種痘水皰病樣淋巴瘤的診斷與治療進展

朱秀，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州310032）

·綜述·

種痘水皰病樣淋巴瘤的診斷與治療進展

朱秀，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州310032）

種痘水皰病樣淋巴瘤是近年新認識的罕見的皮膚T/NK細胞淋巴瘤，并作為一獨立病種包含在兒童EBV陽性T細胞淋巴組織增生性疾病中，列入2013年世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血組織腫瘤分類。該腫瘤具有獨特的臨床、組織病理形態(tài)特點。為了進一步認識該腫瘤，本文對種痘水皰病樣淋巴瘤的病因、組織病理學特點、臨床表現(xiàn)、治療及預后作一綜述。

種痘水皰病樣淋巴瘤；皮膚T/NK細胞淋巴瘤

種痘水皰病樣淋巴瘤（hydroa vacciniforme-like lymphoma，HVLL）是近年來新認識的罕見、特殊類型的皮膚原發(fā)的淋巴瘤，好發(fā)于兒童，臨床上類似種痘樣水皰?。╤ydroa vacciniforme，HV），主要報道來自拉丁美洲和亞洲國家。2005年世界衛(wèi)生組織-歐洲癌癥治療研究組織（WHO-EORTC）皮膚淋巴瘤分類將其描述為一種EBV（Epstein-Barr virus）相關、CD8陽性細胞毒性T細胞淋巴瘤的罕見類型，并認為是結外鼻型NK／T細胞淋巴瘤的一種變異型。在2008年WHO淋巴造血組織腫瘤分類中正式將本病命名為種痘水皰病樣淋巴瘤，且作為一獨立病種包含在兒童EBV陽性T細胞淋巴組織增生性疾病中[1]。為了進一步認識本病，現(xiàn)將HVLL的病因、組織病理學特點、臨床表現(xiàn)、治療及預后作一綜述。

1 危險因素與病因

HVLL的確切病因和發(fā)病機制尚未明確，可能與EB病毒慢性活動性感染或潛伏感染、蚊蟲叮咬引起的超敏反應有關。EBV原發(fā)感染多無癥狀，原發(fā)感染后進入潛伏感染狀態(tài)，機體處于健康或亞臨床狀態(tài)，但在部分無明確免疫缺陷的個體，EBV感染后出現(xiàn)慢性或復發(fā)性傳染性單核細胞增多癥樣癥狀，伴隨EBV抗體或載量的異常改變，稱為慢性活動性EBV（chronic active EBV,CAEBV）感染[2]。 CAEBV的主要靶細胞為T細胞和NK細胞，感染細胞可出現(xiàn)寡克隆或單克隆增殖，進而可轉化為T／NK細胞淋巴增殖性疾病，甚至淋巴瘤或白血病[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)HVLL病例發(fā)生在CAEBV背景之上。多數(shù)學者認為CAEBV并非HVLL的并發(fā)癥，而是其發(fā)病因素之一。2008年EBV淋巴增殖性疾病國際分類會議提出了關于EBV淋巴增殖性疾病的分類方案，HVLL歸于CAEBV T／NK細胞型。蚊蟲叮咬可以誘發(fā)和加重病情，這可能與蚊蟲叮咬后刺激EBV感染的淋巴樣細胞增生有關[4]。Hung等[5]報道1例HVLL患者陽光照射加重患者的病情。此外，HVLL呈地域性發(fā)病，患者主要來自拉丁美洲（墨西哥、秘魯、危地馬拉）和亞洲（日本、韓國、中國等）國家，其原因可能與環(huán)境、種族、EBV亞型、遺傳背景等因素有關。但上述因素在本病發(fā)生、發(fā)展中的作用機制還有待研究[6]。

2 組織病理學

2.1組織學特征 本病腫瘤細胞主要為小至中等大小的多形性淋巴樣細胞，核深染、不規(guī)則，核仁不明顯，核分裂象少見。腫瘤細胞密集于真皮層，向上可侵犯表皮，向下可累及皮下脂肪組織，往往呈現(xiàn)血管中心性和血管侵襲性改變，故曾有“兒童血管中心性皮膚T細胞淋巴瘤”的稱謂[7]。部分病例也可出現(xiàn)大的、核不規(guī)則、核深染的異型淋巴樣細胞。根

