25例中毒性表皮壞死松解癥住院患者治療的回顧與分析

朱峻，孫秀坤，沈宏，許愛娥

（浙江省杭州市第三人民醫(yī)院，杭州310009）

中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是一種發(fā)病率較低死亡率極高的藥疹，其病理組織學(xué)特點(diǎn)是快速而廣泛的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，繼而導(dǎo)致表皮與真皮分離。死亡率有30%~50%之高[1]，致病的藥物以抗生素、抗驚厥藥物、磺胺類藥物及別嘌呤醇的居多[2-3]，在臨床上一直屬于比較棘手的治療難題，目前隨著靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG）、納米銀敷料的應(yīng)用以及血漿置換術(shù)在皮膚科協(xié)同治療，其死亡率已經(jīng)被大大地控制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008 年8 月—2012 年10 月本科收入院治療的TEN 患者25 例，男11 例（44%），女14 例（56%），年齡19~64 歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①大皰或糜爛面積占總體表面積≥30%，或者累計(jì)3 個獨(dú)立的解剖區(qū)域≥30%；②在紅斑基礎(chǔ)上發(fā)生大皰；③皮疹發(fā)生在非曝光皮膚；④剝脫的皮膚面積>300 mm2；⑤頻繁累及黏膜；⑥皮疹發(fā)生48 h 內(nèi)出現(xiàn)觸痛；⑦尼氏征陽性；⑧發(fā)熱。每一位病人都詳細(xì)記錄了皮損的面積、黏膜的受累情況、并發(fā)癥、發(fā)病前可疑使用的藥物及入院前使用糖皮質(zhì)激素及其他藥物的治療情況，并使用中毒性表皮壞死松解癥嚴(yán)重程度評分（SCORTEN）評分來反映TEN 嚴(yán)重程度及評價療效。該評分系統(tǒng)包括7 個參數(shù)：①年齡>40歲；②心率>120 次/min；③并發(fā)癌癥或血液系統(tǒng)腫瘤；④表皮剝脫>10%體表面積；⑤血尿素氮>10 mmol/L；⑥血糖>14 mmol/L；⑦血CO2<20 mmol/L。符合其中1 個危險(xiǎn)因素提示死亡率為3．2%，2 個危險(xiǎn)因素為12．1%，3 個危險(xiǎn)因素為35．3%，4 個危險(xiǎn)因素為58．3%，5 個或更多危險(xiǎn)因素則為90%。該評分要求在入院24 h 內(nèi)完成，但有作者最近提出入院第3 天的評分對評價預(yù)后最準(zhǔn)確[5]。

1.1.1 致敏藥物 在25 例病人中有20 例明確使用單一藥物引起過敏，而另5 例病人曾服用多種藥物，只能大致判斷最可能引起因素。其中有12 例由抗生素引起，最多為頭孢類藥物，其次為抗癲癇類藥物引起4 例，卡馬西平有3 例，第三為別嘌呤醇有2 例，磺胺類藥物引起有1 例，非甾體類抗炎藥1例，利尿劑1 例及接觸紅木引起1 例。另有2 例腫瘤患者一是化療藥物，一是放療造成。由服藥后到出現(xiàn)臨床癥狀平均為17 d（2~41 d）。

1.1.2 臨床癥狀 前驅(qū)癥狀包括紅斑、丘疹（20 例）、感冒癥狀（3 例）、黏膜炎（4 例）、皮膚觸痛感（3 例）等。大部分病人在10 d 之內(nèi)逐漸出現(xiàn)皮膚剝脫（21例）、大皰（18 例）、疼痛感（16 例）、瘀斑、紫癜（6 例）、尼氏癥陽性（22 例）、黏膜受累（口腔18 例、眼14 例、生殖器14 例）。皮損面積超過總體表面積的30%形成TEN。

1.1.3 并發(fā)癥 敗血癥是最常見的并發(fā)癥，有12 例出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，多來源于皮膚破損后的細(xì)菌感染，通過皮膚培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)致病菌多見于金黃色葡萄球菌、抗藥性金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸球菌和不動桿菌。肝功能損害9 例，表現(xiàn)為肝酶和膽紅素異常，腎功能損害7 例主要表現(xiàn)為肌酸、血尿素氮、血肌酐的異常，肺炎有3 例，低白蛋白血癥幾乎見于所有的患者，

