肺癌耐藥分子機(jī)制研究進(jìn)展

齊 慧，蘇烏云，呼 群

肺癌耐藥分子機(jī)制研究進(jìn)展

齊 慧，蘇烏云，呼 群

肺癌化療療效差異與腫瘤的耐藥密切相關(guān)，目前研究認(rèn)為多種基因及分子通路參與調(diào)控肺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。對(duì)肺癌耐藥分子標(biāo)志物的研究可預(yù)測(cè)藥物治療敏感性，對(duì)肺癌耐藥的反轉(zhuǎn)研究有重要意義。

肺癌；化療；耐藥；分子標(biāo)志物

肺癌是目前我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%，預(yù)后不佳。肺癌對(duì)化療藥物極易產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重危害人類健康[1]。目前肺癌在手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療方面都取得了很大的進(jìn)步，然而治療效果仍不理想。對(duì)于晚期肺癌患者來說，化療仍然是主要的治療手段，肺癌的耐藥是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。肺癌的耐藥與耐藥相關(guān)分子的表達(dá)有關(guān)，這些耐藥相關(guān)分子在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物代謝、細(xì)胞作用靶點(diǎn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中具有重要作用。檢測(cè)這些耐藥相關(guān)分子，不僅能夠在化療藥物選擇方面為臨床提供指導(dǎo)意見，還能作為肺癌患者預(yù)后的評(píng)估因素。作者對(duì)肺癌耐藥相關(guān)的分子標(biāo)志物作一綜述。

1 細(xì)胞膜藥物泵相關(guān)耐藥分子

1.1 多藥耐藥基因及P-糖蛋白 多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)基因定位于人類染色體7q21.1，有2種亞型(MDR1和MDR2)；MDR1編碼的基因產(chǎn)物P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)可介導(dǎo)多藥耐藥，而MDR2與多藥耐藥的相關(guān)性尚未明確。MDR1基因可在肝臟、腎臟、腸道、大腦等多種組織中表達(dá)[2]。研究表明，MDR1在小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)中主要為獲得性表達(dá)，而在NSCLC中則主要表現(xiàn)為內(nèi)源性，表達(dá)程度與病理類型相關(guān)，由高到低依次為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌[3]。MDR1表達(dá)程度與肺癌細(xì)胞的耐藥性、藥物的選擇、患者的預(yù)后有顯著相關(guān)性。

多藥耐藥主要由MDR1編碼的基因產(chǎn)物P-gp介導(dǎo)。P-gp是ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族(ATP-binding cassette，ABC)成員，由1 280個(gè)氨基酸組成，其蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量為17×104。研究表明，P-gp在抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)毒素和代謝產(chǎn)物排出等方面發(fā)揮重要作用，可以促進(jìn)細(xì)胞的藥物分布和排泄，在不同化療藥的耐藥中起作用[4]。P-gp具有依賴ATP的藥物外排泵作用，可以使細(xì)胞膜內(nèi)的化療藥物泵出細(xì)胞膜外，使細(xì)胞內(nèi)藥物毒性作用降低或喪失，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥。正常情況下P-gp在各種組織均有不同程度的表達(dá)。在對(duì)紫杉醇的耐藥中P-gp起著重要的作用，它通過將紫杉醇排出細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度低于殺傷濃度，使腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇耐藥[5]。研究發(fā)現(xiàn)，P-gp陽性可作為肺腺癌對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)預(yù)測(cè)因子[6]。Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，P-gp對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡具有抑制作用，其可能通過保護(hù)凋亡途徑的Caspase-3和Caspase-8免受抑制而發(fā)揮作用。P-gp在肺癌對(duì)順鉑的耐藥中是否以同樣的機(jī)制參與其耐藥形成，尚不明確。P-gp也為鈣離子、氯離子提供蛋白通道，能使發(fā)生MDR的細(xì)胞中線粒體的跨膜電位降低，這種低電位的產(chǎn)生與P-gp的高表達(dá)有關(guān)[8]。這些發(fā)現(xiàn)都為腫瘤耐藥現(xiàn)象與細(xì)胞凋亡之間建立了合理的聯(lián)系。

