神經(jīng)遞質(zhì)在缺血性腦血管病的中的作用的研究進(jìn)展

梁 濤，徐祖才綜述，張 駿審校

腦血管疾病(cerebral vascular disease，CVD)由于其發(fā)病率、患病率、死亡率及復(fù)發(fā)率高，已經(jīng)成為威脅人類健康和影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大疾病。據(jù)美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查，有2.9%大于18 歲的美國(guó)人有卒中史，大于20 歲的美國(guó)人中有6 800 000有過卒中史(2007～2010 數(shù)據(jù))。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010 年，美國(guó)CVD 患者住院期間平均花費(fèi)5455.208 美元，共計(jì)花費(fèi)206 億美。缺血性腦血管病(ischemic cerebralvascular disease，ICVD)是CVD 的主體，約占87%，而每個(gè)ICVD 患者一生需花費(fèi)140048 美元［1］。隨著社會(huì)人口壽命的延遲和人口老齡化的加快，我國(guó)ICVD 的比例越來越高，所造成的危害日趨嚴(yán)重，所消耗的衛(wèi)生資源也越來越多。神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)是神經(jīng)末梢分泌的化學(xué)組分，是在化學(xué)突觸傳遞中擔(dān)當(dāng)信使的特定化學(xué)物質(zhì)，能作用于所支配的神經(jīng)元或效應(yīng)細(xì)胞膜上的受體，從而完成信息傳遞功能。神經(jīng)遞質(zhì)按照其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為氨基酸類、胺類、膽堿類、肽類等。發(fā)生ICVD 時(shí)可導(dǎo)致多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂與ICVD 的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。本文就神經(jīng)遞質(zhì)在ICVD 的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 氨基酸類

氨基酸遞質(zhì)可分為興奮性氨基酸類遞質(zhì)和抑制性氨基酸類遞質(zhì)，前者主要包括谷氨酸、門冬氨酸等，后者主要包括γ-氨基丁酸、甘氨酸等。

1.1 興奮性氨基酸類 谷氨酸(glutamate，Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最普遍存在的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它作為神經(jīng)遞質(zhì)有重要的生理功能，但當(dāng)其細(xì)胞外濃度超過生理水平時(shí)，它會(huì)對(duì)腦組織產(chǎn)生毒性。腦缺血時(shí)氧和葡萄糖的快速消耗，使ATP 耗竭，無法維持離子穩(wěn)態(tài)可引起細(xì)胞外谷氨酸增多，谷氨酸可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣離子增多。細(xì)胞內(nèi)高鈣可導(dǎo)致線粒體功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白酶的活化、氧自由基的積累及一氧化氮的釋放，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［2］，我們稱之為興奮性毒性。谷氨酸受體可分為促離子型受體和促代謝型受體，促離子型受體可再分為KA 受體(kainate receptor)、AMPA 受 體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor)和NMDA 受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)3 種類型。目前研究較多的是NMDA 受體，Lai 等總結(jié)發(fā)現(xiàn)谷氨酸的興奮性毒性可能是過多的谷氨酸激活了離子型NMDA 受體，而該受體的大量激活導(dǎo)致鈣內(nèi)流。細(xì)胞外谷氨酸濃度突然上升通過直接結(jié)合與間接耦合兩種兩種方式。最終激活人第10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)、細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5，CDK5)、死亡相關(guān)蛋白激酶1(death-associated protein kinase 1，DAPK1)產(chǎn)生興奮性毒性導(dǎo)致細(xì)胞死亡［3］。另外小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)功能性的NMDA 受體，通過產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致了大腦中的神經(jīng)細(xì)胞死亡［4］。Kohara 等［5］在腦缺血大鼠模型中的實(shí)驗(yàn)表明代謝型谷氨酸受體拮抗劑對(duì)大鼠神經(jīng)功能具有顯著的保護(hù)作用。Mdzinarishvili 使用銀杏提取物顯著降低了腦缺血小鼠模型中神經(jīng)細(xì)胞水腫及變性，其機(jī)制可能是抑制了谷氨酸的釋放，從而減少了興奮性毒性［6］。近來Cho SI 發(fā)現(xiàn)谷氨酸N2B 受體拮抗劑通過產(chǎn)生抗氧化作用，具有顯著神經(jīng)保護(hù)作用［7］。盡管在動(dòng)物模型試驗(yàn)上取得令人欣慰的效果，但谷氨酸受體拮抗劑的臨床應(yīng)用仍然缺乏確切的療效。Liu 指出NMDA 受體有NR2A 和NR2B 兩種亞基，激活突觸或突觸外NR2B 產(chǎn)生興奮性毒性，增加神經(jīng)細(xì)胞凋亡。激活突觸或突觸外NR2A 可拮抗NMDA 受體介導(dǎo)的和非NMDA 受體介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，促進(jìn)神經(jīng)元存活，具有神經(jīng)元保護(hù)作用［8］。

