偏頭痛預(yù)防性藥物治療

黃 朔，陳 陽(yáng) 綜述，馮加純，董 銘 審校

中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)會(huì)頭面痛學(xué)組及國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)于2011 年發(fā)布了我國(guó)第一部偏頭痛診治指南［1］，為推動(dòng)我國(guó)在此領(lǐng)域臨床和研究水平的提高起了重要作用。偏頭痛雖然不能治愈，但已有大量的研究證據(jù)證實(shí)規(guī)范的預(yù)防治療可以顯著地減少頭痛發(fā)作、減輕頭痛導(dǎo)致的功能損害、提高患者的生活質(zhì)量、極大地減少疾患的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2，3］。

1 預(yù)防性治療目的

對(duì)患者進(jìn)行預(yù)防性治療目的是降低發(fā)作頻率、減輕發(fā)作程度、減少功能損害、增加急性發(fā)作期治療的療效。

2 預(yù)防性治療有效性指標(biāo)

預(yù)防性治療的有效性指標(biāo)包括偏頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛程度、頭痛的功能損害程度及急性期對(duì)治療的反應(yīng)。

3 預(yù)防性藥物治療指征

總的來(lái)說(shuō)，何時(shí)開始預(yù)防性治療并沒有明確的指征，最重要的因素是患者生活質(zhì)量受影響的程度，而非刻板地根據(jù)發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度來(lái)決定。通常，存在以下情況時(shí)應(yīng)與患者討論使用預(yù)防性治療:(1)患者的生活質(zhì)量、工作或?qū)W業(yè)嚴(yán)重受損(須根據(jù)患者本人的判斷);(2)每月發(fā)作頻率在2 次以上;(3)急性期藥物治療無(wú)效或患者無(wú)法耐受;(4)存在頻繁、長(zhǎng)時(shí)間或令患者極度不適的先兆，或?yàn)槠^痛性腦梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛亞型;(5)連續(xù)3 m 每月使用急性期治療6～8 次以上;(6)偏頭痛發(fā)作持續(xù)72 h 以上;(7)患者的意愿(盡可能少的發(fā)作)［1］。

4 偏頭痛預(yù)防性治療的藥物選擇優(yōu)化

2012 年5 月，美國(guó)頭痛協(xié)會(huì)(AHS)和美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)在2000 年版指南的基礎(chǔ)上，共同發(fā)布了成人發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防治療指南［4，5］。該更新指南對(duì)證據(jù)的評(píng)估及推薦方法不同于2000 年版指南中按照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量高低、療效及安全性將藥物分為5 組，而是分為A、B、C、U 等級(jí)，使得臨床應(yīng)用更加方便。新指南中增加了月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛(MRM)的短期預(yù)防治療［6］。

(1)A 級(jí)藥物:指經(jīng)過至少2 項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)證明療效的藥物，需要預(yù)防治療的患者必須使用。A級(jí)藥物包括抗癇劑(Antiepileptic drugs，AEDs)中的托吡酯(25～200 mg/d)和丙戊酸鈉(400～1000 mg/d);β 受體阻滯劑普萘洛爾(120～240 mg/d)、美托洛爾(47.5～200 mg/d)和噻嗎洛爾(10～15 mg/d);針對(duì)MRM 的短期預(yù)防治療使用的藥物是曲坦類的夫羅曲坦(2.5 mg/qd)。

(2)B 級(jí)藥物:指經(jīng)過1 項(xiàng)高質(zhì)量或2 項(xiàng)及多項(xiàng)質(zhì)量不高的RCT 證明的很可能有效的藥物，對(duì)需要預(yù)防治療的患者必須考慮使用。B 級(jí)藥物包括抗抑郁藥阿米替林(25～150 mg/d)、文拉法辛(150 mg/d);β 受體阻滯劑(納多洛爾、阿替洛爾);針對(duì)MRM 的短期預(yù)防治療使用的藥物是曲坦類藥物(那拉曲坦、佐米曲坦)。

(3)C 級(jí)藥物:指只有1 項(xiàng)質(zhì)量不高的試驗(yàn)證據(jù)，可能有效，可以考慮使用。C 級(jí)藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑賴諾普利;血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦;α 激動(dòng)劑可樂定、胍法辛;抗癇劑卡馬西平;β 受體阻滯劑奈比洛爾、吲哚洛爾。