1.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白 多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-related proteins，MRP)與P-gp一樣，是屬于ABC家族中的C亞族成員[9]，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和功能上具有很多相似處。MRP家族有9個(gè)成員，即MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5、MRP6、MRP7、MRP8、MRP9。MRP1過表達(dá)是肺癌細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的主要機(jī)制之一[10]。MRP也具有藥物泵的作用，可以將細(xì)胞內(nèi)不溶于水的化療藥物泵出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物毒性。但MRP泵只能轉(zhuǎn)運(yùn)白三烯C4、β-D-葡糖苷酸分子，而P-gp泵雖然可以轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物，卻不能轉(zhuǎn)運(yùn)上述分子。同時(shí)，MRP的藥物泵作用需要還原性谷胱甘肽的存在，因此MRP的誘導(dǎo)耐藥的能力還受谷胱甘肽水平的調(diào)節(jié)。此外，MRP還通過核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，改變和隔離細(xì)胞內(nèi)藥物的分布比例，使藥物不能與作用靶點(diǎn)結(jié)合，或降低細(xì)胞內(nèi)藥物的有效濃度，從而產(chǎn)生耐藥[11]。MRP在肺癌組織中存在高表達(dá)現(xiàn)象，用反義寡核苷酸抑制耐順鉑人肺腺癌細(xì)胞中MRP的表達(dá)后，細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性降低71%[12]，提示MRP在肺癌順鉑耐藥中具有重要作用。

1.3 肺耐藥蛋白 肺耐藥蛋白(lung resistance protein，LRP)基因位于第16號(hào)染色體，其相對(duì)分子質(zhì)量是11×104，由869個(gè)氨基酸組成。LRP多數(shù)存在于細(xì)胞質(zhì)中，也有小部分在核膜和核膜孔周圍表達(dá)。LRP高度表達(dá)也與肺癌耐藥相關(guān)，它可以介導(dǎo)以DNA為靶點(diǎn)的化療藥物耐藥，主要通過封閉核孔復(fù)合物，阻止順鉑、卡鉑烷化劑進(jìn)入細(xì)胞核；它還可以將已進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的藥物通過轉(zhuǎn)運(yùn)載體重新運(yùn)出細(xì)胞核，將細(xì)胞質(zhì)中的藥物通過胞吐作用排出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，最終產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，LRP陽性患者對(duì)化療的敏感性差[13]，提示患者預(yù)后不良。因此，檢測(cè)患者LRP表達(dá)的情況對(duì)化療方案的選擇有重要的指導(dǎo)意義。

1.4 乳腺癌耐藥蛋白 乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)最早在乳腺癌細(xì)胞株MCF7/AdrVp中被發(fā)現(xiàn)，由655個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為7.26×104，是一種跨膜蛋白，與P-gp和MRP同屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，具有依賴ATP的藥物排泄功能[14]。但BCRP只有1個(gè)ATP結(jié)合區(qū)和1個(gè)疏水性的跨膜結(jié)構(gòu)域，故被稱為半轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。NSCLC患者中BCRP高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，BCRP陽性的晚期NSCLC患者對(duì)以順鉑為主的聯(lián)合化療方案的敏感性更差，預(yù)后不佳[15]，提示BCRP參與了部分NSCLC對(duì)順鉑的耐藥，可能成為反轉(zhuǎn)NSCLC的順鉑耐藥的分子靶點(diǎn)。