1.2 治療及預(yù)后 所有的入院病人給予單間病房，床邊隔離，暴露療法，紫外線常規(guī)間隔消毒，黏膜受累給予眼部、口腔、外陰護(hù)理，皮損處給予外用納米銀敷料外敷換藥，補(bǔ)充電解質(zhì)、液體，營養(yǎng)支持治療。入院后均給予糖皮質(zhì)激素治療（以強(qiáng)的松計(jì)算）1～1.5 mg/（kg·d），并給予IVIG 600~800 mg/（kg·d）靜脈滴注4~7 d。根據(jù)皮膚的細(xì)菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)（體溫超過39 ℃）結(jié)果使用菌敏感的抗生素（除外可疑致敏的抗生素及頭孢類需做皮試藥物）治療。25 例中23例痊愈，SCORTEN 評分超過5 個參數(shù)的4 例中1例自動出院，1 例死亡。

2 結(jié)果

在住院的25 例患者中有12 例由抗生素引起，其次為抗癲癇類藥物引起4 例，卡馬西平有3 例，第三為別嘌呤醇有2 例，磺胺類藥物引起有2 例，非甾體類抗炎藥1 例，利尿劑1 例，質(zhì)子泵抑制劑1例，中藥1 例及接觸紅木引起1 例，這個結(jié)果與澳大利亞、法國、德國、以色列、意大利等國家TEN 致病藥物的統(tǒng)計(jì)相類似[3]。值得注意的是隨著我國社會人口結(jié)構(gòu)老齡化，老年患者用藥機(jī)會增多，別嘌呤醇藥疹比例逐漸增高。而接觸紅木及進(jìn)口的巴西杉木所引起的重癥藥疹也屢見不鮮，應(yīng)引起重視。另外TEN 病因是否與腫瘤及自身免疫性疾病有關(guān)仍未明確，Gravante 等[6]回顧了32 例TEN 患者均發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤，在我院住院的患者中有2 例伴有腫瘤，但目前仍考慮腫瘤藥物所致TEN，是否有關(guān)聯(lián)還需要通過更多的病例和時間去驗(yàn)證。

SCORTEN 評分是由Bastuji-Garin 等[5]制定的，從23 個與TEN 患者有關(guān)聯(lián)的可疑變量中選取了7 個變量來預(yù)測患者的死亡率評分越高則死亡率越高，其做為一個治療前的指導(dǎo)治療方案（如是否使用大劑量IVIG）及研究比較都是比較有效的。在本次25 例患者中SCORTEN 評分超過5 個參數(shù)的4例中1 例自動出院，1 例死亡。

3 討論

3.1 支持治療 TEN 目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。首先應(yīng)盡量保證病房環(huán)境的無菌，以燒傷病房為首選，減少繼發(fā)性感染的可能。其次由于TEN 患者的大面積表皮剝脫及口腔黏膜和胃腸道黏膜受累重，范圍廣，影響患者進(jìn)水、進(jìn)食，體液丟失嚴(yán)重，引起水鹽代謝失調(diào)，血糖升高，電解質(zhì)紊亂，血白蛋白降低，繼發(fā)多系統(tǒng)損害，所以支持治療及破損表皮納米銀敷料的使用都是極為關(guān)鍵的。

