Notch信號通路在神經系統(tǒng)疾病中的研究進展

朱文麗 吳軍

Notch信號通路在神經系統(tǒng)疾病中的研究進展

朱文麗 吳軍

Notch信號通路調節(jié)發(fā)育中的多個細胞過程，尤其在神經系統(tǒng)的生長發(fā)育中起著重要作用，如調控膠質細胞再生、神經發(fā)生、神經突起形成等。因此，Notch信號的異常將導致多種神經系統(tǒng)疾病。本文就Notch信號通路的結構、功能、調節(jié)神經系統(tǒng)發(fā)育及所致神經系統(tǒng)疾病進行綜述。

Notch信號通路；神經系統(tǒng)發(fā)育；神經系統(tǒng)疾病

人體器官及組織的發(fā)育和維持需要細胞間不斷地相互作用和通信，其中Notch信號通路就是一個主要涉及細胞與細胞間通信的信號通路。Notch信號通路是一種進化上高度保守的細胞間通信途徑，最初被發(fā)現(xiàn)是由于該突變型等位基因導致果蠅的翅緣出現(xiàn)切口[1]，隨后在脊椎動物及無脊椎動物的胚胎發(fā)育中發(fā)現(xiàn)Notch信號通路在此過程中起著關鍵作用。Notch信號通路在許多細胞過程中也有明確的作用，如成體生物中多種細胞類型的分化、活化、凋亡、增殖及左右不對稱、區(qū)室界限形成、體節(jié)形成和血管生成[2-3]等。Notch信號通路對多種器官系統(tǒng)具有明確的重要性，尤其在神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。本文根據(jù)最新研究進展，主要闡述Notch信號通路的結構、功能，其與神經系統(tǒng)發(fā)育的關系及其異常所致的神經系統(tǒng)疾病。

1 Notch信號通路

1.1 Notch受體 Notch信號通路由Notch受體、Notch配體及CSL(CBF1/RBP-j/Su(H)/Lag-1)等組成。哺乳動物存在4個Notch受體(Notch1-4)，其為具有高度保守區(qū)域的Ⅰ型單次跨膜糖蛋白，是相對分子質量(Mr)約為300 000的異二聚體分子，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內區(qū)組成。Notch蛋白的胞外區(qū)都包含29～36個串聯(lián)的表皮生長因子(epidermal growth factor ，EGF)樣重復序列(其中一些參與調節(jié)EGF與配體間的相互作用)，在其后是包括3個富含半胱氨酸的Lin12-Notch重復序列(LNR)和1個含異二聚體結構域(HD)的獨特的負調控區(qū)域，該區(qū)域通過隱藏和保護金屬蛋白酶S2裂解位點來防止Notch受體出現(xiàn)非配體依賴性的激活[4]。Notch的跨膜區(qū)內含S3蛋白水解位點，該位點的水解繼發(fā)于S2位點的水解，由γ-分泌酶復合物的蛋白水解亞基早老素蛋白(presenilin)介導，釋放具有活性的Notch胞內結構域(Notch intracellular domain，NICD)。Notch胞內區(qū)包含1個RAM (RBP-j kappa associated molecular)結構域、若干個錨蛋白(ankyrin，ANK)樣重復序列、1個轉錄激活區(qū)(transcriptional activation domain，TAD)、兩個核定位序列(nuclear location sequence，NLS)及1個脯氨酸-谷氨酸-絲氨酸-蘇氨酸富集區(qū)(proline- glutamate- serine-threonine rich region，PEST)序列。RAM結構域和ANK重復序列已被確認與CSL(CBF1/RBP-j/Su(H)/Lag-1)轉錄因子作用有關；TAD主要存在于Notch1和Notch2中，參與激活下游基因的表達；PEST序列富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸及蘇氨酸殘基，與泛素介導的Notch胞內段降解有關[5]。