2 DNA損傷修復(fù)功能相關(guān)的耐藥分子

2.1 切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1 切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross-complementing 1，ERCCl)位于人類染色體19q13.2-q13.3，是一種單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與核苷酸切除修復(fù)(nucleotide-excision repair，NER)途徑，作為NER途徑中的限速酶在機(jī)體DNA損傷修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用[16]。ERCC1在對(duì)致癌物質(zhì)引起的DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。許多化療藥物，如鉑類主要是通過作用于腫瘤細(xì)胞的DNA來發(fā)揮作用，而ERCC1在鉑類藥物引起的細(xì)胞毒性過程中發(fā)揮重要作用。Booton等[17]發(fā)現(xiàn)，在鉑類耐藥的NSCLC細(xì)胞株A549中，ERCC1呈高表達(dá)。研究表明，ERCC1陽性的患者，其生存期低于陰性的患者，且術(shù)后輔助化療效果比陰性患者更差[18]，提示ERCC1在肺癌耐藥中發(fā)揮重要作用。

2.2 人類錯(cuò)配修復(fù)基因 人類錯(cuò)配修復(fù)基因(human Mut-L homologue 1，hMLH1)，主要功能是修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤，維持基因穩(wěn)定性。在耐順鉑的人卵巢癌細(xì)胞株A2780/CP70中，hMLH1的啟動(dòng)子區(qū)存在高度甲基化現(xiàn)象，對(duì)該細(xì)胞進(jìn)行去甲基化處理后，hMLH1表達(dá)恢復(fù)，可反轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。hMLH1基因通過啟動(dòng)子區(qū)甲基化而失活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷和錯(cuò)配修復(fù)功能缺失，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，hMLH1甲基化與肺癌細(xì)胞株A549的順鉑耐藥有一定相關(guān)性，但其甲基化程度與耐藥程度并非完全一致[19]，表明DNA修復(fù)相關(guān)基因甲基化僅是肺癌細(xì)胞A549順鉑化療耐藥的產(chǎn)生因素之一，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 藥物代謝相關(guān)的耐藥分子

3.1 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ 拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase，TOPO)是DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所需的基本核酶，包括TOPOⅠ和TOPOⅡ2類。與腫瘤耐藥相關(guān)的主要是TOPOⅡ?；熕幬镞M(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，與TOPOⅡ結(jié)合引起DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄異常。在TOPOⅡ與NSCLC耐藥關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)TOPOⅡ水平對(duì)抗癌藥物的活性有影響，TOPOⅡ水平越高，藥物的敏感性也越高[20]；當(dāng)TOPOⅡ表達(dá)水平下降或發(fā)生突變時(shí)，化療藥物結(jié)合障礙，腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性下降而發(fā)生耐藥[21]。

3.2 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(gluthathione S-transferase，GST)是一類藥物代謝酶，具有多種功能，分為α類(堿性)、μ類(中性)和π類(酸性)3種；其中，GST-π和GST-α與惡性腫瘤關(guān)系密切，其表達(dá)水平增高可使腫瘤的耐藥性增強(qiáng)。GST-π可以催化化療藥物與還原型谷胱甘肽的結(jié)合，使化療藥物的水溶性增強(qiáng)，促進(jìn)其外排而使化療藥物的細(xì)胞毒作用減弱[22]。此外，GST還可以清除藥物產(chǎn)生的自由基，減輕其細(xì)胞損害。GST-π主要參與鉑類耐藥，GST-π高表達(dá)的NSCLC患者對(duì)順鉑耐藥，故患者體內(nèi)GST-π表達(dá)水平可作為肺癌化療敏感性的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。而GST-α的表達(dá)水平與氮芥類化療藥的耐藥性呈正相關(guān)。

此外，金屬硫蛋白也是一種與耐藥相關(guān)的細(xì)胞解毒物，主要參與重金屬解毒，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在晚期NSCLC患者中，金屬硫蛋白陽性表達(dá)者的生存期比陰性表達(dá)者明顯縮短[23]。

4 血管生成相關(guān)的耐藥分子

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤新生血管的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中新生血管的形成也參與了肺癌的耐藥[24]。沙利度胺是一種新型抗血管生成藥，它可以在體外實(shí)驗(yàn)中抑制人肺腺癌細(xì)胞株A549的順鉑耐藥中的VEGF和堿性成纖維因子的表達(dá)，從而反轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性，提示VEGF在肺癌的耐藥中也發(fā)揮了作用，為肺癌反轉(zhuǎn)耐藥提供了新的理論依據(jù)。然而，血管生成參與耐藥形成的具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