(4)U 級(jí)藥物:是指沒有足夠的證據(jù)表明其有效或無(wú)效的治療藥物，故無(wú)法推薦，包括碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺;抗凝藥苊香豆醇、華法林、吡考他胺;選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)/ 選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(SNRIs)氟伏沙明、氟西汀;三環(huán)抗抑郁藥普羅替林;抗癇劑加巴噴丁;β 受體阻滯劑比索洛爾;L 型鈣離子通道阻斷劑(尼莫地平、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米);直接血管平滑肌松弛劑環(huán)扁桃酯。

(5)已有證據(jù)認(rèn)為明確或很可能無(wú)效故而反對(duì)使用的藥物:A 級(jí)無(wú)效藥:拉莫三嗪被確定為無(wú)效藥，不能被用于預(yù)防偏頭痛。B 級(jí)無(wú)效藥:氯米帕明被認(rèn)為很可能無(wú)效，不應(yīng)被考慮用于預(yù)防偏頭痛。C 級(jí)無(wú)效藥:下列藥物被認(rèn)為“可能無(wú)效”，可不考慮用于預(yù)防偏頭痛:醋丁洛爾;氯硝西泮;萘丁美酮;奧卡西平;替米沙坦。

在一個(gè)單獨(dú)的文件中，AAN/AHS 的指南委員會(huì)評(píng)審了支持非甾體抗炎藥和輔助治療的證據(jù)。15 個(gè)I 類或II 類研究涉及到了這類預(yù)防偏頭痛的策略。

(1)A 級(jí):蜂斗菜屬植物或者款冬(butterbur，75mg/d)是有效的，并且應(yīng)該提供給患者以減少發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。

(2)B 級(jí)藥物被認(rèn)為很可能有效:非諾洛芬;布洛芬;酮洛芬;甲氧萘丙酸;甲氧萘丙酸鈉;MIG-99(小白菊);鎂;核黃素(維生素B2);皮下注射組胺。

(3)C 級(jí)藥物被認(rèn)為可能有效，包括:賽庚啶;輔酶Q10;雌激素;甲芬那酸;氟比洛芬。

(4)U 級(jí)藥物的證據(jù)是相互矛盾的，或者不足以支持或否定它們的療效，包括:阿司匹林;消炎痛;歐米茄-3(一種不飽和脂肪酸);高壓氧。

(5)B 級(jí)無(wú)效藥:孟魯司特被認(rèn)為在預(yù)防偏頭痛方面很可能無(wú)效。

目前應(yīng)用于偏頭痛預(yù)防性治療的藥物主要類型包括:β 受體阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、NSAID 及其他種類的藥物［1］。

(1)β 受體阻滯劑:β 受體阻滯劑在偏頭痛預(yù)防性治療方面效果明確，有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果支持。其中證據(jù)最為充足的A 級(jí)藥物是非選擇性β 受體阻滯劑普萘洛爾和選擇性β 受體阻滯劑美托洛爾，噻嗎洛爾也是A 級(jí)藥物。納多洛爾、阿替洛爾為B 級(jí)。奈比洛爾、吲哚洛爾為C 級(jí)藥物，比索洛爾為U 級(jí)藥物不被推薦。β 受體阻滯劑的禁忌證包括反應(yīng)性呼吸道疾病、糖尿病、體位性低血壓及心率減慢的某些心臟疾病。不適于運(yùn)動(dòng)員，可發(fā)生運(yùn)動(dòng)耐量減低。有情感障礙患者在使用β 受體阻滯劑可能會(huì)發(fā)生心境低落、甚至自殺傾向。

(2)抗癲癇藥:A 級(jí)藥物包括托吡酯和丙戊酸。托吡酯是有試驗(yàn)證據(jù)支持的對(duì)慢性偏頭痛有效的抗癲癇藥物。托吡酯常見的副反應(yīng)包括體重減輕，皮膚感覺異常，疲勞，注意力難以集中，口干和惡心。丙戊酸的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)其對(duì)偏頭痛預(yù)防有效。需定時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、肝功能和淀粉酶，對(duì)于女性患者更需注意體重增加及卵巢功能異常(如多囊卵巢綜合征)?？R西平為C 級(jí)藥物。加巴噴丁被歸為U級(jí)無(wú)法推薦的藥物。奧卡西平、拉莫三嗪試驗(yàn)證明無(wú)效。

