壞死性自身免疫性肌病的生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

王瓊 李悅 徐莉 卜碧濤

壞死性自身免疫性肌病的生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

王瓊 李悅 徐莉 卜碧濤

壞死性自身免疫性肌病(necrotizing autoimmune myopathy，NAM)是一種新近被認(rèn)識的免疫介導(dǎo)的肌病。近期關(guān)于NAM的免疫學(xué)標(biāo)志物有了進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，對這些標(biāo)志物的認(rèn)識可幫助臨床醫(yī)生更進(jìn)一步準(zhǔn)確診斷NAM及判斷預(yù)后。為此，本文就NAM的免疫學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

壞死性肌??；抗SRP抗體；抗HMGCR抗體；主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ；膜攻擊復(fù)合物

壞死性自身免疫性肌病(necrotizing autoimmune myopathy，NAM)是一種新近被認(rèn)識的免疫介導(dǎo)的肌病，它不同于特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies)的常見類型，如多發(fā)性肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、包涵體肌炎(inclusion body myositis)和非特異性肌炎[1]。NAM患者的臨床特征為急性或亞急性發(fā)病的中至重度肢體近端為主的基本對稱的肌無力，肌酸激酶(creatine kinase，CK)顯著升高，肌肉組織學(xué)特征是肌纖維的明顯壞死和再生，但是沒有或很少有炎性細(xì)胞浸潤[2-3]。這種組織學(xué)表現(xiàn)可能見于獲得性肌病，也可見于肌營養(yǎng)不良癥。除了由中毒藥物等所致的非免疫性壞死性肌病外，NAM往往由如腫瘤、急性病毒感染、他汀類藥物或自身免疫等多因素觸發(fā)。巨噬細(xì)胞常作為最后效應(yīng)細(xì)胞引起肌纖維損傷[3]。NAM通常見于年齡較大的患者，但年輕人也有累及。近期關(guān)于NAM的免疫學(xué)標(biāo)志物也有了進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如抗信號識別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體、抗-3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR)抗體、主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(major histocompatibility complex class Ⅰ，MHC-Ⅰ)及膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex，MAC)的沉積等，認(rèn)識這些標(biāo)志物可幫助臨床醫(yī)生更進(jìn)一步準(zhǔn)確診斷NAM及判斷預(yù)后?，F(xiàn)就NAM的生物學(xué)標(biāo)志物及其臨床意義進(jìn)行綜述。

1 抗SRP抗體

Reeves等[4]首先報道了在特發(fā)性炎性肌病患者血清中抗SRP抗體的存在。SRP是一種胞漿蛋白，其作用是識別和轉(zhuǎn)移新合成的蛋白通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其中信號肽結(jié)合SRP所形成的相對分子質(zhì)量(Mr)為54 000的亞基是主要的靶抗原[4-5]。

2002年Miller等[2]描述了抗SRP抗體陽性NAM的臨床特征為快速進(jìn)展的重癥肌病，其部分患者伴有吞咽困難和顯著升高的CK?？筍RP抗體大約存在于3%～6%的特發(fā)性炎性肌病患者中[6-7]，而在NAM中大約有16%[8]，與急性重度壞死性肌炎的發(fā)生相關(guān)[9-10]，其可能與壞死性肌炎伴隨自身免疫介導(dǎo)的重疊綜合征和腫瘤有關(guān)[11]，也可能伴隨有心臟癥狀[12]?？筍RP抗體陽性患者的肌活檢顯示，肌纖維壞死伴極少量炎性細(xì)胞浸潤，部分有皮肌炎樣改變，如毛細(xì)血管數(shù)量減少，殘余毛細(xì)血管代償性擴(kuò)張和管壁補(bǔ)體的沉積[2，6，9，13]。國內(nèi)Wang等[13]近期對抗SRP抗體陽性患者的研究中顯示，其肌活檢顯示肌纖維壞死伴再生，有少量炎性細(xì)胞浸潤，并有肌肉萎縮的形態(tài)學(xué)特征。

