脂氧合酶在血管新生中的作用

胡夏云邢怡橋（審校）

脂氧合酶在血管新生中的作用

胡夏云1邢怡橋2（審校）

脂氧合酶；血管新生

血管的形成和發(fā)生是一基本的的生物學(xué)過程，在機(jī)體正常的生長發(fā)育和創(chuàng)傷修復(fù)過程中都具有重要意義[1]，同時(shí)對許多疾病的發(fā)生也具有重要影響，比如慢性炎癥，腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移[2-3]以及非腫瘤性的血管源性疾病，如動脈粥樣硬化[4-5]、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等許多眼病[6-7]均有新生血管形成，這些疾病嚴(yán)重威脅人類的健康，尋找參與血管新生的相關(guān)因素成為治療這類新生血管性疾病的關(guān)鍵。研究顯示，動物體內(nèi)脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）在細(xì)胞生長存活、增殖分化、衰老凋亡、新陳代謝和免疫調(diào)節(jié)[8]等方面發(fā)揮不同的作用。本文介紹LOX在血管新生方面的生物作用及其可能作用機(jī)制。

1 LOX概述

LOX是以鐵離子為輔基的一組同工酶，具有雙加氧酶和氫過氧化物酶的雙重活性，專一催化具有順、順-1,4-戊二烯結(jié)構(gòu)的多元不飽和脂肪酸加氧反應(yīng)，氧化生成具有共軛雙鍵的過氧化氫物。多不飽和脂肪酸，主要是花生四烯酸（arachidonic acid，AA），定位于膜磷脂作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，在一些條件刺激下釋放AA，然后通過環(huán)氧合酶、LOX及細(xì)胞色素P-450三條途徑被代謝。根據(jù)底物加氧位點(diǎn)的不同，LOX主要可分為5-、8-、12-、15-LOX四種[9]。比如5-LOX在鈣的刺激下由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到核膜上，5-LOX激活蛋白與細(xì)胞膜磷脂中釋放出來的AA特異性結(jié)合，將后者呈遞給5-LOX并將其激活，5-LOX催化AA，在第5位碳原子處形成羥基，生成5-羥基二十碳四烯酸（5-HETE）和白三烯B4；8-LOX則在AA的第8位碳原子處加入羥基形成8-HETE；12-LOX則催化生成12-HETE，并且還可以產(chǎn)生15-HETE；15-LOX-1可作用于AA和亞油酸分別生成15/12-HETE和 13-羥基十八碳二烯酸（13-SHODE），而15-LOX-2專門催化AA為15-HETE。

5-LOX主要存在于白細(xì)胞，在B淋巴細(xì)胞和肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)[10]；12-LOX主要存在于血小板，也存在于其它細(xì)胞中，如平滑肌細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞；12-LOX有3種同工酶，分別是血小板型、白細(xì)胞型及表皮型[11]，其中血小板型廣泛存在于人體；哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的15-LOX又可分為15-LOX-1及15-LOX-2兩個(gè)亞型。15-LOX-1主要分布于網(wǎng)狀細(xì)胞，未成熟紅細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、氣管支氣管上皮細(xì)胞和皮膚中也有分布[12]，而15-LOX-2分布有限，主要在前列腺、肺部、皮膚和角膜中被檢測到其mRNA。

2 LOX在新生血管形成中的促進(jìn)作用

2.1 血管新生概述 血管新生是指在原來存在的血管結(jié)構(gòu)上長出新血管的復(fù)雜的生物學(xué)過程，是細(xì)胞－細(xì)胞、細(xì)胞－基質(zhì)及細(xì)胞－細(xì)胞因子相互作用的結(jié)果。外周血液循環(huán)中的血管內(nèi)皮細(xì)胞充滿著血管形成促進(jìn)因子（比如VEGF）、血管形成抑制因子、蛋白水解酶（如MMPS）、細(xì)胞表面分子（如整合素）等[13]，正常的情況下上述各因子處于非增殖的靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)某種刺激因素打破這種平衡，就會導(dǎo)致局部新生血管的產(chǎn)生。新生血管形成起始的中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、分化及管腔形成，其過程大致可以分為五個(gè)階段，第一階段：母本血管內(nèi)皮滲透性的增加；第二階段：母本血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)崩解；第三階段：穿過基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的內(nèi)皮芽形成；第四階段：內(nèi)皮細(xì)胞移行和分裂增殖；第五階段：內(nèi)皮細(xì)胞分支和管腔形成。而AA代謝LOX產(chǎn)物影響內(nèi)皮細(xì)胞很多功能，包括內(nèi)皮細(xì)胞屏障的維持，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，內(nèi)皮細(xì)胞移行、增殖、生存以及產(chǎn)生生物活性介質(zhì)[14]。