(3)抗抑郁藥:唯一在所有研究中均被證實(shí)有效的藥物是阿米替林，4 項(xiàng)較早的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，使用劑量為每日10 mg～150 mg。但這些試驗(yàn)的樣本量均較小，且副作用明顯，故歸類為B 級(jí)藥物。阿米替林對(duì)偏頭痛的預(yù)防作用有限，但特別適用于合并有緊張型頭痛或抑郁狀態(tài)(常存在慢性疼痛)的患者。主要不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜作用。每日1 次用法可增加患者的依從性。大劑量使用時(shí)需進(jìn)行心電圖檢查。同樣為B 級(jí)藥物的文拉法辛與阿米替林的雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)療效相當(dāng)。

抗抑郁藥氟伏沙明、氟西汀、普羅替林被認(rèn)為沒有足夠證據(jù)使用。其他抗抑郁劑僅有開放性或非對(duì)照性試驗(yàn)。

(4)非甾體抗炎藥NSAIDs:3 項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)證明萘普生每日1000 mg 優(yōu)于對(duì)照，與非洛洛芬、布洛芬、酮洛芬均為B 級(jí)藥物。ASA 對(duì)偏頭痛預(yù)防治療的研究結(jié)果不一。兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)每日200～300 mg 的ASA 可降低偏頭痛發(fā)作的頻率。ASA 與有確定療效藥物的對(duì)比試驗(yàn)顯示其效果相當(dāng)或較差，而在與安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)中卻從未被證實(shí)有效。

(5)抗高血壓藥物:ACEI 類賴諾普利和血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦各有一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)偏頭痛預(yù)防治療有效，其推薦級(jí)別僅為C 級(jí)。

(6)其他藥物:大劑量核黃素(每日400 mg)及輔酶Q10的對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示有效?？诜V鹽的結(jié)果矛盾，1 項(xiàng)結(jié)果陽(yáng)性，另1 項(xiàng)結(jié)果為陰性。小白菊提取物(Tanacetum parthenium)有數(shù)項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果不一。由于存在質(zhì)量較高的陽(yáng)性對(duì)照研究結(jié)果，故作為B 級(jí)藥物。

可樂定只有1 項(xiàng)質(zhì)量不高的試驗(yàn)證據(jù)，可能有效，作為C 級(jí)藥物可以考慮使用。既往研究表明非特異性鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪對(duì)偏頭痛預(yù)防性治療證據(jù)充足，劑量為每日5 mg～10 mg，女性所需的有效劑量低于男性，但指南中沒有推薦。直接血管平滑肌松弛劑環(huán)扁桃酯的研究結(jié)果不一致，設(shè)計(jì)較好的研究結(jié)果為陰性，因此不推薦。多項(xiàng)尼莫地平預(yù)防偏頭痛的研究，結(jié)果均未能顯示其療效優(yōu)于安慰劑，不值得推薦。

早期的二甲麥角新堿及苯噻啶的試驗(yàn)提示能預(yù)防偏頭痛發(fā)作。二甲麥角新堿有效，但因嚴(yán)重的不良作用，僅推薦作為短期使用(治療期最長(zhǎng)6 m)，經(jīng)4～6 w 的洗脫期后可重新使用。苯噻啶的頭暈及增加體重的不良作用明顯妨礙了其臨床應(yīng)用。麥角類也被用于偏頭痛預(yù)防治療，雙氫麥角堿的證據(jù)較弱，幾項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果相左。雙氫麥角隱亭在1 項(xiàng)小樣本對(duì)照試驗(yàn)中顯示有效，且耐受性好，但效果仍需進(jìn)一步證實(shí)?；谝陨献C據(jù)不推薦此兩類藥物用于預(yù)防偏頭痛治療。

早期一些試驗(yàn)提示肉毒毒素A 注射可能對(duì)偏頭痛有預(yù)防性作用，但對(duì)所有7 項(xiàng)對(duì)照研究的系統(tǒng)分析卻未能顯示其較安慰劑具有顯著療效。然而，針對(duì)慢性偏頭痛的預(yù)防性研究結(jié)果卻提示其對(duì)慢性偏頭痛有效。近期1 項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示肉毒毒素A 較安慰劑療效顯著。多中心的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)也取得了陽(yáng)性結(jié)果。比較肉毒毒素A注射與托吡酯、丙戊酸預(yù)防慢性偏頭痛的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)均認(rèn)為其效果相當(dāng)，且肉毒毒素的耐受性更好。

經(jīng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證明無(wú)效的其他治療包括替米沙坦、白三烯受體拮抗劑孟魯司特、氯丙咪嗪及氯硝西泮。

