高尿酸血癥與腦血管病的相關(guān)性研究及其機(jī)制

馬聰敏，韓月珍綜述，劉瑞華審校

腦血管病是威脅人類健康和生命的重要疾病，2008 年衛(wèi)生部關(guān)于居民死亡原因調(diào)查顯示腦血管病是我國(guó)第一位死亡原因，因此尋找其發(fā)病的危險(xiǎn)因素，從而早期干預(yù)至關(guān)重要。尿酸是人體和靈長(zhǎng)類動(dòng)物嘌呤代謝的終產(chǎn)物，是人體細(xì)胞代謝和飲食中RNA 嘌呤代謝的終產(chǎn)物。高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指一種尿酸代謝障礙引起的血清尿酸水平增高或尿酸鹽沉積為主要臨床表現(xiàn)的疾病。它是嘌呤代謝紊亂引起的，任何原因造成的尿酸生成過(guò)多和(或)排泄不足均可導(dǎo)致高尿酸血癥。國(guó)內(nèi)外大量的臨床流行病學(xué)研究提示，人體血清尿酸水平升高不僅常與高血壓、高血糖、肥胖相伴，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，影響高血壓和糖尿病的發(fā)展，也與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)，同時(shí)也是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1～3］。本文旨在對(duì)最近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于高尿酸血癥與腦血管病研究的文獻(xiàn)進(jìn)行梳理和回顧，明確該領(lǐng)域最新的研究現(xiàn)狀和最新成果，指導(dǎo)腦血管病的預(yù)防與診治。

1 高尿酸血癥與腦血管病的流行病學(xué)調(diào)查

目前已有研究證明高尿酸血癥與腦血管病有關(guān)，可能是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素之一。Grayson PC 等［4］對(duì)包含55607 例個(gè)體的18 個(gè)前瞻性研究進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，排除混雜因素后每升高1 mg/dl，高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.13，這種相關(guān)性在年輕患者和女性患者中更顯著;Sundstrom 等［5］對(duì)4 年的前瞻性研究顯示血尿酸水平與血壓變化呈正相關(guān)，認(rèn)為尿酸是原發(fā)性高血壓及長(zhǎng)期血壓變化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素;Weir 等［6］對(duì)2498 例未分型的腦卒中患者進(jìn)行的前瞻性研究顯示，腦卒中發(fā)病24 小時(shí)內(nèi)高UA水平者發(fā)病90 天后的住院率、血管性事件再發(fā)率及病死率均較低UA 水平者明顯增加。Kanbay A 等［7］對(duì)436 例睡眠呼吸暫停的患者研究后發(fā)現(xiàn)在睡眠呼吸暫?；颊咧懈吣蛩嵫Y與心血管事件發(fā)生明顯相關(guān)，在控制了心血管其他已知危險(xiǎn)因素后這種相關(guān)依然存在;2005 年Baker 等［8］回顧了近年來(lái)關(guān)于高尿酸血癥與心血管疾病發(fā)生和預(yù)后的大樣本前瞻性隊(duì)列研究，在11 個(gè)有心血管疾病高危因素的人群隊(duì)列和10 個(gè)普通人群隊(duì)列中，分別有10 項(xiàng)和6 項(xiàng)研究支持高尿酸血癥是心血管疾病發(fā)生和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2009年Feig 等［9］總結(jié)了16 項(xiàng)關(guān)于高尿酸血癥與高血壓病發(fā)生的前瞻性隊(duì)列研究，其中15 項(xiàng)均提示血清尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且具有劑量-效應(yīng)關(guān)系，提示高尿酸血癥也可以通過(guò)誘發(fā)高血壓等機(jī)制間接增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);Savarese 等［10］研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平與缺血性腦卒中的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，腦梗死患者的血尿酸水平較正常人明顯偏高。另外，國(guó)內(nèi)學(xué)者韋君麗等［11］研究表明尿酸輕度升高在臨床上可無(wú)任何癥狀，但伴高尿酸的缺血性腦卒中患者預(yù)后差，是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。血尿酸水平與腦梗死的病情、預(yù)后有較好平行關(guān)系，病情越重，血尿酸水平越高，預(yù)后亦較差。