1.2 Notch配體 Notch配體也為Ⅰ型跨膜糖蛋白，在果蠅中為Delta、Serrate，線蟲中為Lag2，故又被稱為DSL(Delta-Serrate-Lag-2)蛋白，哺乳動物共有5種經典的Notch配體，即Delta-like(Dll)1、3、4和Jagged1、2，它們分別同源于果蠅的Delta和Serrate配體。這些配體的胞膜外區(qū)含有數(shù)個串聯(lián)的EGF樣重復序列及1個保守的富含半胱氨酸的DSL序列，該序列在與Notch受體的相互作用中起關鍵作用，而其胞內區(qū)結構較短且無明顯相似性。除了經典配體外，還有人報道存在一些活化或抑制Notch信號通路的非經典Notch配體[6]，它們包括DNER(Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor)、黏著分子F3/接觸蛋白(Contactin)1、NB-3/Contactin6和Dlk1/2(Delta-like 1/2同系物)等。

1.3 Notch信號通路的傳遞及效應因子 Notch信號通路與其他信號通路相比結構較簡單，轉導時不需要第二信使和蛋白激酶的參與。Notch信號通路的活化需要Notch蛋白進行3次水解，第一次在高爾基體內被Furin樣轉化酶切割S1位點形成兩個片段，分別為180 000含胞外區(qū)的大片段和120 000含跨膜區(qū)和胞內區(qū)的小片段，然后兩者通過Ca2+依賴性的非共價鍵結合并定位至細胞膜形成異源二聚體。當臨近細胞表面上的Notch配體與受體結合后，Notch受體發(fā)生兩次蛋白水解，首先激活金屬蛋白酶家族的腫瘤壞死因子α轉換酶(tumor necrosis factor α-converting enzyme, TACE)，TACE在靠近包膜外的S2位點切割Notch受體，釋放大部分胞外區(qū)，由此導致跨膜區(qū)和胞內區(qū)的構型發(fā)生變化，暴露S3位點，誘導Presenilin在此位點切割Notch受體，釋放Notch胞內結構域(NICD)入細胞質。具有核定位信號的NICD進入細胞核與CSL家族的DNA結合蛋白相互作用來啟動對Notch靶基因的轉錄，如Hes(Hairy-Enhancer of Split)家族和Hey(Hairy-Enhancer of Split related with YRPW motif)家族[7]。與經典的Notch信號通路不同，非經典的Notch信號通路可被非經典的配體啟動，或不需要Notch受體的裂解。此外，在某些形式的非經典信號中沒有CSL的參與，這可能反映了其與其他信號通路相互作用的上游NICD-CSL交互[6,8]。

2 Notch信號通路在發(fā)育中的功能

Notch信號通路廣泛分布于成年生物的組織和器官中，并調控其發(fā)育過程。在大腦中，它可以維持神經干細胞的穩(wěn)態(tài)和神經上皮細胞尖-基底的極性[9-10]；在神經嵴發(fā)育過程中，調控心臟流出道處對應的神經嵴前體的形狀[11]，促進施萬前體細胞向施萬細胞轉化，促進施萬細胞增殖并抑制髓鞘形成[12]等；脊椎、脊髓及體節(jié)的發(fā)育主要通過Notch靶基因的振蕩來進行體節(jié)分割[13-14]；在頜面結構的形成中，Notch信號的喪失會導致腭裂、舌腭融合及其他頜面畸形，亦可引起存在頜面畸形的Alagille綜合征[15]；Notch信號在內耳發(fā)育的多個方面都起到重要作用，如決定毛細胞和支持細胞的命運，促進感覺細胞的分化、成熟[16-17]等；眼晶狀體中的纖維細胞分化、晶狀體的形成及其形狀大小、鞏膜及角膜等多個眼部結構的發(fā)育亦與Notch信號通路相關[18]；在心血管系統(tǒng)的發(fā)育中，Notch信號與心臟形狀、心肌細胞分化、心室小梁形成、心臟電傳導、瓣膜發(fā)育、冠狀血管發(fā)育及心臟流出道發(fā)育有關[19-20]，此外，Notch1信號對于心外膜的維護、發(fā)育以及心外膜源性細胞的分化至關重要，敲除心外膜Notch1的胚胎將會出現(xiàn)心包出血，這可能與心外膜的完整性破壞及心外膜細胞外基質發(fā)育落后有關[21]；在造血系統(tǒng)(包括免疫及淋巴系統(tǒng))，Notch信號與發(fā)育中的第二次造血高峰有關，并且調控B淋巴細胞和T淋巴細胞發(fā)育的平衡，維持造血干細胞和髓細胞的穩(wěn)態(tài)[22]，調節(jié)脾臟中T細胞系限制的祖細胞的產生和邊緣區(qū)B細胞的發(fā)育以及CD8+樹突狀細胞的穩(wěn)態(tài)[23]；在消化系統(tǒng)，Notch信號調節(jié)食管上皮細胞的穩(wěn)態(tài)[24]，調控腸道細胞的增殖和分化，調節(jié)小鼠膽管基板的形成及肝內膽管的形態(tài)，并控制肝臟發(fā)育并調節(jié)膽道分化[25-26]，胰腺內分泌細胞通過Notch信號的旁側抑制作用來抑制其相鄰細胞向內分泌細胞分化，維持胰腺內分泌前體細胞穩(wěn)態(tài)，抑制末端腺泡細胞分化，以及決定胰腺上皮細胞的分支和芽的大小[27]；在內分泌系統(tǒng)，Notch信號調節(jié)垂體的增殖或生長，促進促黑素細胞和促性腺素細胞分化[28-29]，調節(jié)甲狀腺細胞和C細胞祖細胞的數(shù)量及其分化并調節(jié)內分泌功能[30]；在生殖系統(tǒng)，前列腺分葉所需的祖細胞有Notch1的表達，前列腺間質細胞的生長也需Notch2和Dlk1表達[31]，維持睪丸間質祖細胞的穩(wěn)態(tài)，調節(jié)精子生成，通過肌動蛋白獨立的細胞質流和卵母細胞的細胞化來控制卵母細胞的生長等[32-33]；此外，有人報道Notch信號還可調節(jié)皮膚上皮細胞的黏附、增殖、毛囊或乳頭狀突起的分化和穩(wěn)態(tài)等[34]。