抗SRP抗體陽性患者對標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)性不確定，有研究表明其對標(biāo)準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)治療的癥狀改善不明顯[10]；然而，Miller等[2]和Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)其對糖皮質(zhì)激素(簡稱“激素”)和免疫抑制劑治療有效。分析其原因可能與患者是否伴有其他疾病和個體差異性有關(guān)。一般情況下，在劑量逐漸減量或停用藥物者復(fù)發(fā)率高(達(dá)70%)[9]。對激素等治療有效的患者表現(xiàn)為肌力改善，抗SRP抗體及CK水平降低，大多數(shù)患者均有較好的臨床痊愈結(jié)果，雖然部分仍然有殘余的肌肉無力。部分患者的死亡原因多為合并其他疾病(如間質(zhì)性肺炎、腫瘤等)[9]。

抗SRP抗體檢測和肌肉病理檢查，包括對肌內(nèi)膜毛細(xì)血管的檢測，可能為疾病的診斷和治療提供有效的信息[2，14]。目前，主要是通過對人喉癌上皮細(xì)胞(HEp-2 cells)的間接免疫熒光法檢測抗SRP抗體，陽性結(jié)果顯示為典型的胞質(zhì)反應(yīng)[10]。但這種檢測不是很準(zhǔn)確，需要通過免疫斑點分析或蛋白質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)來驗證。以上這些檢測方法均不能準(zhǔn)確定量血清抗SRP抗體的活性，近期為了定量檢測及隨訪該種抗體水平變化，F(xiàn)ritzler等[15]開展了一種可尋址的激光免疫磁珠分析(the addressable laser bead immunoassay，ALBIA)方法。通過這種方法可以定量檢測抗SRP抗體水平，從而可以進(jìn)一步分析抗體與疾病發(fā)生、復(fù)發(fā)及預(yù)后的關(guān)系。

2 抗HMGCR抗體

近期由Christopher-Stine等[8]描述的抗-200/100自身抗體，并發(fā)現(xiàn)其與NAM(特別是有他汀類藥物暴露史者)有關(guān)聯(lián)。隨后，Mammen等[16]的研究證實抗-200/100抗體所結(jié)合的Mr為 100 000的自身抗原復(fù)合物是HMGCR，其是他汀類藥物的治療靶點，而且通過免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)HMGCR表達(dá)在再生肌纖維上并顯著地表達(dá)上調(diào)。Kuncl[17]和Silva等[18]的研究表明不同種類的他汀類藥物產(chǎn)生肌病的風(fēng)險和嚴(yán)重程度不同。

抗HMGCR抗體陽性NAM的臨床特點是大部分患者有服用他汀類藥物史(66.7%)，特別是在老年患者中可達(dá)92.3%[16]。該病表現(xiàn)為急性或亞急性起病的對稱性近端肌無力，部分伴有肌痛、關(guān)節(jié)痛和吞咽困難等；CK水平顯著升高；MRI提示病變肌肉水腫征象；肌電圖提示肌源性改變[8，16]；肌活檢顯示肌纖維顯著退化、壞死和再生，部分有輕度炎性細(xì)胞的浸潤；肌肉免疫組化提示肌內(nèi)毛細(xì)血管壁的異常增厚，但未見其數(shù)量明顯的減少，MAC在肌束膜內(nèi)血管及壞死和再生肌纖維上的沉積；MHC-Ⅰ在肌纖維膜上及再生肌纖維胞質(zhì)中表達(dá)上調(diào)[8]。

抗HMGCR抗體陽性NAM對治療的反應(yīng)多變，其中他汀類藥物介導(dǎo)的NAM患者對治療的敏感性明顯高于非他汀類藥物介導(dǎo)的NAM[19]。大多數(shù)患者對激素治療的效果不明顯，需要結(jié)合免疫抑制劑來控制病情。利妥昔單抗和靜脈注射免疫球蛋白有利于上述治療作用的提高[8]。治療藥物減量或停藥時病情容易復(fù)發(fā)[20]，所以此類患者藥物劑量的調(diào)整需要慎重。依據(jù)患者對綜合治療的反應(yīng)性可以初步判斷預(yù)后，大部分對治療敏感的患者療效相對較佳，表現(xiàn)為肌力增強(qiáng)、CK水平下降和抗HMGCR抗體滴度降低等。近期Werner等[19]闡述了他汀類藥物介導(dǎo)的自身免疫性肌病患者中原始抗HMGCR抗體水平與血清CK水平和臨床癥狀嚴(yán)重度的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)治療所致的臨床癥狀改善與抗體滴度的下降相關(guān)。

