Frawley KJ，Calvo-Garcia MA，Krueger DA，et al.‘Benign’ovarian teratoma and N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)encephalitis in a child［J］.Pediatr Radiol，2011，42(1):120-123.

［30］Hayashi M，Motegi E，Honma K，et al.Successful laparoscopic resection of 7 mm ovarian mature cystic teratoma associated with anti-NMDAR encephalitis［J/OL］.Case Rep Obstet Gynecol，2014，2014:618742.

［31］Schmitt SE，Pargeon K，F(xiàn)rechette ES，et al.Extreme delta brush:a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Neurology，2012，79(11):1094-1100.

［32］VanHaerents S，Stillman A，Inoa V，et al.Early and persistent‘extreme delta brush’in a patient with anti-NMDA receptor encephalitis paraneoplastic limbic encephalitis in a teenage girl with an immature ovarian teratoma［J］.Epilepsy Behav Case Rep，2014;12(2):67-70.

［33］Wang J，Wang K，Wu D，et al.Extreme delta brush guides to the diagnosis of anti-NMDAR encephalitis paraneoplastic limbic encephalitis in a teenage girl with an immature ovarian teratoma［J］.J Neurol Sci，2015，353(1/2):81-83.

［34］Bien CG，Vincent A，Barnett MH，et al.Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides:clues for pathogenesis［J］.Brain，2012，135(5):1622-1638.

［35］Camdessanche JP，Streichenberger N，Cavillon G，et al.Brain immunohistopathological study in a patient with anti-NMDAR encephalitis［J］.Eur J Neurol，2011，18(6):929-931.

［36］Kawano H，aguchi E，Kawahito S，et al.Anaesthesia for a patient with paraneoplastic limbic encephalitis with ovarian teratoma:relationship to anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies［J］.Anaesthesia，2011，66(6):515-518.

［37］Schmiedeskamp M，Cariga P，Ranta A.Anti-NMDA-receptor autoimmune encephalitis without neoplasm:a rare condition［J］.NZMJ，2010，123(1322):67-71.

［38］Tatencloux S，Chretien P，Rogemond V，et al.Intrathecal treatment of anti-N-Methyl-D-aspartate receptor encephalitisin children［J］.Dev Med Child Neurol，2015，57(1):95-99.

［39］Shahani L.Steroid unresponsive anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy successfully treated with plasmapheresis［J/OL］.BMJ Case Rep，2015，29.

［40］Gabilondo I，Saiz A，Galan L，et al.Analysis of relapses in anti-NMDAR encephalitis［J］.Neurology，201l，77(10):996-999.

［41］Acién M，Acién M，Ruiz-Maciá，E，et al.Ovarian teratoma-associated anti-NMDAR encephalitis:a systematic review of reported cases［J］.Orphanet J Rare Dis，2014，9(10):157-165.

［42］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study［J］.Lancet Neurol，2013，12(2):157-165.