3 Notch信號通路與神經系統(tǒng)發(fā)育的關系

Notch信號通路在神經系統(tǒng)發(fā)育過程中和成人大腦中神經發(fā)生和膠質細胞再生均有調節(jié)作用[35]。有文獻顯示Notch信號可以抑制發(fā)育中神經元的軸突生長，反之，抑制Notch信號可促進軸突延長，而且Notch信號在體外培養(yǎng)的海馬神經元中的激活與轉錄因子Hes1和Hes5的表達增加有關[36]，Hes轉錄因子調節(jié)與細胞分化相關的多個基因的表達，其中之一就是堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉錄因子神經元素3(neurogenin3，Ngn3)，神經元中Notch信號的活化使Ngn3表達減少，而Ngn3參與中樞神經系統(tǒng)的不同發(fā)育過程。在脊髓發(fā)育中，Ngn3表達在膠質前體細胞中，并參與成熟少突膠質細胞和星形膠質細胞的正常分化[37]。在雞胚中，Ngn3可促進早期視網(wǎng)膜的神經形成[38]。在下丘腦，Ngn3可調節(jié)數(shù)個神經元群的分化，其中包括促黑皮素(proopiomelanocortin，POMC)神經元和神經肽Y(neuropetideY，NPY)神經元，它們在維持能量平衡和控制食物攝入中起重要作用[39]。在海馬神經元中，Ngn3促進樹突生長并調節(jié)傳入性GABA能突觸的數(shù)量。此外，Notch信號通路在神經干細胞(neural stem cell，NSC)的維持和分化中也起著重要作用，通過旁側抑制作用使最初的同質細胞群分化為不同類型的細胞，在哺乳動物大腦發(fā)育的生發(fā)區(qū)，NSCs起初只是進行增殖，然后部分細胞亞群開始進行神經細胞的分化，而其他細胞仍保持為NSCs，在此過程中，NSCs亞群表達原神經基因(如Mash1/Ascl1、Ngn1、Ngn2等)來誘導神經細胞的分化。在這些進行神經細胞分化的細胞中，Notch配體如Dll1表達上調，其反饋性激活臨近細胞的Notch信號通路，致使臨近細胞的神經分化被抑制從而保持為NSCs。對于哺乳動物的神經前體細胞，Notch信號通路的活化在不同細胞發(fā)育時間上發(fā)揮著兩個截然不同的效應，即Notch信號在神經元形成期間抑制神經元形成，促進神經前體細胞的維持[40]。此外，Notch信號可促進周圍神經系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的膠質細胞再生。