1.2 抑制性氨基酸類 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyfic acid，GABA)是哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的抑制性氨基酸遞質(zhì)。主要功能是專一性地與受體蛋白結(jié)合，引起突觸后膜的氯離子流，從而產(chǎn)生神經(jīng)元的抑制效應(yīng)。它作為主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以拮抗缺血引起的谷氨酸興奮毒性，保護(hù)神經(jīng)元的損傷。大量研究表明，腦缺血后為了對(duì)抗谷氨酸的大量釋放，GABA 的含量明顯增多。研究發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)PTEN 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PTEN 在腦缺血時(shí)對(duì)海馬區(qū)域的GABA受體具有保護(hù)作用，保存了GABA 的功能，提供了新的神經(jīng)保護(hù)策略［9］。但Liu 總結(jié)發(fā)現(xiàn)在缺血性腦血管病急性期使用GABA 受體激動(dòng)劑并沒有帶來顯著收益［8］。Yao 發(fā)現(xiàn)低水平的甘氨酸(glycine，Gly)通過長(zhǎng)程增強(qiáng)NMDA 受體，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒害作用，而高水平甘氨酸時(shí)通過作用于甘氨酸受體及NMDA 受體亞群卻可以產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用［10］。

總的說來，雖然興奮性氨基酸毒性是造成缺血性腦血管病中神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要原因之一，而抑制性氨基酸可對(duì)興奮性氨基酸起對(duì)抗作用，但目前興奮性氨基酸的受體阻滯劑或釋放抑制劑對(duì)缺血性腦損傷的臨床治療效果并不理想，其原因，一是對(duì)治療的時(shí)間窗要求短，二是潛在的神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng)大［11］。所以仍需要進(jìn)一步更為深入的研究。

2 胺 類

多巴胺(dopamine，DA)是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后細(xì)胞外液多巴胺含量顯著升高［12］。近來多巴胺與興奮性氨基酸的相互作用受到人們的關(guān)注。多巴胺本身就是一個(gè)調(diào)節(jié)鈣離子的神經(jīng)遞質(zhì)，腦缺血時(shí)谷氨酸濃度升高，多巴胺通過調(diào)節(jié)DCD(delayed calcium deregulation)可防止過量谷氨酸所誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。這種效應(yīng)是通過D2 受體介導(dǎo)的，且這種保護(hù)作用可被D2 受體拮抗劑消除［13］。Martín 發(fā)現(xiàn)在大鼠腦缺血模型中多巴胺D2 受體的變化可能與神經(jīng)功能恢復(fù)密切相關(guān)［14］。Zou 等的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺調(diào)節(jié)AMDA 受體介導(dǎo)的興奮性毒性的途徑主要有兩條。即磷脂酰肌醇-3 激酶的活化(PI-3K)和下調(diào)AMPA 受體在細(xì)胞膜上的表達(dá)。其共同作用使細(xì)胞膜上的AMPA 受體表達(dá)減少，從而使缺血細(xì)胞免受死亡［15］。有研究表明，激活多巴胺D1受體可通過PKA(protein kinase A)和腺苷A1 受體降低缺血后紋狀體神經(jīng)元興奮性突觸傳遞，使用D1 受體激動(dòng)劑后可顯著減少紋狀體細(xì)胞的死亡［16］。Okada 研究發(fā)現(xiàn)使用多巴胺D4 受體拮抗劑可上調(diào)神經(jīng)元凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)的表達(dá)，NAIP 可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［17］。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴可加強(qiáng)缺血性卒中的功能恢復(fù)，其可能的機(jī)制是左旋多巴增加了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)的表達(dá)，GDNF 在組織的重組及可塑性方面具有重要功能，從而使缺損的神經(jīng)功能得以恢復(fù)［18］。Ruscher 在大鼠腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴顯著改善了大鼠的運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，可能是因?yàn)樵黾蛹?xì)胞DA-1 和DA-2 受體的的時(shí)間表達(dá)和增強(qiáng)了星形膠質(zhì)細(xì)胞多巴胺和cAMP(cyclic adenosine monophosphate)調(diào)節(jié)的磷蛋白的反應(yīng)［18］。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，伴有體象障礙的患者中使用多巴胺受體激動(dòng)劑羅替戈汀，結(jié)果表明使用羅替戈汀組患者的選擇性注意力得以改善［19］。也有報(bào)道［20］使用多巴胺D2/3 受體激動(dòng)劑羅匹尼羅成功治療一個(gè)前額葉皮質(zhì)梗死后抑郁，可能是改善與增加了前額葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)的血流量。另外據(jù)一項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照，隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)的研究發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴改善了慢性缺血性腦血管病患者的學(xué)習(xí)能力［21］。但根據(jù)一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明沒有足夠的證據(jù)表明多巴胺影響了腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)［22］。

