下行易化/抑制系統(tǒng)及其參與偏頭痛的機制

裴 培，劉 璐，崔瑩雪，石廣霞綜述，王麟鵬審校

偏頭痛(migraine)是一種慢性致殘性疾病，以反復(fù)發(fā)作性一側(cè)搏動樣頭痛為特點，隨活動加重，常伴有畏光畏聲等癥狀，每年大約有15%的人群罹患此?。?］。雖然HT1B/1D受體激動劑曲坦類藥物為目前公認的治療偏頭痛的特定藥，但其療效有限，僅僅能緩解40%患者的疾苦［2］，一旦三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)二級神經(jīng)元發(fā)生敏化，曲坦類藥物將很難逆轉(zhuǎn)［3］。偏頭痛的發(fā)病機制目前尚不明確，早在19 世紀學(xué)者們已經(jīng)認同其是一種大腦疾病，但20 世紀中葉的主流觀點則強調(diào)腦血管變化為其病理生理基礎(chǔ);在過去的十多年里，包括腦干下行易化/抑制系統(tǒng)在內(nèi)的皮質(zhì)下機制參與偏頭痛的觀點開始日漸盛行，并逐漸成為當(dāng)今發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine)向慢性偏頭痛(chronic migraine)轉(zhuǎn)換研究的主流方向之一。越來越多的研究證實，偏頭痛的發(fā)病及進展取決于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminovascular systerm，TGVS)的激活以及包括腦干內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)(下行易化/抑制系統(tǒng))在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的功能障礙［1，4］。那么腦干下行易化/抑制系統(tǒng)又是如何參與偏頭痛的發(fā)病?本文將對此進行綜述，以期為臨床治療偏頭痛提供新的思路。

1 腦干內(nèi)源性下行易化/抑制系統(tǒng)簡述

中樞內(nèi)源性下行痛覺調(diào)制系統(tǒng)(endogenous pain modulatory system)是以腦干中線結(jié)構(gòu)為中心組成，包括內(nèi)源性下行抑制系統(tǒng)和下行易化系統(tǒng)［5］。目前的研究認為內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)是一個主要由中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核群(rostral ventromedial medulla，RVM)和一部分腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，經(jīng)脊髓背外側(cè)束(dorsolateral funiculus，DLF)和腹外側(cè)束(ventrolateral funiculus，VLF)下行至延髓和脊髓背角淺層，對脊髓背角和三叉神經(jīng)脊束核的傷害性感受進行雙向調(diào)節(jié)。在解剖結(jié)構(gòu)上兩大系統(tǒng)很難區(qū)分，但90 年代以來，卓敏和Gebhart 首次提出:“下行易化系統(tǒng)是一個不同于下行抑制系統(tǒng)而獨立存在的機能系統(tǒng)”［6］。Fields(1983)等［7］根據(jù)RVM 對傷害性刺激的生理學(xué)反應(yīng)，將其分為3 大類:“停止”神經(jīng)元(off-cell)、“啟動”神經(jīng)元(on-cell)和中性神經(jīng)元(neutral-cell)。on-cell:“啟動”神經(jīng)元能增強傷害性信息的傳遞，起易化疼痛的作用。off-cell:“停止神經(jīng)元”能阻抑傷害性信息的傳遞，起抑制疼痛的作用。neutral-cell:中性神經(jīng)元對疼痛無特殊調(diào)節(jié)作用?！皁ff-cell”和“on-cell”是RVM 參與疼痛調(diào)節(jié)的主要神經(jīng)元，其對傷害性信息的傳遞具有相反的位相性反應(yīng)，“off-cell”的持續(xù)活化和“on-cell”的靜止可以產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

PAG 是下行易化/抑制系統(tǒng)的起始，PAG 很少一部分投射到脊髓和延髓背角，但主要密集投射到RVM。RVM 主要由中縫大核(NRM)和位于網(wǎng)狀巨細胞核(RPg)腹側(cè)的鄰近網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成，其中，中縫大核(NRM)和旁巨細胞網(wǎng)狀核(PGI)對下行調(diào)控最為重要，有研究報道兩者作用相反，前者可能是下行易化系統(tǒng)的重要中樞，而后者可能主要與痛覺抑制有關(guān)［8，9］。RVM 神經(jīng)元再通過雙側(cè)投射至脊髓和延髓背角。PAG-RVM 通路對機體的調(diào)節(jié)作用較為廣泛，與自主神經(jīng)功能、心血管、睡眠、防御反應(yīng)、異常情緒等功能活動的調(diào)控有關(guān)，缺乏對疼痛的特異性作用［10，11］。因此，RVM 區(qū)起下行調(diào)節(jié)作用的“on-神經(jīng)元”和“off-神經(jīng)元”由于能抑制或易化上行的傷害感受性神經(jīng)元對相應(yīng)感受野傷害性信息的反應(yīng)被認為是疼痛的調(diào)節(jié)器［4］。