抗HMGCR抗體檢測方法主要有利用放射性標(biāo)記的海拉細(xì)胞(Hela cells，HeLa細(xì)胞)進(jìn)行定性檢測的免疫沉淀反應(yīng)[8]，之后Mammen等[16]又開展了血清抗HMGCR抗體的ELISA檢測。2012年，ELISA檢測抗體的有效性被證實，并被認(rèn)可用于篩選抗HMGCR抗體陽性患者。Mammen等[21]通過分析28例抗HMGCR抗體陽性患者及705例抗體陰性對照，得出ELISA分析的靈敏度和特異度分別是94.4%和99.3%，但在未經(jīng)選擇的人群中的陽性預(yù)測值非常低，這表明可確診的免疫沉淀反應(yīng)檢測還是有必要的。然而，在未經(jīng)選擇的人群中陰性預(yù)測值大于0.999，表明陰性結(jié)果的ELISA幾乎可以完全排除這種具有重大意義的自身抗體的存在。最近Drouot等[22]提出了激光尋址免疫磁珠分析法，這是一種能夠有效檢測和定量的分析方法。

3 抗合成酶抗體(anti-synthetase antibodies)

多種合成酶自身抗體各自識別不同種類的氨基酸-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase)。這些合成酶廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)，從而可以將氨基酸與相應(yīng)的tRNA結(jié)合。NAM患者血清學(xué)異質(zhì)性和自身抗體可能對預(yù)測其臨床表型及預(yù)后有重要意義。

值得注意的是，抗氨基酸-tRNA合成酶抗體是抗合成酶綜合征的標(biāo)志物，此類NAM患者有一些相似的臨床特征，如自身免疫性肌病、間質(zhì)性肺炎、非侵蝕性關(guān)節(jié)炎和高熱等[23-24]。其中與壞死性肌病有關(guān)的研究報道較少，2010年Christopher-Stine等[8]發(fā)現(xiàn)38例NAM中4例(10.5%)伴有抗氨基酸-tRNA合成酶抗體。Mehndiratta等[24]于2012年報道了1例NAM伴抗-PL12(丙氨酸)抗體陽性的患者，但其缺乏炎性改變，并有典型結(jié)締組織疾病表現(xiàn)。近期Meyer等[25]發(fā)現(xiàn)兩例NAM伴抗-PL7(蘇氨酸)抗體陽性患者，伴有嚴(yán)重的肌外受累癥狀。

由于該種NAM的報道較少，其治療方面的信息相對缺乏。有研究表明這類患者激素治療反應(yīng)性較好[24-25]?？购铣擅缚贵w陽性的NAM的預(yù)后主要取決于肌外受累癥狀，特別是肺部受累，通常仍然存在亞臨床肌炎癥狀[26]。該類抗體的檢測主要使用常見的酶聯(lián)免疫吸附試驗或免疫印跡及免疫擴(kuò)散分析[24-25]。

4 MAC

MAC，即C5b-9，是補(bǔ)體系統(tǒng)被抗原抗體復(fù)合物或內(nèi)毒素等經(jīng)過經(jīng)典、旁路和凝集素途徑激活后形成的共同終末效應(yīng)產(chǎn)物。有研究表明，MAC沉積在內(nèi)皮細(xì)胞從而導(dǎo)致毛細(xì)血管的損傷和缺失可能是自身免疫性肌病的早期過程[27]。