據(jù)周小鴿等[8]的總結，將病變程度分成3組：組1為良性，無明顯結構破壞、無或輕微異型淋巴細胞；組2為交界性，部分結構破壞，輕至中度異型淋巴細胞；組3為惡性，結構全部破壞，中至重度異型淋巴細胞。同時，腫瘤細胞在附屬器周圍、神經(jīng)周圍浸潤亦不少見。Martin Sangueza等[9]報告的12例均出現(xiàn)腫瘤細胞圍繞附屬器和神經(jīng)生長，部分病例可觀察到侵犯的表皮改變出現(xiàn)角化不全、棘皮癥、海綿水腫、水皰形成、散在的角質(zhì)形成細胞變性或壞死等。腫瘤背景中可有數(shù)量不等的炎性細胞，如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞。事實上，本病不同臨床時期的組織形態(tài)學改變可有細微的差別，早期病變常較表淺，而進展期病變多深在、致密。

2．2免疫表現(xiàn)HVLL源自細胞毒性T細胞或NK細胞，為T細胞源性淋巴瘤，瘤細胞表達CD2、CD3、CD43、CD45RO，可表達CD8，有時CD30陽性，可對一些T細胞抗原失表達，如CD5、CD7[9]。NK細胞源性淋巴瘤細胞一般表達CD3、CD56、TIA-1、GranB等，但不表達成熟NK細胞抗原CD57[10]。Leticia等[11]報道的病例示HVLL均表達CD3、TIA-1，T細胞源性的CD8大部分為陽性，CD4陰性。最近Jian等[12]報道1例HVLL患者瘤細胞同時表達CD8、CD4。NK細胞來源的HVLL的CD30表達經(jīng)常陽性。

2.3克隆與遺傳學分析 在進行了原位雜交檢測EBV編碼RNA（EBER）的本病病例，其結果幾乎均為陽性，而潛伏膜蛋白1（LMP1）一般陰性[13]。但是Leticia等[11]報道的20例中有3例LMP1表達陽性，2例是T細胞αβ細胞起源的，1例是NK細胞起源的，EBNA-2在所有的病例中均陰性。同時有作者觀察到病情嚴重時EBER陽性細胞數(shù)可增多，病情緩解時EBER陽性細胞數(shù)減少[14]。HVLL皮損中可檢測出克隆性T細胞受體（TCR）基因重排，但源自NK細胞的病例TCR基因重排呈胚基型，未檢測出免疫球蛋白重鏈 （IgH）或輕鏈基因重排的報道。Leticia等[11]報告顯示T細胞源性的HVLL基因分型均檢測到TCR-γ基因的重排，其中有2例TCR-γ基因的重排的病例中同時檢測到TCR-δ基因的重排，進一步驗證HVLL部分病例可來源γδ T細胞，另外5例源自NK細胞的病例TCR基因重排顯示呈TCR-γ和TCR-δ多克隆重排。

3 臨床表現(xiàn)

本病多發(fā)生于兒童，無明顯性別差異，僅有少數(shù)成人病例被報道[7,15]。臨床特征多表現(xiàn)為面部及四肢多發(fā)性的水腫性紅斑、水皰、潰瘍，潰瘍可逐步演變成壞死、結痂及愈后遺留點狀凹陷性瘢痕，光暴露區(qū)及非暴露區(qū)均可，有季節(jié)性，春夏重秋冬輕[16]，與種痘樣水皰病類似。但與之相比，本病損害更大且深在，可出現(xiàn)顏面、手足顯著腫脹及大的皮下腫塊，易引起廣泛組織缺失而致殘毀性瘢痕。本病病程遷延，無隨年齡增長而減輕的趨勢。絕大多數(shù)患者有系統(tǒng)癥狀，如全身不適、間歇性發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、肝脾大、肝損害、淋巴結腫大、貧血等，其中以發(fā)熱最常見。實驗室檢查可出現(xiàn)血紅蛋白減少、紅細胞比容下降、肝酶升高（如天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶）及血清EBV相關抗體滴度增高等。部分患者可出現(xiàn)蚊叮超敏反應，表現(xiàn)為蚊蟲叮咬部位皮膚發(fā)生嚴重的紅腫、水皰、潰瘍和壞死。現(xiàn)認為蚊叮超敏反應多源自NK細胞，其與HVLL屬兒童EBV陽性T／NK細胞淋巴增殖性疾病譜系的不同亞型，蚊叮超敏反應可單獨發(fā)生，也可發(fā)生在HVLL基礎上。本病臨床經(jīng)過不一，皮膚病變可反復復發(fā)，長達10~15年，則病程呈侵襲性、預后差。