通過(guò)以上國(guó)內(nèi)外的各項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果，證實(shí)了高尿酸血癥，尤其是無(wú)癥狀性高尿酸血癥，不僅是腦血管病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，也可通過(guò)誘發(fā)高血壓、糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化而增加腦血管病的發(fā)生。

2 高尿酸血癥致腦血管病發(fā)生的作用機(jī)制研究

目前腦血管病危險(xiǎn)因素包括早已公認(rèn)的高血壓、糖尿病、血脂異常、無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈狹窄等;而國(guó)內(nèi)外研究表明高尿酸血癥可以獨(dú)立參與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸或與這些傳統(tǒng)心腦血管危險(xiǎn)因素相互作用共同參與。

2.1 高尿酸血癥與血管內(nèi)皮功能相關(guān)性研究 血管內(nèi)皮細(xì)胞為襯于血管平滑肌表面的單層扁平細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞參與了機(jī)體多種重要生理病理過(guò)程，包括物理屏障作用，釋放NO 等血管活性物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)血管舒縮，在介導(dǎo)炎癥過(guò)程、白細(xì)胞粘附、血小板激活、血栓形成和血管平滑肌增生中起著重要的作用［12］。血管內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，早于動(dòng)脈管壁出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常出現(xiàn)，內(nèi)皮功能受損的程度對(duì)血管事件有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。微炎癥狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能損傷、氧化應(yīng)激被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，而動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管病發(fā)生的重要因素［1，13］。尿酸引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制考慮如下:

2.1.1 尿酸與腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要由單核細(xì)胞和巨唾細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性致熱源，可損傷內(nèi)皮細(xì)胞引起細(xì)胞壞死，血栓形成和內(nèi)膜增生，參與動(dòng)脈粥樣硬化破壞進(jìn)程。動(dòng)物試驗(yàn)［14］證明高尿酸血癥可增強(qiáng)脂多糖引發(fā)的TNF-α 和IL-1 的產(chǎn)生，人群實(shí)驗(yàn)也表明尿酸引起腫瘤壞死因子超家族配體、白介素1 受體等炎癥相關(guān)基因上調(diào)。提示尿酸通過(guò)激發(fā)體內(nèi)炎癥產(chǎn)生對(duì)心血管疾病的不利作用［15］。以上研究表明尿酸或許通過(guò)激活炎癥和氧化產(chǎn)物從而參與了機(jī)體炎癥損傷，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí)炎癥因子TNF-α、IL-1 和INF-γ 可通過(guò)影響黃嘌呤氧化酶活性，促使尿酸生成增多的同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至調(diào)亡［16］，形成一個(gè)尿酸和炎癥的惡性循環(huán)。

2.1.2 高尿酸血癥與細(xì)胞間粘附分子 細(xì)胞間粘附分子(internal cell adhesion molecule，ICAM)是存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種重要黏附分子，炎癥剌激后內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1 水平上調(diào)，在介導(dǎo)單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的黏附、聚集和遷移過(guò)程中起到極其重要的作用，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，可作為血管內(nèi)皮激活的標(biāo)志物;細(xì)胞試驗(yàn)表明高出生理濃度的尿酸單獨(dú)作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)會(huì)引起eNOS 表達(dá)下降、NO 產(chǎn)生減少及ICAM-1 的表達(dá)增高，從而損傷內(nèi)皮功能。臨床研究顯示高尿酸血癥患者血清內(nèi)皮素1(ET-1)和sICAM 水平較非高尿酸人群明顯升高［17］，也說(shuō)明高尿酸血癥患者存在血管內(nèi)皮功能的損傷。

2.1.3 高尿酸血癥與一氧化氮 一氧化氮(nitric oside，NO)是調(diào)節(jié)血壓和血管張力的重要因子，它通過(guò)上調(diào)血管平滑肌鳥甘酸環(huán)化酶使cGMP 濃度升高從而舒張血管，同時(shí)還有抗血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集和白細(xì)胞粘附的作用，因此在心血管系統(tǒng)的生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物研究表明尿酸酶抑制劑導(dǎo)致的高尿酸血癥動(dòng)物模型引起了大鼠的高血壓，抑制NO 的產(chǎn)生，而經(jīng)NO 的前體物質(zhì)L-精氨酸治療后高血壓和腎損傷得到抑制［18］。