2.2 LOX增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性 血管通透性的增加使循環(huán)中的血漿蛋白進(jìn)入ECM中形成一種暫時(shí)性基質(zhì)，允許并支持內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)向移動，遷移的成纖維內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌基質(zhì)蛋白、蛋白聚糖、內(nèi)皮細(xì)胞從而形成新的血管。VEGF又稱血管通透因子，通過增加小血管內(nèi)皮細(xì)胞的囊泡、細(xì)胞器、囊狀結(jié)構(gòu)的活性來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞周圍血漿成分的改變，以及通過鈣黏蛋白/鏈蛋白復(fù)合體使單層內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附連接松解，從而提高小血管的通透性，這是其它生長因子所沒有的特性。LOX催化產(chǎn)生的AA代謝產(chǎn)物被證明可以上調(diào)VEGF的表達(dá)從而增加血管通透性最終促進(jìn)新生血管形成。實(shí)驗(yàn)[15]發(fā)現(xiàn)12-LOX引起的病理性血管新生主要在于它增加了VEGF的表達(dá)。Nie D等[16]證明12-LOX的抑制劑可減少人前列腺癌PC-3細(xì)胞中VEGF的表達(dá)；而過度表達(dá)12-LOX的PC-3細(xì)胞其VEGF蛋白的水平是對照組的3倍，證明12-LOX在VEGF表達(dá)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。同樣有研究[17]發(fā)現(xiàn)，抑制12-LOX表達(dá)可以減弱人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVESC）中VEGF引起的血管形成，而加入12（s）-HETE后則可恢復(fù)VEGF引起的血管新生作用。Romano等[10，18]發(fā)現(xiàn)，在人類惡性間皮瘤中，5-LOX的代謝產(chǎn)物5-HETE可促進(jìn)VEGF轉(zhuǎn)錄，證明5-LOX及其產(chǎn)物通過提高VEGF的表達(dá)來促進(jìn)新生血管的形成。

當(dāng)然VEGF的作用不僅僅表現(xiàn)在提高血管通透性，同時(shí)具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成，改變細(xì)胞外基質(zhì)，上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1的基因表達(dá)等作用，參與血管新生形成的多個(gè)過程。

2.3 LOX引起血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)崩解 基底膜和ECM的崩解與多種蛋白酶的作用有關(guān)，其中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）構(gòu)成了ECM降解的最重要的蛋白水解系統(tǒng)，在正常成年組織中僅低水平表達(dá)，而在血管或組織重構(gòu)過程中其活性明顯上調(diào)。Ye等[19]發(fā)現(xiàn)暴露于香煙中的小鼠引起的炎癥性腺瘤中5-LOX的表達(dá)增加，同時(shí)伴隨著MMP-2和VEGF表達(dá)的上調(diào)，抑制5-LOX則降低結(jié)腸腺瘤的形成和減少血管新生，及這些動物結(jié)腸中MMP-2和VEGF蛋白的表達(dá)。通過對HUVESC的研究，發(fā)現(xiàn)吸煙明顯增加細(xì)胞增殖及5-LOX、VEGF、MMP-2和MMP-9的表達(dá)，而抑制5-LOX則可削弱上述作用[20]。5-LOX抑制劑則可以下調(diào)MMP-9在血管性疾病和癌癥中的表達(dá)[21-22]。Liu等[23]在雞胚絨毛尿囊膜（CAM）和HUVESC實(shí)驗(yàn)中得出LOX抑制劑以劑量依賴的方式顯著抑制了bFGF引起的CAM血管新生，HUVECs的增殖及內(nèi)皮細(xì)胞的移行和分化為分枝網(wǎng)管狀結(jié)構(gòu)，而這些抑制作用是通過減少M(fèi)MP-2及其活性實(shí)現(xiàn)的。因此上述實(shí)驗(yàn)均表明LOX有可能是通過上調(diào)MMPS的表達(dá)從而引起血管基底膜和ECM的崩解參與新生血管的形成過程。