4 治療與預后

種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤屬于種痘樣水皰病樣T/NK細胞增殖性疾病的一個疾病譜系，包括良性、交界性和惡性，即不同的患者惡性程度不一，治療及預后亦不同。目前種痘樣水皰病樣淋巴瘤尚無標準化治療方案，治療效果差異很大，伴有多臟器損害則預后較差。治療方案上多采用抗病毒藥物（如更昔洛韋、阿昔洛韋、干擾素等）治療或化療（如依托泊苷、地塞米松），效果均不滿意，免疫治療對部分患兒有效，但停藥或減量后反復發(fā)作[13]。Barrionuevo等[17]報道16例種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤患者中有8例接受聯(lián)合化療，呈現(xiàn)輕到中

度的緩解；而接受放療的3例中，僅有1例部分緩解。隨訪10例中，兩年生存率僅為36%，平均生存期為20個月，提示化療（或放療）對于改善病情效果很差。Sangueza等[18]報道的12例種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤患者接受放化療，半年隨訪生存率33%。吳劍蓉等[19]報道的1例種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤經(jīng)5次化療皮疹均可消退，但該患者停止治療后1個月死亡。曾佩等[20]報道3例，1例放棄治療，1例患兒經(jīng)丙種球蛋白及激素治療2周后皮疹明顯改善，繼續(xù)給予化療（柔紅霉素+門冬酰胺酶+地塞米松+長春新堿），骨髓抑制期后因消化道出血而死亡，另1例因侵犯多臟器至全身衰竭而死亡。宋清華等[21]報道的1例種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤患者在干擾素治療2周后，病情即得到很好控制，四肢皮損基本消退，目前隨訪中。石建強等[12]報道1例給予阿昔洛韋及干擾素治療，患者的病情得到控制，隨訪8個月患者病情穩(wěn)定。E1-Mallawany等[22]報道1例經(jīng)異基因造血干細胞移植治療的患兒，移植2年后仍然無病存活。但是，供者淋巴細胞輸注中同時含有大量異體反應性T細胞，應用HLA半相合供者移植物抗宿主病發(fā)生率高，且與回輸劑量相關[23]。為解決這一問題，2010年Wang等[24]應用大劑量HLA半相合母親的淋巴細胞輸注對5例無免疫功能缺陷的種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤患兒進行1～4次供者淋巴細胞輸注，患兒皮疹癥狀在3~10天內(nèi)均明顯改善，隨訪發(fā)現(xiàn)3例患兒保持較長完全緩解狀態(tài)（6～18個月），2例患兒癥狀反復，但所有患兒均未出現(xiàn)移植物抗宿主病。最近Beltrán等[25]報道沙利度胺可以用來治療種痘樣水皰病淋巴瘤，但是標本量較少，還需要大量的隨訪及病例來證實。綜上所述，種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤具有以下特點：多幼年發(fā)病，根據(jù)化療效果不一，大部分病例治療效果差，目前認為糖皮質(zhì)激素、干擾素α、抗病毒治療藥物對于癥狀的改善有一定療效，異基因造血干細胞移植可獲得相對較長時間的無病生存。

目前尚無公認的HVLL預后相關因素，患者根據(jù)誘發(fā)因素、發(fā)病年齡不同，病情輕重及預后差別較大。目前認為患者病情嚴重程度與EB病毒感染活躍程度有關，T細胞及NK細胞型HVLL的5年生存率分別為59%、87%，發(fā)病年齡＞8歲、合并血液系統(tǒng)癥狀、T細胞來源及肝功能損害是影響預后的主要危險因素[26]。本病多死于病情進展、敗血癥、肝功能衰竭或發(fā)展為系統(tǒng)性淋巴瘤。

HVLL作為一種新的惡性多系統(tǒng)疾病，臨床病例較少，需要積累更多資料，深入研究患者患病年齡、誘因（如EB病毒血清滴度、亞型及基因變異）與病情演變、預后的關系，為未來HVLL的治療與預防奠定基礎。

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圖1-2正文見第1頁。

圖1正文見第1頁；圖2正文見第24頁。

圖1-6正文見第45頁；圖7-8正文見第53頁。

圖1-3正文見第53頁；圖4-5正文見第70頁。