5 其他耐藥分子

Zeste基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)是多梳基因家族的主要成員，定位于人類染色體7q35位置上，能夠催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化，從而介導(dǎo)目的基因沉默和轉(zhuǎn)錄抑制作用[25]。EZH2在促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、改變細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移以及參與治療抵抗等方面發(fā)揮重要作用[26]。抑制EZH2表達(dá)可使細(xì)胞生長停滯在 G2/M期，從而抑制細(xì)胞生長。EZH2可以抑制多種基因的活性，使多數(shù)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的基因沉默，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前已發(fā)現(xiàn)EZH2在前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌[27-30]等多種腫瘤中高表達(dá)。Breuer等[31]，在對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌的研究中證實(shí)了EZH2在肺鱗狀細(xì)胞癌中的高表達(dá)。Poulsen等[32]發(fā)現(xiàn)，EZH2在SCLC中表達(dá)升高，預(yù)測(cè)其可能參與了肺癌的發(fā)生。此外，EZH2在腫瘤耐藥中也發(fā)揮作用。研究表明，EZH2參與卵巢癌順鉑耐藥，沉默EZH2能有效反轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[33]。Zhang等[34]發(fā)現(xiàn)EZH2在肝癌對(duì)氟尿嘧啶的耐藥中發(fā)揮作用，沉默EZH2后可使其耐藥性降低。在肺癌中也有相同的發(fā)現(xiàn)，肺癌順鉑耐藥細(xì)胞株A549/DDP中EZH2表達(dá)明顯高于親本株A549細(xì)胞，抑制EZH2的表達(dá)能誘導(dǎo)A549/DDP衰老，增加其對(duì)順鉑的敏感性[35]，提示EZH2在肺癌耐藥中發(fā)揮作用，其機(jī)制與調(diào)節(jié)衰老通路有關(guān)。在生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及婦科腫瘤中都發(fā)現(xiàn)EZH2的過度表達(dá)，現(xiàn)已作為一些腫瘤評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)[36]。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是肺癌靶向治療的重要靶點(diǎn)。EGFR外顯子19的缺失突變和外顯子21的突變，兩者占所有EGFR激酶突變的90%以上，突變的NSCLC患者對(duì)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的治療較敏感。K-ras基因是EGFR下游的一個(gè)重要的信號(hào)分子。有研究表明，在肺癌患者中，EGFR突變與K-ras基因突變不能共存，有K-ras基因突變的患者對(duì)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑不敏感，K-ras基因突變是NSCLC患者對(duì)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物耐藥的重要原因[37]。

肺癌耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，多種因素參與其中，且各種因素相互影響，沒有一種機(jī)制可以完全解釋肺癌耐藥現(xiàn)象。因此，對(duì)肺癌耐藥機(jī)制仍有待更深入的研究和探討，這不僅對(duì)選擇化療方案、避免和反轉(zhuǎn)耐藥具有非常重要的意義，而且對(duì)于新型抗腫瘤藥物的研發(fā)也有指導(dǎo)作用。隨著肺癌耐藥機(jī)制研究的深入，相信肺癌化療的耐藥問題將會(huì)得到很好的解決。

[1]Saika K，Sobue T.Cancer statistics in the world[J].Gan To Kagaku Ryoho，2013，40(13):2475-2480.

[2]He SM，Li R，Kanwar JR，et al.Structural and functional propertiesofhuman multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1)[J].Curr Med Chem，2011，18(3): 439-481.

[3]Canitrot Y，Bichat F，Cole SP，et al.Multidrug resistance genes(MRP)and MDR1 expression in small cell lung cancer xenografts:relationship with response to chemotherapy[J].Cancer Lett，1998，130(1/2):133-141.

[4]Chen KG，Sikic BI.Molecular pathways:regulation and therapeutic implications of multidrug resistance[J].Clin Cancer Res，2012，18(7):1863-1869.