2.1.4 高尿酸血癥與氧自由基 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎臟細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等暴漏于尿酸后氧化應(yīng)激最早期的表現(xiàn)之一;尿酸在抗氧化方面發(fā)揮著雙機(jī)制，細(xì)胞內(nèi)尿酸一般起到促進(jìn)氧化作用從而危害健康，而只有在親水的環(huán)境中高尿酸會(huì)起到抗氧化作用，決定其促氧化或抗氧化作用的是體內(nèi)的微環(huán)境決定的［19］;Sautin 等報(bào)道了成熟脂肪細(xì)胞中可溶性尿酸可以在30 分鐘內(nèi)刺激NADPH 和活性氧的生成［20］;尿酸可刺激NADPH 氧化酶依賴的活性氧生成、P38蛋白激酶和細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶1/2 激活、NO 生物利用度降低、蛋白亞硝基化和脂質(zhì)氧化增加從而對(duì)機(jī)體造成危害;最近一項(xiàng)研究表明在脂肪細(xì)胞中尿酸誘導(dǎo)的活性氧可以被局部血管緊張素所激活［21］。

2.1.5 高尿酸血癥對(duì)血管內(nèi)皮的直接作用 高濃度的尿酸可析出形成結(jié)晶狀態(tài)的尿酸鹽，不僅可以上調(diào)樹突狀細(xì)胞和T 細(xì)胞活性導(dǎo)致固有免疫的激活，進(jìn)一步引發(fā)內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能不全;而且容易析出，沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜，引起內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)。

2.2 高尿酸血癥與高血脂相關(guān)性研究 研究表明高尿酸增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化修飾及脂質(zhì)過(guò)氧化，加速脂質(zhì)沉積，膽固醇分解減少，血脂增高;而血清中升高的脂蛋白脂酶可導(dǎo)致血尿酸的清除障礙;另外還有報(bào)道指出高尿酸與肥胖、血脂異常之間可能存在某些遺傳或者獲得性遺傳共同缺陷，高尿酸血癥常伴血脂增高［22］。

2.3 高尿酸血癥與糖尿病相關(guān)性研究 國(guó)內(nèi)外研究表明高尿酸血癥與2 型糖尿病的發(fā)生有著相輔相成的關(guān)系。糖尿病患者多合并有胰島素抵抗，導(dǎo)致高胰島素血癥，胰島素不僅干擾脂質(zhì)代謝，加重血脂代謝紊亂，還可促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的重吸收，從而造成高尿酸。此外2 型糖尿病患者多存在大血管和微血管病變，腎微血管病變可導(dǎo)致腎缺血和腎血流下降，而尿酸排泄與腎血流成反比，因此血尿酸增高。胰島素抵抗還可以增加肝臟脂肪的合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，血尿酸升高［23］;血尿酸沉積于胰島可導(dǎo)致β 細(xì)胞受損，功能下降，引起血糖代謝紊亂。有研宄表明血清尿酸是肥胖患者發(fā)展為2 型糖尿病的重要預(yù)測(cè)因子［22］，而肥胖又通過(guò)增加尿酸生成和減少尿酸排泄使血尿酸水平升高。

2.4 高尿酸血癥與高血壓相關(guān)性研究 有研究指出對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療，在調(diào)節(jié)血壓和腎功能方面可獲益，提示血尿酸與高血壓的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。尿酸引起血壓升高的可能機(jī)制首先尿酸鹽結(jié)晶對(duì)腎臟直接損傷，引起腎功能減退;其次Mazzali 等行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，尿酸酶抑制劑氧嗪酸造模的高尿酸血癥大鼠腎臟免疫組化結(jié)果顯示腎臟表達(dá)腎素增強(qiáng)，而一氧化氮合酶的表達(dá)減弱，提示尿酸可能通過(guò)RAS 和NO 系統(tǒng)引起血壓和腎臟的變化［24］;另一方面尿高酸可能通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生使脂類在內(nèi)壁沉積，進(jìn)一步誘發(fā)和加重動(dòng)脈硬化，誘發(fā)高血壓病。

3 展 望

綜上所述，高尿酸血癥與腦血管病的發(fā)生關(guān)系密切，是容易被忽視的危險(xiǎn)因素，臨床工作中應(yīng)該對(duì)高尿酸血癥高度重視，尤其是無(wú)癥狀性高尿酸血癥?？刂颇蛩崴剑赡軐?duì)降低腦血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

［1］李 敏，周春奎.腦梗死患者C 反應(yīng)蛋白及血尿酸與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28(3):285-286.

