茵陳蒿湯加味化裁治療急性胰腺炎

項　紅，尚　東

綜述

茵陳蒿湯加味化裁治療急性胰腺炎

項紅，尚東

急性胰腺炎是腹部外科常見的一類急腹癥，其病因多樣，病機復雜、病情兇險、治療困難、病死率高，迄今尚缺乏滿意的治療藥物。茵陳蒿湯出自漢·張仲景《傷寒論》，是清熱利濕退黃的經(jīng)典方。茵陳蒿湯組方嚴謹，對后世醫(yī)家影響深遠，流傳至今，廣泛應用于臨床。近年來的研究認為，茵陳蒿湯能減輕胰腺組織病損，改善肝臟及胃腸功能，降低早期死亡率，縮短癥狀緩解時間，提高機體抗病能力。研究茵陳蒿湯對急性胰腺炎的治療作用及其機制，不僅可以為祖國醫(yī)學的繼承與創(chuàng)新提供有價值的研究信息，還可以為該病的治療提供新的思路。

茵陳蒿湯；急性胰腺炎；辨證論治；作用機制

急性胰腺炎是一種胰酶異常激活引起胰腺自身消化的急性化學性炎癥，隨著人們生活水平的日益提高和生活方式的改變，全球發(fā)病率逐年上升[1]。該病發(fā)病機制復雜，病情兇險，早期即可發(fā)生全身炎癥反應綜合征，最終導致多器官功能損害甚至死亡，臨床治療困難、病死率高，迄今尚缺乏滿意的治療藥物[2]。中醫(yī)藥在我國已流傳數(shù)千年，經(jīng)過大量和長期臨床實踐，其有效性、實用性毋庸置疑[3]。隨著多種途徑給藥方式的出現(xiàn)，急性胰腺炎治療時“禁食禁水而不禁中藥”的觀點逐步得到廣泛認可，中醫(yī)藥治療急性胰腺炎已成為我國的一大優(yōu)勢[4]。茵陳蒿湯是中醫(yī)傳統(tǒng)復方，首見于漢·張仲景《傷寒論》辨陽明病脈癥并治篇236條“陽明病，發(fā)熱，汗出者，此為熱越，不能發(fā)黃也。但頭汗出，身無汗，劑頸而還，小便不利，渴飲水漿者，此為瘀熱在里，身必發(fā)黃，茵陳蒿湯主之”；260條“傷寒七八日，身黃如橘子色，小便不利，腹微滿者，茵陳蒿湯主之”。由此可見，陽明里熱熾盛，與濕相搏，壅滯中焦，肝失疏泄，脾胃失常而致茵陳蒿湯證。既往研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯通過多途徑、多靶點的協(xié)同作用治療急性胰腺炎，顯著縮短病程，降低早期死亡率，改善預后[5]。

1　茵陳蒿湯組分分析

茵陳蒿湯原方組成為“茵陳蒿六兩、梔子十四枚、大黃二兩”（《傷寒論》）。傳統(tǒng)中醫(yī)理論闡釋茵陳蒿湯配伍：茵陳味辛芳香透達，功效清熱利濕，疏肝利膽，為君藥；梔子性味苦寒，功效清泄三焦?jié)駸幔瑸槌妓?；大黃氣味俱厚，性降下行，功效瀉熱逐瘀、通降腑氣，為佐藥。諸藥合用，共奏清熱利濕解毒、健脾和胃化濁之功。與傳統(tǒng)的大黃佐茵陳說不同，近年來針對茵陳蒿湯配伍機理的研究認為，茵陳蒿湯治療急性胰腺炎時，大黃可能起君藥作用，茵陳、梔子對大黃可能有協(xié)同或相加效應。大黃在茵陳蒿湯中發(fā)揮主要作用可能是由于三味藥中只有大黃既能清熱瀉火，活血化瘀，又可通大便而利小便，導濕熱下出，與茵陳相比，更符合“瘀熱在里”的病機[6-7]?？傊?，茵陳、大黃共同構成茵陳蒿湯的核心組分，二藥合用，清利濕熱，活血化瘀，氣血同治，給邪出路。古今歷代醫(yī)家治療屬于肝膽濕熱型范疇的疾病，皆以茵陳、大黃為核心藥對加味化裁[8]。

2　理論基礎

2.1中醫(yī)理論基礎古典醫(yī)籍中并無急性胰腺炎的相關記載，根據(jù)其腹痛、腹脹、發(fā)熱伴惡心嘔吐，或伴大便不通等主要臨床表現(xiàn)及腹痛的部位和性質，將其歸屬于“胃脘痛”、“脅痛”、“膈痛”、“腹痛”、“胃心痛”、“脾心痛”等范疇。其中重癥急性胰腺炎多表現(xiàn)為腹痛、嘔吐、便結、黃疸等癥狀，屬于中醫(yī)“結胸”、“厥脫”、“陽明腑實證”等范疇。若因飲食不節(jié)，過食肥甘厚膩，致使脾胃運化失司，內生濕濁，濕蘊生熱，濕熱之邪熏蒸于肝膽，肝膽疏泄失利，膽汁外溢而成黃疸?；蛞蚯橹静皇?，暴怒傷肝，肝氣橫逆克伐脾土，可致中焦氣機升降失司，引發(fā)肝郁氣滯，氣滯又可與濕熱互結，影響脾胃肝膽升降；氣機不暢，久則血行不利，加之膽胰石積、蛔蟲竄擾、阻滯津管，致使胰腺所泌之津汁排泄受阻發(fā)為本病[9]。參照2013年中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見》，肝膽濕熱型急性胰腺炎，治療當以清肝利膽濕熱為主，方選茵陳蒿湯合龍膽瀉肝湯加減[10]。