[5]Kurzawski M，Droz′dzik M，Suchy J，et al.Polymorphism in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in colon cancer patients[J].Eur J Clin Pharmacol，2005，61(5/ 6):389-394.

[6]Inoue Y，Gika M，Abiko T，et al.Bcl-2 overexpression enhances in vitro sensitivity against docetaxel in non-small cell lung cancer[J].Oncol Rep，2005，13(2):259-264.

[7]Wang XW，Ding Y，Liang YJ，et al.Enhancement of FG020326 on sensitivity of MCF-7/ADR cells to taxotere via enhancing activation of caspase-8 and caspase-3[J]. Ai Zheng，2004，23(11 Suppl):1379-1385.

[8]Ruefli AA，Bernhard D，Tainton KM，et al.Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)overcomes multidrug resistance and induces cell death in P-glycoprotein-expressing cells [J].Int J Cancer，2002，99(2):292-298.

[9]Borowski E，Bontemps-Gracz MM，Piwkowska A.Strategies for overcoming ABC-transporters-mediated multidrug resistance(MDR)of tumor cells[J].Acta Biochim Pol，2005，52(3):609-627.

[10]Yin J，Zhang J.Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1)polymorphism:from discovery to clinical application[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2011，36(10):927-938.

[11]Scheffer GL，Schroeijers AB，Izquierdo MA，et al.Lung resistance-related protein/major vault protein and vaults in multidrug-resistant cancer[J].Curr Opin Oncol，2000，12 (6):550-556.

[12]Wang J，Liu X，Jiang W.Co-transfection of MRP and bcl-2 antisense S-oligodeoxynucleotides reduces drug resistance in cisplatin-resistant lung cancer cells[J].Chin Med J (Engl)，2000，113(10):957-960.

[13]Zurita AJ，Diestra JE，Condom E，et al.Lung resistance-related protein as a predictor of clinical outcome in advanced testicular germ-cell tumours[J].Br J Cancer，2003，88(6):879-886.

[14]Ni Z，Bikadi Z，Rosenberg MF.Structure and function of the human breast cancer resistance protein(BCRP/ ABCG2)[J].Curr Drug Metab，2010，11(7):603-617.

[15]Yoh K，Ishii G，Yokose T，et al.Breast cancer resistance protein impacts clinical outcome in platinum-based chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2004，10(5):1691-1697.

[16]Su Y，Orelli B，Madireddy A，et al.Multiple DNA binding domains mediate the function of the ERCC1-XPF protein in nucleotide excision repair[J].J Biol Chem，2012，287 (26):21846-21855.

[17]Booton R，Ward T，Ashcroft L，et al.ERCC1 mRNA expression is not associated with response and survival after platinum-based chemotherapy regimens in advanced nonsmall cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2007，2(10): 902-906.

[18]Li J，Li ZN，Yu LC，et al.Association of expression of MRP1，BCRP，LRP and ERCC1 with outcome of patients with locally advanced non-small cell lung cancer who received neoadjuvant chemotherapy[J].Lung Cancer，2010，69(1):116-122.

[19]駱海軍，李麗麗，李偉，等.DNA修復(fù)相關(guān)基因甲基化與肺癌A549細(xì)胞順鉑化療耐藥的相關(guān)性研究[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2014，28(2):122-124.

[20]Mistry P，Stewart AJ，Dangerfield W，et al.In vitro and in vivo characterization of XR11576，a novel，orally active，dual inhibitor of topoisomeraseⅠ andⅡ[J].Anticancer Drugs，2002，13(1):15-28.

[21]Miao ZH，Ding J.Transcription factor c-Jun activation represses mdr-1 gene expression[J].Cancer Res，2003，63 (15):4527-4532.

[22]O′Brien ML，Tew KD.Glutathione and related enzymes in multidrug resistance[J].Eur J Cancer，1996，32A(6): 967-978.