［2］Baker JF，Krishnan E，Chen L，et al.Serum uric acid and cardiovascular disease:recent developments and where do they leave us［J］.Am J Med，2005，118:816-826.

［3］Mehrpour M，Khuzan M，Najimi N，et al.Serum uric acid level in acute stroke patients［J］.Med J Islam Repub Iran，2012，26(2):66-72.

［4］Grayson PC，Kim SY，LaValley M，et al.Hyperuricemia and incident hypertension:a systematic review and meta-analysis［J］.Arthritis Care Res(Hoboken)，2011，63(1):102-110.

［5］Sundsrom J，Sullivan LD，Agostino RB，et al.Relation of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence［J］.Hypertension，2005，45(1):28-33.

［6］Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke［J］.Stroke，2003，34(8):1951-1956.

［7］Kanbay A，Inonu H，Solak Y.Uric acid as a potential mediator of cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea syndrome［J］.Eur J Intern Med，2014，25(5):471-476.

［8］Baker JF，Krishnan E，Chen L，et al.Serum uric acid and cardiovascular disease:recent develoments，and where do they leave us［J］.Am J Med，2005，118:816-826.

［9］Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric Acid and Cardiovascuar Risk［J］.N Engl J Med，2008，359:1811-1821.

［10］Savarese G，F(xiàn)erri C，Trimarco B，et al.Changes in serum uric acid levels and cardiovascular events:A meta-anayusis［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013，23(8):707-714.

［11］韋君麗，張璐璐，郭 剛.高尿酸血癥與急性腦梗死的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(4):52.

［12］Henderson AH.St Cyres lecture.Endothelium in control［J］.Br Heart J，1991，65:116-125.

［13］Perticone F，Ceravolo R，Pujia A，et al.endothelial dysfunction in hypertensive patients［J］.Circulation，2001，104:191-196.

［14］Johnson RJ，Rodriguez-Iturbe B，Kang DH，et al.A unifying pathway for essential hypertension［J］.Am J Hypertens，2005(18):431-440.

［15］Carme R，Antonio CB，Alessandro B，et al.Uric acid and inflammatory markers［J］.Eur Heart J，2006(27):1174-1181.

［16］Komaki Y，Sugiura H，Koarai A，et al.Cytokine-mediated xanthine oxidase upregulation in chronic obstructive pulmonary disease＇s airways［J］.Pulm Pharmacol Ther，2005(18):297-302.

［17］王 琉.尿酸對(duì)血管內(nèi)皮功能影響的細(xì)胞模型建立和相關(guān)研究［D］.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2011.

［18］Sanchez-Lozada LG，Tapia E，Santamaria J，et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats［J］.Kidney Int，2005，(67):237-247.

［19］Kang DH，Ha SK.Uric Acid Puzzle:Dual Role as Anti-oxidantand Pro-oxidant［J］.Electrolyte Blood Press，2014，12(1):1-6.

［20］Sautin YY，Nakagawa T，Zharikov S，et al.Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes:NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2007，293(2):584-596.

［21］Zhang JX，Zhang YP，Wu QN，Chen B.Uric acid induces oxidative stress via an activation of the renin-angiotensin system in 3T3-L1 adipocytes［J］.Endocrine，2014，28(4).［Epub ahead of print］.

［22］Shcherbakova MLU，Sinitsin PA，Poriadina GI，et al.Correlation of metabolic syndrome clinical signs and genetic determinants at children with obese［J］.Kksp Klin Gastroenterol，2010，(7):6-11.

［23］余玲嶺，周乃珍，陳治卿，等.老年高尿酸血癥與胰島素抵抗的關(guān)系［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2007，15(8):466-467.

［24］Mazzali M，Hughes J，Kim YG，et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism［J］.Hypertension，2001，(38):1101-1106.