皮肌炎中MAC在血管的沉積報道的最多，這也進(jìn)一步說明了皮肌炎是一種微血管病變[28]。在NAM中也有MAC在血管沉積的情況，但嚴(yán)重程度沒有皮肌炎中的改變明顯。Hengstman等[9]研究發(fā)現(xiàn)MAC的沉積僅見于壞死的肌纖維而未見于毛細(xì)血管壁。但也有研究表明，在部分抗SRP抗體陽性肌病患者中，肌活檢發(fā)現(xiàn)MAC在肌肉毛細(xì)血管壁沉積[2，7]。也有多項研究發(fā)現(xiàn)，在一部分抗HMGCR抗體陽性肌病患者中檢測到MAC在小血管和非壞死肌纖維沉積[2，5，8，13]。這些發(fā)現(xiàn)提示微血管的損害可能是NAM的肌肉壞死的基礎(chǔ)或促進(jìn)因素。MAC并非為NAM的特異性標(biāo)志物，其可能作為發(fā)病機(jī)制中的一種因子而在多種NAM亞型中發(fā)揮作用。目前主要通過免疫組織化學(xué)染色方法進(jìn)行MAC檢測[29]。

5 MHC-Ⅰ

MHC-Ⅰ在肌病中表達(dá)并具有一定意義。首先，MHC-Ⅰ/CD8復(fù)合物在未壞死的肌纖維中存在提示免疫性肌炎(如多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)。其次，單獨MHC-Ⅰ表達(dá)可以觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，影響肌肉結(jié)構(gòu)和應(yīng)激蛋白基因的表達(dá)，甚至引發(fā)炎性反應(yīng)和肌肉無力。最近Li等[30]在MHC轉(zhuǎn)基因小鼠實驗觀察中進(jìn)一步確認(rèn)該途徑的存在。越來越多的證據(jù)表明，在炎性反應(yīng)情況下表達(dá)MHC-Ⅰ的肌纖維本身可能作為抗原提呈細(xì)胞激活T細(xì)胞而觸發(fā)免疫反應(yīng)[31]。

多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎的一個重要的免疫生物學(xué)觀察結(jié)果是肌纖維表面顯著性表達(dá)MHC-Ⅰ[32-33]。肌營養(yǎng)不良、非免疫性壞死性肌炎及其他肌病則不同，這些肌病中MHC-Ⅰ表達(dá)缺乏或很少在細(xì)胞浸潤區(qū)域表達(dá)[32-34]。在來自Christopher-Stine等[8]的一組抗HMGCR抗體陽性肌病患者中，有約一半患者在非壞死肌纖維表面表現(xiàn)出MHC-Ⅰ強(qiáng)表達(dá)。其他的病例分析也表明，大部分推測為他汀類藥物介導(dǎo)的自身免疫性肌炎患者中MHC-Ⅰ染色顯示為表達(dá)上調(diào)[35-38]?？筍RP抗體陽性肌病患者的MHC-Ⅰ染色均未見任何陽性表現(xiàn)[9，12]。近期有研究發(fā)現(xiàn)MHC-Ⅰ散在或集中在壞死或再生的肌纖維膜上或細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，這提示再生肌纖維可能是維持肌病發(fā)展的一個因素[13，39]。

MHC-Ⅰ與MAC一樣，也是作為部分肌病發(fā)病機(jī)制中的一種中間因子而發(fā)揮作用，而非特異性的檢測標(biāo)志物。MHC-Ⅰ的檢測主要采用免疫組織化學(xué)方法或免疫熒光雙標(biāo)方法檢測分子間作用方式。

肌活檢的組織化學(xué)檢查雖然具有決定性的診斷意義，但是自身抗體的檢測也至關(guān)重要，肌炎特異性自身抗體與臨床表現(xiàn)和預(yù)后的高度相關(guān)性已受到廣泛關(guān)注。肌炎特異性抗體和肌炎相關(guān)抗體作為血清學(xué)檢測方法，能彌補(bǔ)組織學(xué)檢測的不足。在免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎患者中，檢測抗SRP和抗HMGCR兩種特異性抗體可能區(qū)分緩慢進(jìn)展的獲得性壞死性肌病與肌營養(yǎng)不良，從而可以盡早的給予有效治療。NAM生物學(xué)標(biāo)志物的研究使我們能夠進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制，準(zhǔn)確診斷疾病與分型，并及時給予有效治療從而獲得較好的預(yù)后。

[1]Allenbach Y, Benveniste O. Acquired necrotizing myopathies[J]. Curr Opin Neurol, 2013, 26(5)： 554-560.

[2]Miller T, Al-Lozi MT,Lopate G, et al. Myopathy with antibodies to the signal recognition particle: clinical and pathological features[J]. J Neurol Neurosurg Psychiat, 2002, 73 (4)： 420-428.