5 預(yù)防性治療藥物選擇和使用原則

醫(yī)師在使用預(yù)防性治療藥物之前須與患者進(jìn)行充分的溝通，根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行選擇，注意藥物的治療效果與不良反應(yīng)，同時(shí)注意患者的共病、與其他藥物的相互作用、每日用藥次數(shù)及經(jīng)濟(jì)情況。通常首先考慮證據(jù)確切的A 級(jí)藥物，若A 級(jí)藥物治療失敗、存在禁忌證或患者存在以B 級(jí)、C 級(jí)藥物可同時(shí)治療的合并癥時(shí)，方才考慮使用B 級(jí)或C 級(jí)藥物。避免使用患者其他疾病的禁忌藥，及可能加重偏頭痛發(fā)作的治療其他疾病的藥物。長(zhǎng)效制劑可增加患者的順應(yīng)性。

藥物治療應(yīng)小劑量單藥開始，緩慢加量至合適劑量，同時(shí)注意副作用。對(duì)每種藥物給予足夠的觀察期以判斷療效，一般觀察期為4～8 w?；颊咝枰涱^痛日記來(lái)評(píng)估治療效果，并有助于發(fā)現(xiàn)誘發(fā)因素及調(diào)整生活習(xí)慣。偏頭痛發(fā)作頻率降低50% 以上可認(rèn)為預(yù)防性治療有效。有效的預(yù)防性治療需要持續(xù)約6 m，之后可緩慢減量或停藥。若發(fā)作再次頻繁，可重新使用原先有效的藥物。若預(yù)防性治療無(wú)效，且患者沒有明顯的不良反應(yīng)，可增加藥物劑量;否則，應(yīng)換用第二種預(yù)防性治療藥物。若數(shù)次單藥治療無(wú)效，才考慮聯(lián)合治療，也應(yīng)從小劑量開始［1］。

6 預(yù)防治療開發(fā)中的新藥［7］

(1)研究方面:我們需要更好的理解發(fā)作性偏頭痛與慢性偏頭痛之間的轉(zhuǎn)歸涉及的病理生理機(jī)制，并開發(fā)出一種抑制發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)歸為慢性偏頭痛以及慢性偏頭痛逆轉(zhuǎn)的治療方式，目前一些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開發(fā)出可以反應(yīng)慢性偏頭痛生理的動(dòng)物模型，期待根據(jù)這些動(dòng)物模型，能更好的理解關(guān)于轉(zhuǎn)歸為慢性偏頭痛和慢性偏頭痛的逆轉(zhuǎn)的機(jī)制［8～10］。

最近一項(xiàng)關(guān)于在人體上的慢性偏頭痛的研究表明，在偏頭痛發(fā)作時(shí)測(cè)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的血藥濃度，也許能作為慢性偏頭痛的生物標(biāo)志物，進(jìn)一步的研究應(yīng)該評(píng)估CGRP 的血藥濃度以及其他血管活性神經(jīng)肽預(yù)測(cè)慢性偏頭痛轉(zhuǎn)歸，治療反應(yīng)，以及評(píng)估偏頭痛預(yù)防性治療的早期反應(yīng)的有效性。

同樣，還有關(guān)于結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)影像學(xué)的生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸和逆轉(zhuǎn)，以及其用于預(yù)測(cè)個(gè)體藥物治療反應(yīng)。結(jié)構(gòu)性測(cè)量指標(biāo)(如皮質(zhì)厚度和容積)和功能性的測(cè)量指標(biāo)(如區(qū)域的激活和靜息狀態(tài)下的功能連接)可能有助于我們更好的理解參與慢性偏頭痛的機(jī)制，并有助于確定慢性偏頭痛的生物學(xué)標(biāo)志物。

同時(shí)還需要進(jìn)一步的研究調(diào)查人易患慢性偏頭痛的基因圖譜，進(jìn)行大規(guī)模，縱向，多中心的研究，收集詳細(xì)的表型，生物學(xué)，神經(jīng)影像學(xué)，將大大推進(jìn)慢性偏頭痛的研究進(jìn)展。

將來(lái)應(yīng)該進(jìn)一步更為準(zhǔn)確的劃分慢性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前對(duì)于慢性偏頭痛的診斷為1 m 頭痛天數(shù)至少持續(xù)15 d，這些都基于專家意見，以后的研究應(yīng)該評(píng)估頭痛發(fā)作頻率與生理，影像，以及表型特征的聯(lián)系，以此來(lái)區(qū)分慢性偏頭痛和偏頭痛發(fā)作。同時(shí)建議以后將這些研究所納入的慢性偏頭痛患者設(shè)置亞組，比如將患者一直頭痛沒有足夠長(zhǎng)的時(shí)間緩解的人群為一組，另外一組為一段時(shí)間內(nèi)不會(huì)發(fā)生頭痛的人群。