2.4 LOX引起內(nèi)皮細(xì)胞移行、增殖及管腔的形成微脈管內(nèi)皮細(xì)胞的移行、增殖和管腔形成在血管新生中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，5（S）-HETE，12（S）-HETE和15（S）-HETE都參與微脈管內(nèi)皮細(xì)胞的形成和遷移。Van等[24]研究顯示，缺氧引起15-LOX-1及其催化產(chǎn)物15（S）-HETE和12（S）-HETE在視網(wǎng)膜微脈管內(nèi)皮細(xì)胞（HRMVEC）中的表達(dá)從而引起HRMVEC遷移，管道形成和基底膜矩陣血管生成，而LOX抑制劑可抑制缺氧引起的上述作用。此外，他們發(fā)現(xiàn)只有15（S）-HETE顯著引起了HRMVEC的遷移，其趨化作用比20ng/mL FGF-2還要高，但5（S）-HETE、12（S）-HETE和15（S）-HETE對HRMVEC的管腔形成都有作用。Hsieh等[25]實(shí)驗(yàn)顯示三者都能引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、黏附和移行，并且可以部分逆轉(zhuǎn)抑制劑齊留通對內(nèi)皮細(xì)胞增殖和移行的抑制作用。

內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和出芽是通過細(xì)胞-細(xì)胞外間質(zhì)的黏附作用侵入血管周圍間質(zhì)，又通過細(xì)胞-細(xì)胞的黏附作用促進(jìn)血管條索的形成。整合素是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外間質(zhì)黏附作用的主要因子，而且還介導(dǎo)細(xì)胞的生長發(fā)育、增殖分化及細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證明α1β1、αvβ3、αvβ5整合素均影響血管形成，其表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無腔面，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管官腔的形成。另外堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）是迄今發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用最強(qiáng)的生長因子，研究發(fā)現(xiàn)，LOX可影響整合素和bFGF的表達(dá)。

Tang等[26]實(shí)驗(yàn)證明12-HETE通過加強(qiáng)后轉(zhuǎn)錄和蛋白激酶C依賴的方式，加強(qiáng)大鼠肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞αvβ3的表達(dá)，12-HETE作用1h引起αvβ3mRNA的表達(dá)，約4h到達(dá)高峰，持續(xù)16h，從而參與血管新生的過程中。Pidgeon等[27]實(shí)驗(yàn)顯示，在前列腺癌中轉(zhuǎn)染了血小板型12-LOX的PC3細(xì)胞和a431細(xì)胞或是經(jīng)12-HETE處理的野生型PC3細(xì)胞和a431細(xì)胞，其αvβ3、αvβ5的表達(dá)均增加，12-LOX抑制劑則可減少αvβ5介導(dǎo)的細(xì)胞黏附和存活。Pidgeon等[28]研究表明，鼠Walker癌肉瘤細(xì)胞中過度表達(dá)血小板型12-LOX可上調(diào)αvβ5的合成。Zeng等[29]實(shí)驗(yàn)證明在人微脈管內(nèi)皮細(xì)胞中5（S）-HETE引起bFGF-2的表達(dá)從而促進(jìn)人微脈管內(nèi)皮細(xì)胞的DNA合成，而抗bFGF-2抗體則可完全阻斷5（S）-HETE引起的血管新生作用。Nie等[30]指出12-LOX抑制劑可抑制由VEGF或bFGF刺激引起的內(nèi)皮增殖、遷移，而且這種作用可以通過添加12（S）-HETE而被部分消弱。

因此，LOX可能通過影響整合素和bFGF等細(xì)胞生長因子的表達(dá)從而參與內(nèi)皮細(xì)胞遷移出芽、增殖及管腔形成，從而促進(jìn)血管新生。