[3]Schmidt J, Dalakas MC. Pathomechanisms of inflammatory myopathies: recent advances and implications for diagnosis and therapies[J]. Expert Opin Med Diagn, 2010, 4 (3)： 241-250.

[4]Reeves WH, Nigam SK, Blobel G. Human autoantibodies reactive with the signal-recognition particle[J]. P Natl Acad Sci USA, 1986, 83 (24)： 9507-9511.

[5]Romisch K, Miller FW, Dobberstein B, et al. Human autoantibodies against the 54 kDa protein of the signal recognition particle block function at multiple stages[J]. Arthritis Res Ther, 2006, 8 (2)：R3.

[6]Brouwer R, Hengstman GJ, Vree Egberts W, et al. Autoantibody profiles in the sera of European patients with myositis[J]. Ann Rheum Dis, 2001, 60 (2): 116-123.

[7]Kao AH, Lacomis D, Lucas M, et al. Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic inflammatory myopathy[J]. Arthritis Rheum, 2004, 50 (1): 209-215.

[8]Christopher-Stine L, Casciola-Rosen LA, Hong G, et al. A novel autoantibody recognizing 200-kd and 100-kd proteins is associated with an immune-mediated necrotizing myopathy[J]. Arthritis Rheum, 2010, 62 (9): 2757-2766.

[9]Hengstman GJ, Ter Laak HJ, Vree Egberts WT, et al. Anti-signal recognition particle autoantibodies: marker of a necrotising myopathy[J]. Ann Rheum Dis, 2006, 65 (12): 1635-1638.

[10]Targoff IN, Johnson AE, Miller FW. Antibody to signal recognition particle in polymyositis[J]. Arthritis Rheum, 1990, 33 (9): 1361-1370.

[11]Hanisch F, Muller T, Stoltenburg G, et al. Unusual manifestations in two cases of necrotizing myopathy associated with SRP-antibodies[J]. Clin Neurol Neurosur, 2012, 114 (7): 1104-1106.

[12]Dimitri D, Andre C, Roucoules J, et al.Myopathy associated with anti-signal recognition peptide antibodies: clinical heterogeneity contrasts with stereotyped histopathology[J]. Muscle Nerve, 2007, 35 (3): 389-395.

[13]Wang L, Liu L, Hao H, et al.Myopathy with anti-signal recognition particle antibodies: Clinical and histopathological features in Chinese patients[J]. Neuromuscul Disord, 2014, 24 (4): 335-341.

[14]Momomura M, Miyamae T, Nozawa T, et al. Serum levels of anti-SRP54 antibodies reflect disease activity of necrotizing myopathy in a child treated effectively with combinatorial methylprednisolone pulses and plasma exchanges followed by intravenous cyclophosphamide[J]. Mod Rheumatol, 2014, 24 (3): 529-531.

[15]Fritzler MJ, Behmanesh F, Fritzler ML. Analysis of human sera that are polyreactive in an addressable laser bead immunoassay[J]. Clin Immunol, 2006, 120 (3): 349-356.

[16]Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L, et al. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63 (3): 713-721.

[17]Kuncl RW. Agents and mechanisms of toxic myopathy[J]. Curr Opin Neurol, 2009, 22 (5): 506-515.

[18]Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Statin-related adverse events: A meta-analysis[J]. Clin Ther, 2006, 28 (1): 26-35.

[19]Werner JL, Christopher-Stine L, Ghazarian SR, et al. Antibody levels correlate with creatine kinase levels and strength in anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64 (12): 4087-4093.

[20]Grable-Esposito P, Katzberg HD, Greenberg SA. Immune-mediated necrotizing myopathy associated with statins[J]. Muscle Nerve, 2010, 41 (2): 185-190.

[21]Mammen AL, Gaudet D, Brisson D, et al. Increased frequency of DRB1*11:01 in anti-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy[J]. Arthrit Care Res, 2012, 64 (8): 1233-1237.

[22]Drouot L, Allenbach Y, Jouen F, et al. Exploring necrotizing autoimmune myopathies with a novel immunoassay for anti-3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase autoantibodies[J]. Arthritis Res Ther, 2014, 16 (1): R39.