(2)未來(lái)藥物治療:新藥應(yīng)該具有有效性更高，患者耐受性更好，并且禁忌證較少這些優(yōu)點(diǎn)，幾個(gè)新類藥物包括關(guān)于終止偏頭痛急性發(fā)作類或預(yù)防類正在審查，這些藥物包括:CGRP 拮抗劑，抗CGRP 抗體，抗CGRP 受體抗體，5-羥色胺型1F(5HT-1F)受體激動(dòng)劑［11］，一氧化氮合成酶抑制劑，垂體腺苷酸激活肽(PACAP)受體拮抗劑，TRPV1 離子通道拮抗劑以及谷氨酸受體拮抗劑［12］。

目前對(duì)于慢性偏頭痛患者的偏頭痛特異性止痛藥新的給藥方法正在處于研究中，包括舒馬曲坦經(jīng)皮給藥，舒馬曲坦雙向鼻腔給藥系統(tǒng)，以及口腔吸入二氫麥角胺，此外，對(duì)于常用于治療偏頭痛發(fā)作的藥物，在應(yīng)用于慢性偏頭痛患者時(shí)，應(yīng)該先在設(shè)計(jì)好的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)上，進(jìn)行有效性的評(píng)估。

(3)未來(lái)的非藥物治療:外周神經(jīng)電刺激和經(jīng)顱腦電刺激治療慢性偏頭痛經(jīng)皮眶上神經(jīng)和滑車上神經(jīng)刺激器是可行的，對(duì)于此裝置，進(jìn)行過一項(xiàng)小規(guī)模、假陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)(可類比為藥物中的安慰劑對(duì)照試驗(yàn))，納入的患者存在發(fā)作性偏頭痛，進(jìn)行研究的真陽(yáng)性刺激患者人數(shù)為34 例，接受假陽(yáng)性刺激為33 例。結(jié)果表明，經(jīng)過3 m 每天20 min 的電刺激，38%的患者每月偏頭痛天數(shù)至少減少50%，與在假陽(yáng)性刺激對(duì)照組中，這一數(shù)值為12.1%;但對(duì)于慢性偏頭痛患者，需要進(jìn)一步的研究來(lái)論證在這一人群的有效性［13］。

還可以通過植入刺激器的方法刺激枕神經(jīng)來(lái)治療難治性慢性偏頭痛，幾個(gè)開放性病例系列和兩個(gè)假陽(yáng)性對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，枕神經(jīng)刺激對(duì)于一些患者可以受益［14～18］，然而在兩項(xiàng)較大規(guī)模假陽(yáng)性對(duì)照臨床試驗(yàn)中表明(其中只有一項(xiàng)研究先前給患者解釋了主要結(jié)局指標(biāo))，在不升高平均頭痛持續(xù)時(shí)間，至少降低50%平均疼痛強(qiáng)度的主要終點(diǎn)指標(biāo)上，與假陽(yáng)性刺激相比，枕神經(jīng)刺激并不能顯示其優(yōu)勢(shì)［19，20］。此外，不良事件發(fā)生率也不容忽視，最常見的為導(dǎo)致移行感染以及持續(xù)性刺激相關(guān)的疼痛，這些不良事件在這些研究中高發(fā)，且報(bào)道一致，進(jìn)一步的關(guān)于枕大神經(jīng)刺激試驗(yàn)正在進(jìn)行中，還有雙枕部及眶上神經(jīng)刺激。早期證據(jù)表明，蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激，迷走神經(jīng)刺激，經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激，對(duì)于偏頭痛治療有益，但需要進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性［21～24］。

在觀察性研究和一項(xiàng)小規(guī)模對(duì)照試驗(yàn)中，通過手術(shù)的方法滅活偏頭痛觸發(fā)位點(diǎn)，由于試驗(yàn)為隨機(jī)對(duì)照研究，且需要長(zhǎng)期隨訪，目前還未公布其研究結(jié)果［25，26］，因此，目前還沒有足夠的證據(jù)支持使用這種手術(shù)來(lái)治療偏頭痛，但可以在臨床試驗(yàn)中加以考慮［27，28］。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)頭面痛學(xué)組.中國(guó)偏頭痛診斷治療指南［J］.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17:65 -86.

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