4 Notch信號通路與神經系統(tǒng)疾病

4.1 阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD) AD是大腦皮質的一種變性疾病，其起病隱襲，癡呆進行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認、抽象思維和計算損害、人格和行為改變等，嚴重影響患者的生活和社會能力。此病病因不明，可能與遺傳、環(huán)境、年齡等多種因素有關。有人提出，與年齡相關的人類疾病中出現(xiàn)Notch基因的表達，表現(xiàn)最顯著的就是AD，這是由于Notch信號的傳導和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的處理都需要γ-分泌酶切割[41]。一項原位雜交研究顯示編碼Notch和早老素的mRNA在正常大腦的海馬和內嗅神經元中有明顯表達，而且在皮層神經元和浦肯野細胞中也有表達。值得注意的是，Notch的切割在AD患者的腦組織中明顯增加，而且一些研究已經提出，在正常大腦中分解Notch1和APP的γ-分泌酶的活性增加與年齡相關，而年齡是散發(fā)型AD的危險因素[42]。此外，家族性AD相關的早老素基因突變的神經元培養(yǎng)常常顯示Notch信號出現(xiàn)異常改變[43]，一些研究也報道了Notch與APP之間的相互作用導致AD進行性的神經退行性變[44]。不幸的是，到目前為止γ-分泌酶抑制劑對AD的潛在治療作用仍不是很明確。

4.2 伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL) CADASIL是一種全身性的動脈病，臨床上以中年起病、反復發(fā)作的皮質下缺血性腦卒中、偏頭痛、精神異常、逐漸出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死和癡呆為特征，是家族性腦卒中和血管性癡呆的原因之一。有研究證實，CADASIL的發(fā)生與19q12上Notch3基因的多位點突變有關，Notch3的大部分突變發(fā)生在其胞外EGF樣重復序列的半胱氨酸殘基處，使二硫鍵形成受損，這可能是引起腦內血管平滑肌細胞的基底膜內出現(xiàn)Notch3胞外區(qū)成分異常沉積的原因，這些異常沉積物在電子顯微鏡下為顆粒狀嗜鋨物質[45]。還有證據(jù)表明，由邊緣酶引起的Notch3受體EGF樣重復序列中O型巖藻糖殘基的糖基化障礙出現(xiàn)在CADASIL患者的Notch3突變體中，這可能影響配體的相互作用或轉運[46]。但是CADASIL相關的Notch3突變是否導致Notch3信號功能的缺失或增強還不是很清楚。

4.3 神經膠質瘤 神經膠質瘤是起源于神經膠質細胞(包括放射狀膠質細胞)的腦部腫瘤，包括室管膜瘤、少突膠質瘤和星形細胞瘤。上述疾病瘤細胞常呈浸潤性快速增長，且由于其對化療和放療不敏感且復發(fā)率高，預后較差。有人提出Notch信號可能參與了神經膠質瘤的形成和/或惡化，例如，神經干細胞系Notch受體胞內結構區(qū)的過度表達足以將其轉變?yōu)橐粋€致癌細胞系[47]。還有研究發(fā)現(xiàn)膠質母細胞瘤即最惡性膠質瘤其特點之一就是異常的Notch信號導致表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)異常[48]。雖然不是所有神經膠質瘤的發(fā)生均源于Notch信號的中斷，但Notch信號與維持腫瘤干細胞及促進其增殖密切相關，當神經膠質瘤，尤其是浸潤性膠質母細胞瘤的兩個特征性過程即缺氧和血管生成發(fā)生時，Notch信號就會被活化。Notch信號在低惡性級別的腫瘤中可能呈中度表達并且為非活性的，但在膠質母細胞瘤中則高度表達且具有活性，而且Notch信號通過維持腫瘤干細胞的相對靜止狀態(tài)來增強神經膠質瘤的抗輻射性，從而使這些細胞對治療不敏感[49]。然而，Notch信號也可能限制腦膠質瘤的生長及嚴重程度，如在一些髓母細胞瘤中，Notch1可抑制其生長，這可能與其環(huán)境依賴性有關。