2 PAG 在偏頭痛中的作用

2.1 PAG 可能是“偏頭痛發(fā)生器”

1987 年Raskin 等首次報道在非偏頭痛人群的PAG 植入電極后行電刺激可以誘導(dǎo)出偏頭痛樣發(fā)作［12］，1995 年Weiller 等對自發(fā)性偏頭痛患者的PET 研究中首次發(fā)現(xiàn)有腹側(cè)PAG(vlPAG)激活的表現(xiàn)［13］，其結(jié)果在隨后的影像研究中也進一步得到證實［14～16］。Haas 等又發(fā)現(xiàn)PAG 區(qū)有硬化斑點的多發(fā)性硬化患者會出現(xiàn)偏頭痛樣頭痛癥狀［17，18］。因此，PAG 為“偏頭痛發(fā)生器”的觀點逐漸在學(xué)術(shù)界掀起，其中也不乏持反對意見者，那么PAG 激活或損傷與偏頭痛的發(fā)病究竟是何因果關(guān)系，目前也尚無定論。

2.2 PAG 的下行抑制作用及其可能的機制

Knight 等［19，20］研究發(fā)現(xiàn)電刺激PAG 尤其是腹側(cè)PAG(vlPAG)或使用γ-氨基丁酸A 型受體(GABA-A)拮抗劑(荷包牡丹堿)激活這一區(qū)域，能夠抑制三叉神經(jīng)脊束核內(nèi)神經(jīng)元的活性，表明PAG 能夠抑制傷害信息向三叉神經(jīng)頸復(fù)合體(TCC)的傳入，PAG 存在抑制疼痛的成分，而這一下行抑制作用可被P/Q 型鈣通道阻滯劑所阻斷。這一結(jié)果與Bartsch 等［21］的研究結(jié)果一致，即微量注射5-HT1B/1D 受體激動劑那拉曲坦于PAG 能抑制三叉神經(jīng)對硬腦膜刺激的反應(yīng)。Ho 等［22］后又研究發(fā)現(xiàn)vlPAG 局部注射大麻素受體1(CB1 受體)激動劑或食欲素A 能抑制TCC 對硬腦膜傷害性刺激的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)PAG 中食欲素A 可能是通過興奮突觸后電位，從而增強vlPAG 神經(jīng)元的活動，通過激活突觸后受體OX1，刺激合成2-AG(內(nèi)源性大麻素)，再通過Gq 蛋白介導(dǎo)的PLC-DAGLα 酶級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致vlPAG 釋放GABA 失控，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。綜上，電或化學(xué)刺激激活PAG 可產(chǎn)生下行抑制作用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛;那么PAG 介導(dǎo)的下行抑制的減弱是否與偏頭痛的發(fā)病相關(guān)呢?Mainero 等［23］對偏頭痛患者的靜息態(tài)fMRI 掃描發(fā)現(xiàn):中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)與疼痛感受和體感傳導(dǎo)通路的腦區(qū)有較強的聯(lián)系，而且發(fā)作頻率越高關(guān)聯(lián)性越強;PAG 與參與疼痛調(diào)節(jié)的腦區(qū)(前額皮質(zhì)，前扣帶回，杏仁核)關(guān)聯(lián)減弱，有痛覺超敏的偏頭痛患者較無痛覺超敏的偏頭痛者減弱更明顯，提示下行抑制減弱，疼痛感受區(qū)域興奮性增強。這一結(jié)果與Schwedt 等［24］近期的研究結(jié)果基本一致，即偏頭痛的發(fā)病可能部分是由于PAG介導(dǎo)的抑制作用的減弱。

2.3 PAG 的下行易化作用及其可能的機制

Welch 等［25］應(yīng)用高分辨MRI 檢測發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性偏頭痛患者和慢性偏頭痛患者較正常對照組相比，PAG 區(qū)有鐵沉積，并且PAG 損害程度隨病程的延長而加重。提示PAG 的易化作用介導(dǎo)了偏頭痛的發(fā)病及進展。偏頭痛大鼠模型的實驗研究中發(fā)現(xiàn)PAG 區(qū)c-fos 表達陽性細胞數(shù)明顯增多［26，27］。如前所述，PAG 的下行抑制作用可被P/Q 型鈣通道阻滯劑所阻斷，故阻斷PAG 區(qū)P/Q 型鈣離子通道能夠易化三叉神經(jīng)脊束核傷害感受神經(jīng)元的活性，表明P/Q 型鈣離子通道的功能障礙可能是PAG 發(fā)揮易化作用的靶點［28］。綜上，PAG 的下行易化增強和(或)抑制減弱在偏頭痛的發(fā)病過程及緩解期病理生理過程中擔(dān)當(dāng)了重要角色，但PAG發(fā)揮作用的神經(jīng)元類型、遞質(zhì)、受體及其分布，及其與TNC、丘腦等其他腦區(qū)的纖維聯(lián)系目前尚不清楚，有待進一步研究。