[23]黃培鈺，梁小曼，林素瑕，等.晚期非小細(xì)胞肺癌組織中ERCC-1、Metallothionein、p53表達(dá)與鉑類耐藥性及預(yù)后的相關(guān)性分析[J].癌癥，2004，23(7):845-850.

[24]Li X，Liu X，Wang J，et al.Thalidomide down-regulates the expression of VEGF and bFGF in cisplatin-resistant human lung carcinoma cells[J].Anticancer Res，2003，23 (3B):2481-2487.

[25]Deb G，Singh AK，Gupta S.EZH2:not EZHY(easy)to deal[J].Mol Cancer Res，2014，12(5):639-653.

[26]Crea F，Paolicchi E，Marquez VE，et al.Polycomb genes and cancer:time for clinical application?[J].Crit Rev Oncol Hematol，2012，83(2):184-193.

[27]Xu K，Wu ZJ，Groner AC，et al.EZH2 oncogenic activity in castration-resistant prostate cancer cells is Polycomb-independent[J].Science，2012，338(6113):1465-1469.

[28]Mu Z，Li H，F(xiàn)ernandez SV，et al.EZH2 knockdown suppresses the growth and invasion of human inflammatory breast cancer cells[J].J Exp Clin Cancer Res，2013，32: 70.

[29]Holm K，Grabau D，L?vgren K，et al.Global H3K27 trimethylation and EZH2 abundance in breast tumor subtypes [J].Mol Oncol，2012，6(5):494-506.

[30]Yonemitsu Y，Imazeki F，Chiba T，et al.Distinct expression of polycomb group proteins EZH2 and BMI1 in hepatocellular carcinoma[J].Hum Pathol，2009，40(9):1304-1311.

[31]Breuer RH，Snijders PJ，Smit EF，et al.Increased expression of the EZH2 polycomb group gene in BMI-1-positive neoplastic cells during bronchial carcinogenesis[J].Neoplasia，2004，6(6):736-743.

[32]Poulsen TT，Pedersen N，Juel H，et al.A chimeric fusion of the hASH1 and EZH2 promoters mediates high and specific reporter and suicide gene expression and cytotoxicity in small cell lung cancer cells[J].Cancer Gene Ther，2008，15(9):563-575.

[33]Hu S，Yu L，Li Z，et al.Overexpression of EZH2 contributes to acquired cisplatin resistance in ovarian cancer cells in vitro and in vivo[J].Cancer Biol Ther，2010，10 (8):788-795.

[34]Zhang Y，Liu G，Lin C，et al.Silencing the EZH2 gene by RNA interference reverses the drug resistance of human hepatic multidrug-resistant cancer cells to 5-Fu[J].Life Sci， 2013，92(17/19):896-902.

[35]饒進(jìn)軍，何關(guān)生，毛楠，等.沉默EZH2表達(dá)逆轉(zhuǎn)人非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥性[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2014，30 (8):1084-1090.

[36]Margueron R，Reinberg D.The Polycomb complex PRC2 and its mark in life[J].Nature，2011，469(7330):343-349.

[37]Zhu CQ，da Cunha Santos G，Ding K，et al.Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21[J].J Clin Oncol，2008，26(26):4268-4275.

The research progress of molecular mechanism of drug resistance in lung cancer

QI Hui，SU Wuyun，HU Qun
(Department of Internal Medicine-Oncology，Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot Inner Mongolia 010050，China)

Lung cancer chemotherapy curative effects are closely associated with drug resistance of tumor.Current research suggests that multiple genes and molecular pathways are involved in regulation of chemotherapy drug resistance of lung cancer cells.The study of molecular markers in lung cancer drug resistance can predict medication sensitivity，which has important significance to research on lung cancer drug resistance reversal.

Lung cancer；Chemotherapy；Drug resistance；Molecular markers

R734.2

A

2095-3097(2015)02-0110-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.012

2014-12-16 本文編輯:徐海琴)

國家自然科學(xué)基金(81160253)

010050內(nèi)蒙古呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(齊 慧，蘇烏云，呼 群)