3.2 藥物治療 Heng 和Allen[7]于1991 年曾首次報(bào)道使用環(huán)磷酰胺治療TEN 患者取得療效，但Rajaratnam 等[8]認(rèn)為相比環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素?zé)o論在療效和不良反應(yīng)上均優(yōu)于前者，建議使用3 mg/（kg·d），在一組11 例患者使用環(huán)孢素和激素對照中，前者治療后的病程明顯縮短。而激素在TEN 的治療上已經(jīng)有30 年的歷史，其使用仍是具有爭議的，贊同者認(rèn)為激素在紅皮病階段具有極為有效的免疫抑制作用，而反對者則認(rèn)為激素的使用會增加敗血癥和死亡率的危險(xiǎn)性，Halebian 等[9]做了一組15 例TEN患者使用大劑量激素（240~1 000 mg，氫化可的松）和15 例患者未使用激素相對照，前者生存率與后者相比大大降低（33%vs.66%），而相反，EuroSCAR（European study of severe cutanous adverse drug reactions）的調(diào)查研究中則認(rèn)為與單純使用IVIG 和支持治療的患者相比，使用激素并沒有增加很嚴(yán)重的不良反應(yīng)[10]。在我院的25 例住院病人治療過程中均使用糖皮質(zhì)激素治療（以強(qiáng)的松計(jì)算）1～1.5 mg/（kg·d），并沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在病程初期使用能夠有效延緩病情的快速進(jìn)展，所以我們的建議是早期使用，以強(qiáng)的松計(jì)算1～1．5 mg/（kg·d），無需大劑量沖擊治療。IVIG 是來源于健康供血者血漿中提取的生物制劑，因能與Fas 結(jié)合而阻斷由Fas/FasL 介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，而達(dá)到治療TEN的作用。Viard 等[11]首次報(bào)道IVIG 治療10 例TEN患者取得極佳的療效，10 例患者全部存活，使用的劑量為0.20～0.75 g/（kg·d），而Brown 等[12]報(bào)道使用0.4 g/（kg·d）治療24 例患者未見明顯療效，體外試驗(yàn)表明這種作用具有劑量依賴性。IVIG 不良反應(yīng)發(fā)生率＜5%，通常表現(xiàn)為頭疼、寒戰(zhàn)、惡心、疲勞感、關(guān)節(jié)痛和高血壓，比較嚴(yán)重的是無菌性腦膜炎和過敏反應(yīng)，在我院治療的25 例患者中未曾發(fā)生。結(jié)合以上以及我院的治療經(jīng)驗(yàn)，IVIG 在TEN 的治療中以早期，大劑量[＞700 mg/（kg·d）]使用為宜，而在一些伴有糖尿病和腎功能不全的老年患者有可能引起腎功能衰竭，應(yīng)監(jiān)測使用。

其他治療 納米銀敷料多用于燒傷患者創(chuàng)面外用，而在TEN 患者的創(chuàng)面治療中有妙曲同工的效果。銀的殺菌機(jī)制不同于化學(xué)合成的抗菌劑，其能透過細(xì)菌細(xì)胞膜阻斷呼吸酶而起到廣譜殺菌作用，并具有不易產(chǎn)生耐藥的特點(diǎn)[13]，其次納米銀能抑制創(chuàng)面過多的基質(zhì)金屬蛋白酶，從而加速創(chuàng)面愈合[14]，明顯優(yōu)于以前使用的凡士林油紗布。血漿置換術(shù)目前在皮膚科的應(yīng)用越來越廣泛，高天文[15]、李鐵男等[16]均報(bào)道使用血漿置換術(shù)在重癥大皰性皮膚病和重癥藥疹治療中取得了不錯的療效。其原理是將患者的血液抽出體外后, 將血漿中的致病成分選擇性地分離后棄去, 然后將血漿的其他成分以及所補(bǔ)充的平衡液或白蛋白輸回體內(nèi), 以清除血漿內(nèi)的致病物質(zhì)的一種血液凈化方法。尤其適用于一些不適合使用大劑量激素治療的患者，筆者所在科室有2 例腫瘤患者使用小劑量的激素配合血漿置換術(shù)均在2 周左右皮疹恢復(fù)正常。但因其價格昂貴及治療要求的條件較高，目前僅適合于不適用大劑量激素治療的患者及重癥患者，在皮膚科的應(yīng)用仍是做為輔助治療。

TEN 的治療目前在國際和國內(nèi)已經(jīng)比較成熟，IVIG 為首選治療，是否使用大劑量的激素仍存在爭議，支持治療和受損皮膚的護(hù)理是治療的基礎(chǔ)部分，早期及時治療以及新技術(shù)、新藥物的使用對TEN 死亡率的降低有著極大的幫助。

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