3 RVM 介導(dǎo)的下行易化/抑制系統(tǒng)功能失調(diào)參與偏頭痛中樞敏化的形成

RVM 是下行易化/抑制系統(tǒng)的接替站，RVM-TCC 通路是目前研究相對居多和深入的部分，細胞外電生理技術(shù)的應(yīng)用，更是為下行易化/抑制系統(tǒng)參與偏頭痛提供了直接證據(jù)。偏頭痛中泛見的皮膚異常性疼痛是由于偏頭痛疼痛傳導(dǎo)通路中樞敏化的結(jié)果［29］，既往研究證實超出頭部以外的皮膚異常性疼痛是由于三叉神經(jīng)血管第三級神經(jīng)元——丘腦傷害性感受神經(jīng)元的敏化所致［30］，而近幾年的深入研究發(fā)現(xiàn)腦干下行疼痛調(diào)節(jié)機制的功能失調(diào)在中樞敏化中也擔(dān)當(dāng)了重要角色［31］。

3.1 RVM 神經(jīng)元介導(dǎo)的易化增強參與中樞敏化

Edelmayer 等［3］通過硬腦膜炎癥湯單次給藥誘導(dǎo)急性偏頭痛大鼠模型，發(fā)現(xiàn)急性硬腦膜炎癥湯刺激后在RVM 微注射系統(tǒng)性藥物布比卡因能可逆性的減弱面及后足異常性疼痛，而未予硬腦膜刺激的前提下RVM 微注射卻未見疼痛行為學(xué)改變。RVM 區(qū)微注射皮啡肽-皂草素(選擇性損傷RVM區(qū)阿片μ 受體)后發(fā)現(xiàn)硬腦膜刺激所致的面及后足異常性疼痛顯著減弱，提示阿片μ 受體介導(dǎo)了RVM 的易化作用;RVM區(qū)電生理記錄顯示，急性炎癥湯硬腦膜刺激中，on-神經(jīng)元被有力的激活，并逐漸增加放電頻率持續(xù)達105 min;而off-神經(jīng)元卻只表現(xiàn)出短暫的抑制。以上研究證實三叉神經(jīng)元的中樞敏化需要RVM 下傳的下行易化通路激活的參與。

3.2 RVM 神經(jīng)元介導(dǎo)的抑制減弱參與中樞敏化

Boyer 等［29］在此基礎(chǔ)上研究重復(fù)性硬腦膜炎癥湯刺激下大鼠皮膚異常性疼痛及中樞敏化的機制，發(fā)現(xiàn)重復(fù)性高濃度炎癥湯刺激能誘發(fā)可逆性的頭部及超出頭部的皮膚異常性疼痛(后足)，細胞外電生理記錄顯示重復(fù)性給藥能夠持續(xù)敏化三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的廣動力(WDR)神經(jīng)元，同時伴有彌漫性傷害抑制性控制(DNIC，反映下行抑制功能)的減弱。提示三叉神經(jīng)敏化也需要下行抑制通路減弱的參與，如DNIC。中樞敏化的進展及其后果的出現(xiàn)(反復(fù)硬腦膜傷害性感受器激活后的皮膚異常性疼痛)至少部分是由于DNIC 減弱下的WDR 神經(jīng)元過度興奮所致。即反復(fù)發(fā)作性偏頭痛可見下行抑制系統(tǒng)功能的損傷。

因此，學(xué)者們做出以下推斷:PAG 和RVM 對TCC 的下行調(diào)控是通過激活RVM 區(qū)的“on-神經(jīng)元”和抑制RVM 區(qū)的“off-神經(jīng)元”，以激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，產(chǎn)生疼痛感;而RVM 區(qū)下行易化/抑制的失衡又進一步促進中樞敏化，使發(fā)作性偏頭痛向慢性偏頭痛進展［1，4，24，29］。

4 結(jié)語

偏頭痛并不僅僅是一種簡單的血管疾病，隨著對下行易化/抑制系統(tǒng)參與偏頭痛發(fā)病機制的不斷研究，越來越多的證據(jù)表明偏頭痛是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。作為現(xiàn)今偏頭痛治療的一線藥物，曲坦類卻僅僅對于急性偏頭痛療效顯著，對于偏頭痛緩解期及慢性偏頭痛尚缺乏有效的藥物及其他治療手段。下行易化系統(tǒng)的激活和下行抑制系統(tǒng)損傷參與了偏頭痛的發(fā)生及進一步進展(中樞敏化)——這一脊髓上機制的發(fā)現(xiàn)及進一步研究，將來可能為偏頭痛的預(yù)防及治療提供新的思路。

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