3 LOX在新生血管中的抑制作用

LOX家族分類多樣，代謝產(chǎn)物復(fù)雜，從而發(fā)揮多樣甚至是相反的生物學(xué)作用。LOX不僅具有促進(jìn)血管新生的作用，對抑制血管生成也可能發(fā)揮作用，目前研究顯示具有抑制作用的是15-LOX-1[31]。Viita等[32]研究顯示，15-LOX-1在兔子骨骼肌中通過減少VEGF-A和PIGF蛋白翻譯從而顯著減弱了血管異常性病變，包括血管通透性、血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管灌注和血管數(shù)量的增加。其機(jī)制可能：①NO可以直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行、管腔形成以及血管重建和保持血管的完整性。VEGF-A引起內(nèi)皮NO合酶蛋白的表達(dá)和增強(qiáng)其活性，而VEGF-A的這種作用可被15-LOX-1抑制；②VEGF-A和PIGF引起血管新生的作用是通過激活VEGFR2實(shí)現(xiàn)，而過氧化物酶體增值激活受體（PPAR-）調(diào)節(jié)VEGFR2和其他促進(jìn)血管新生信號分子的表達(dá)，在轉(zhuǎn)染了生長因子的兔子肌肉中內(nèi)源性PPAR-和VEGFR2都顯著增加，然而這種增加可以被15-LOX-1有效抑制。因此，15-LOX-1通過降低生長因子的mRNA水平、NO的生物活性、VEGFR2的表達(dá)而發(fā)揮其抗血管新生的功能。Vitia等[33]進(jìn)一步在新西蘭大白兔玻璃體腔內(nèi)通過腺病毒介導(dǎo)15-LOX基因轉(zhuǎn)染，發(fā)現(xiàn)VEGF-A顯著增加兔眼的微血管的數(shù)量和尺寸，而15-LOX-1通過抑制VEGF-A的表達(dá)顯著抑制VEGF-A的促進(jìn)血管新生和血管變異性改變和由此引發(fā)的眼病理變化作用，提示玻璃體腔內(nèi)15-LOX-1基因轉(zhuǎn)染可能成為治療眼部新生血管并發(fā)癥的新策略。

最新研究[34]顯示，在視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，缺氧可引起細(xì)胞增殖能力及VEGF-A、VEGF-R2的表達(dá)增加，15-LOX-1和PPAR-γ的表達(dá)下降，而15-LOX-1可通過抑制缺氧引起的VEGF家族及PPAR-γ與VEGFR2的作用，而抑制缺氧引起的視網(wǎng)膜新生血管形成。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，高氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜新生血管病變模型中也證明相比對正常小鼠，缺氧小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)15-LOX-1mRNA的表達(dá)下降20%，蛋白表達(dá)顯著減少42%，而通過腺病毒轉(zhuǎn)染15-LOX-1使視網(wǎng)膜過度表達(dá)15-LOX-1后，則可抑制視網(wǎng)膜新生血管形成[35]。

綜上所述，脂氧合酶家族中5-LOX和12-LOX可能通過影響VEGF、MPPS、整合素及bFGF等因子的表達(dá)從而參與新生血管形成的各個(gè)階段，包括增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，崩解血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖出芽、管腔形成，而15-LOX主要表現(xiàn)的是減少VEGF及相關(guān)因子的表達(dá)而發(fā)揮抑制血管新生的作用。目前一些脂氧合酶相關(guān)的制劑已開始運(yùn)用于腫瘤、自身免疫性疾病、血液病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等的治療，并且取得較好治療效果，其應(yīng)用前景廣闊。但是脂氧合酶及催化產(chǎn)物在新生血管中的治療作用尚處于探索階段，其確切的作用效果和作用機(jī)制還待大量的研究進(jìn)一步證明其有效性和安全性。LOX相關(guān)制劑單獨(dú)或是與其它治療措施聯(lián)合應(yīng)用，或有可能成為治療新生血管性疾病的有效安全的新方法。

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（收稿：2014-04-16 修回：2014-05-18）

1浙江省麗水市人民醫(yī)院眼科（麗水 323000）；2武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心（武漢 430060）

胡夏云，Tel：18957093503；E-mail：huxiayunzj@163.com