4.4 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS) MS是以中樞神經系統(tǒng)白質脫髓鞘病變?yōu)樘攸c的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為空間和時間的多發(fā)性，其確切病因及發(fā)病機制仍不明確。在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，MS病變部位反應性增生的星形膠質細胞有Jagged1的表達，少突膠質細胞的前體細胞有Notch1和HES5表達。 Nakahara等[50]研究發(fā)現(xiàn)人類MS病變部位的脫髓鞘軸突上有大量的Contactin蛋白表達，而且在少突膠質細胞的前體細胞中Notch1被激活，其抑制少突膠質細胞的分化，從而導致髓鞘再生失?。淮送?，由于軸突是F3/Contactin表達的1個主要位點，MS損傷部位的髓鞘再生失敗可能也反映了Contactin/Notch1依賴的少突膠質細胞分化活性的喪失。也有人在大鼠脫髓鞘疾病模型的研究中發(fā)現(xiàn)，Notch信號的活化阻止了少突膠質細胞分化及隨后的髓鞘再生，最終導致膠質瘢痕形成[51]。

4.5 缺血性腦損傷 Notch信號通路參與缺血性腦損傷機制的研究正日益受到重視，其通過多種機制對缺血性腦損傷產生影響。首先，神經元中Notch的表達與腦卒中后細胞凋亡水平有關[52]，Notch信號可通過增加細胞凋亡級聯(lián)、活化小膠質細胞及刺激炎性細胞浸潤來誘導腦缺血后的神經元細胞凋亡，這表明阻斷Notch信號可能防止神經元細胞凋亡。另有文獻報道，七氟醚預處理可活化Notch信號，使其通過抑制神經細胞凋亡來對短暫性腦缺血起保護作用[53]。其次，Notch信號在缺血性腦損傷部位活化和募集淋巴細胞，引起淋巴細胞增殖和細胞因子產生來促進免疫炎性反應，因此封鎖Notch信號可能通過抑制免疫反應來減少非細胞自主性的神經細胞死亡。第三，Notch信號可能參與了神經損傷后的反應性膠質細胞增生，尤其是子代細胞中神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)陽性細胞的增生，而γ-分泌酶抑制劑抑制Notch信號后可減少腦梗死周圍區(qū)的反應性膠質細胞增生[54]。最近有人報道，Notch信號可上調Olig2的表達，并促進Olig2定位于體內GFAP陽性反應性膠質細胞的核內，而Olig2對于反應性膠質細胞增生是必不可少的[55]。

4.6 其他神經系統(tǒng)疾病 Notch信號與神經系統(tǒng)疾病間的聯(lián)系還體現(xiàn)在朊蛋白病中，患有朊蛋白病的小鼠皮層中可見NICD蛋白升高，且伴有朊蛋白異構體PrPSc(一種蛋白質侵染顆粒，具有傳染性)水平升高，它們具有時間相關性，值得注意的是，Notch1 mRNA的豐富表達及NICD的轉位與神經元的樹突萎縮有關，而且用γ-分泌酶抑制劑(并加用奎納克林降低PrPSc水平)治療感染朊蛋白的小鼠可防止樹突萎縮[56]。此外，有實驗研究顯示Notch4活性的增加會導致腦動靜脈畸形樣的血管發(fā)育異常，這意味著Notch4活性的增加是人類腦動靜脈畸形的一個潛在的分子病因[57]。還有研究顯示Presenilin1缺陷的小鼠由于皮層神經元的過度遷移而導致全腦部皮層發(fā)育不良，這可能與Cajal-Retzius神經元上Notch1的分布改變有關[58]。

綜上所述，Notch受體與配體結合激活Notch信號通路來完成細胞間的通信，它在一定程度上決定著不同細胞類型的命運，影響全身多個組織器官的生長發(fā)育，尤其是神經系統(tǒng)的生長發(fā)育，Notch信號通路的各個組成部分的異常可導致多種神經系統(tǒng)疾病。由此可見，揭示Notch信號通路調控的機制，了解Notch信號功能的多樣性，有助于對不同Notch信號異常所致的病變提出更具針對性的治療方法。

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(本文編輯：鄒晨雙)

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