3 肽 類

3.1 P 物質(zhì) P 物質(zhì)(substance P，SP)廣泛存在于神經(jīng)纖維內(nèi)，是人們最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽之一，其通過與其受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)生理作用。腦缺血時(shí)血清P 物質(zhì)濃度顯著升高［23］。Turner 發(fā)現(xiàn)P 物質(zhì)與腦水腫及炎癥反應(yīng)有關(guān)［24］。炎癥反應(yīng)是缺血性腦血管發(fā)生發(fā)展中的重要一環(huán)，P 物質(zhì)是神經(jīng)源性炎癥的介質(zhì)之一［25］。實(shí)驗(yàn)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后P 物質(zhì)增加，參與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障損傷，腦水腫的發(fā)生。使用P 物質(zhì)拮抗劑可有效降低腦水腫及神經(jīng)功能缺損［26］。Gabrielian 進(jìn)一步試驗(yàn)證明卒中后P 物質(zhì)在血管周圍聚集，P物質(zhì)作用于神經(jīng)激肽1(neurokinin，NK1)受體增加了血腦屏障的滲透性產(chǎn)生血管性水腫。使用NK1 受體拮抗劑明顯降低顱內(nèi)壓［27］。同時(shí)Turner 也發(fā)現(xiàn)使用NK1 受體拮抗劑對(duì)腦水腫、血腦屏障的通透性及功能有效［28］。

3.2 其他肽類 δ 阿片肽可介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞離子平衡，激活內(nèi)源性神經(jīng)元保護(hù)途徑。此外，δ 阿片受體激動(dòng)劑已被證明可減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元的存活［29］。也有研究發(fā)現(xiàn)血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating peptide，PACAP)在神經(jīng)元細(xì)胞和免疫細(xì)胞的損傷后表達(dá)上調(diào)，通過抑制巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生如TNF-α 和IFN-γ 等炎癥因子，且PACAP 可延長(zhǎng)缺血相關(guān)疾病的治療時(shí)間治療窗，提示一個(gè)神經(jīng)保護(hù)作用［30，31］。Kim 也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y 的C-339T 基因的多態(tài)性可能為腦卒中的遺傳危險(xiǎn)性因素［32］。Lee 通過基因分析證實(shí) 神經(jīng)肽Y 的基因的2 個(gè)常見多態(tài)性序列之間的相互作用可能與缺血卒中臨床表現(xiàn)的差異相關(guān)［33］。

4 其他神經(jīng)遞質(zhì)

前列腺素(prostaglandin，PG)是廣泛存在于人體內(nèi)一類不飽和脂肪酸組成的、具有多種生理功能的活性物質(zhì)。按其結(jié)構(gòu)，前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I 等多種類型。不同前列腺素的類型具有不同的功能。作為神經(jīng)遞質(zhì)，它廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)。前列腺素E 在體內(nèi)發(fā)揮著重要的功能，目前已知有前列腺素E2 有EP1、EP2、EP3、EP4 四種受體。Zhen 通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PGE2 受體EP1 的缺失加重了神經(jīng)細(xì)胞的損傷，說明EP1 受體具有神經(jīng)保護(hù)作用［34］。EP2 基因敲除的小鼠較野生型小鼠在腦缺血后神經(jīng)功能缺損癥狀更嚴(yán)重［35］。Ikeda-Matsuo 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)前列腺素E2 可加重谷氨酸毒性作用，其機(jī)制可能為前列腺素E2 誘導(dǎo)合成微粒體前列腺素E 合成酶1(microsomal prostaglandin E synthase-1，mPGES-1)和環(huán)氧合酶2(cyclo-oxygen-ase 2，COX-2)，mPGES-1 與COX-2 共同作用使谷氨酸過量釋放，進(jìn)一步使用EP3受體拮抗劑顯示出EP3 拮抗劑可消除這種作用，推測(cè)PGE2通過激活EP3 對(duì)缺血性卒中產(chǎn)生有害的作用［36］。同時(shí)PGE2 的受體EP3 通過增強(qiáng)炎癥反應(yīng)及凋亡可加重皮質(zhì)的缺血［37］。而給予EP4 受體激動(dòng)劑后可顯著減少腦缺血小鼠的梗死面積和改善長(zhǎng)期預(yù)后，提示EP4 受體具有神經(jīng)保護(hù)作用［38］。

ICVD 可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，而神經(jīng)遞質(zhì)的功能的紊亂既可以對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)，也可以加重神經(jīng)功能缺損癥狀，綜上所述，缺血性腦血管病與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系是錯(cuò)綜復(fù)雜的，既相互作用也相互制約，所以對(duì)其更深入的研究，可能是治療缺血性腦血管病的一個(gè)新方向。

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