[23]Yoshida S, Akizuki M, Mimori T, et al. The precipitating antibody to an acidic nuclear protein antigen, the Jo-1, in connective tissue diseases. A marker for a subset of polymyositis with interstitial pulmonary fibrosis[J]. Arthritis Rheum, 1983, 26 (5): 604-611.

[24]Mehndiratta P, Mehta S, Manjila SV, et al. Isolated necrotizing myopathy associated with ANTI-PL12 antibody[J]. Muscle Nerve, 2012, 46 (2): 282-286.

[25]Meyer A, Messer L, Goetz J, et al. Immune-mediated necrotizing myopathies are serologically heterogeneous and autoantibodies may predict their clinical phenotype: two cases associated with anti-Pl7 antibodies[J]. Scand J Rheumatol, 2014, 43 (1): 81-83.

[26]Labirua-Iturburu A, Selva-O’Callaghan A, Vincze M, et al. Anti-PL-7 (anti-threonyl-tRNA synthetase) Antisynthetase Syndrome Clinical Manifestations in a Series of Patients From a European Multicenter Study (EUMYONET) and review of the literature[J]. Medicine, 2012, 91 (4): 206-211.

[27]Kissel JT, Halterman RK, Rammohan KW, et al. The relationship of complement-mediated microvasculopathy to the histologic features and clinical duration of disease in dermatomyositis[J]. Arch Neurol, 1991, 48 (1): 26-30.

[28]Kissel JT, Mendell JR, Rammohan KW. Microvascular deposition of complement membrane attack complex in dermatomyositis[J]. N Engl J Med, 1986, 314 (6): 329-334.

[29]Cong L, Pu C, Mao Y, et al. Role of C5b-9 expression in skeletal muscle blood vessels in necrotizing myopathy[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2012, 32 (5): 714-717.

[30]Li CK, Knopp P, Moncrieffe H, et al. Overexpression of MHC class Ⅰ heavy chain protein in young skeletal muscle leads to severe myositis: implications for juvenile myositis[J]. Am J Pathol, 2009, 175 (3): 1030-1040.

[31]Wiendl H, Hohlfeld R, Kieseier BC. Immunobiology of muscle: advances in understanding an immunological microenvironment[J]. Trends immunol, 2005, 26 (7): 373-380.

[32]Karpati G, Pouliot Y, Carpenter S. Expression of immunoreactive major histocompatibility complex products in human skeletal muscles[J]. Ann Neurol, 1988, 23 (1): 64-72.

[33]Emslie-Smith AM, Arahata K, Engel AG. Major histocompatibility complex class Ⅰ antigen expression, immunolocalization of interferon subtypes, and T cell-mediated cytotoxicity in myopathies[J]. Hum Pathol, 1989, 20 (3): 224-231.

[34]Dalakas MC. Mechanisms of disease: signaling pathways and immunobiology of inflammatory myopathies[J]. Nat Clin Pract Rheumatol, 2006, 2 (4): 219-227.

[35]Padala S, Thompson PD. Statins as a possible cause of inflammatory and necrotizing myopathies[J]. Atherosclerosis, 2012, 222 (1): 15-21.

[36]Needham M, Fabian V, Knezevic W, et al.Progressive myopathy with up-regulation of MHC-Ⅰ associated with statin therapy[J]. Neuromuscular Disord, 2007, 17 (2): 194-200.

[37]Singh P, Kohr D, Kaps M, et al. Skeletal muscle cell MHC Ⅰ expression: implications for statin-induced myopathy[J]. Muscle Nerve, 2010, 41 (2): 179-184.

[38]Fernandes GH, Zanoteli, E, Shinjo SK. Statin-associated necrotizing autoimmune myopathy[J]. Mod Rheumatol, 2014, 24(5): 862-864.

[39]Tournadre A, Miossec P. A critical role for immature muscle precursors in myositis[J]. Nat Rev Rheumatol, 2013, 9 (7): 438-442.

(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.013

430030華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科

卜碧濤，Email：bubitao@tjh.tjmu.edu.cn

R746.9

A

1006-2963 (2015)02-0126-05

2014-09-29)