2.2現(xiàn)代醫(yī)學理論基礎現(xiàn)代醫(yī)學認為，胰腺是人體消化作用最強的器官。急性胰腺炎胰液分泌過多，胰液中所含的胰酶原轉化成胰蛋白酶，此酶消化活性強，滲透入胰腺組織引起自身消化[11]。以現(xiàn)代科學技術研究茵陳蒿湯治病理論，梔子對急性胰腺炎和胰腺炎相關肺損傷均有明顯的治療作用，可減輕胰腺水腫，中性粒細胞浸潤，促進血清淀粉酶和脂肪酶及細胞因子水平恢復正常，減少多個炎癥介質mRNA的表達[12]。大黃清除腸內有毒物質，保護腸黏膜屏障，防止細菌移位，顯著降低急癥患者血液中內毒素、細胞因子及其它炎癥介質[13]。茵陳促白細胞分裂，增加白細胞數(shù)目，提高T細胞免疫活性，參與機體的免疫調節(jié)，從而減輕胰腺炎的嚴重程度[14]。因此推測，在茵陳蒿湯中適當增加梔子和大黃的比例可能對急性胰腺炎的治療有益。

3　臨床研究

吳覺平[15]認為，茵陳蒿湯治療濕熱黃疸型急性胰腺炎體現(xiàn)了中醫(yī)治療審癥求因，妥選方藥的原則。研究顯示茵陳蒿湯針對急性胰腺炎發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，尤其對重癥急性胰腺炎有良好的治療作用，促進癥狀、體征的緩解，明顯縮短急性胰腺炎病程，增加疾病早期治愈率，改善預后。李建民等[16]將67例重癥急性胰腺炎患者隨機分為2組，對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組給予西醫(yī)治療及茵陳蒿湯（方藥組成：梔子、大黃、茵陳、蒲公英、郁金、敗醬草、桃仁。痛甚者加延胡索、赤芍、白芍，嘔吐甚者加半夏、生姜、竹茹；脹甚者加木香、枳殼、厚樸；血壓低者加麥冬、人參；吐蛔者加檳榔、使君子）治療，以10 d內癥狀、體征消失，血、尿淀粉酶降至正常，外周血白細胞、血糖、血鈣恢復正常，B超示胰腺正常，無腹腔積液為治愈標準，治療組治愈率顯著高于對照組（治療組治愈31例，失敗3例；對照組治愈23例，失敗10例）。許衛(wèi)華等[17]將56例急性膽源性胰腺炎患者隨機分為西藥對照組和中西醫(yī)結合治療組（大柴胡湯合茵陳蒿湯加減配合常規(guī)西藥治療），結果發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯合茵陳蒿湯加減配合西藥治療，可以安全有效地改善患者的臨床癥狀，縮短疾病恢復時間。

4　實驗研究

4.1保護胰腺組織茵陳蒿湯具有保護胰腺自身結構的作用。姜妙娜等[18]研究茵陳蒿湯治療對急性胰腺炎大鼠胰腺組織改變的影響，胰腺組織病理學觀察顯示茵陳蒿湯治療后胰腺出血、壞死及炎細胞浸潤明顯減少，線粒體腫脹和內質網(wǎng)排列不整齊等細胞內結構病變得以改善。魏國麗等[19]對采用L-精氨酸制備的小鼠急性胰腺炎模型進行研究，通過胰腺組織病理檢查和炎癥病理評分分析，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能有效治療胰腺組織出現(xiàn)的出血、多灶壞死等病變。

4.2減少細菌易位茵陳蒿湯能降低血內毒素水平，糾正腸道菌群紊亂，促進肝功能及胃腸功能恢復正常。王長淼等[20]以大鼠為研究對象，采用牛磺膽酸鈉逆行胰膽管注射誘導急性出血壞死性胰腺炎動物模型，結果發(fā)現(xiàn)，應用茵陳蒿合承氣湯（茵陳蒿湯加芒硝、枳實、厚樸）能顯著減少急性出血壞死性胰腺炎時外周血和門靜脈血內毒素水平及細菌移位的發(fā)生。李冬冬等[21-22]以L2(8)7正交設計法觀察茵陳蒿湯對重癥急性胰腺炎并發(fā)肝功能障礙和內毒素血癥的防治作用，研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯及其組分能顯著降低血清谷丙轉氨酶(GPT)，提高血前白蛋白含量，提高肝組織線粒體琥珀酸脫氫酶活性(SDH)和肝組織cAMP/cGMP比值；降低外周及門脈血內毒素水平。體外電鏡觀察亦表明，茵陳蒿湯和大黃能破壞內毒素的網(wǎng)狀結構。說明茵陳蒿湯及其組分具有防治胰腺炎所伴發(fā)的肝功損害和內毒素血癥的作用。高靜濤等[23]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸茵陳蒿湯（厚樸10 g，茵陳12 g，桅子3 g，大黃1.8 g）有改善大鼠急性胰腺炎早期消化功能障礙，促進胰液、膽汁分泌及胃腸運動，減少胃腸道內容物停滯的作用。

4.3保護細胞膜組分茵陳蒿湯對急性胰腺炎時胰腺細胞各種膜組分具有保護作用。賈玉杰等[24]從細胞水平研究茵陳蒿湯及其組分對急性胰腺炎時胰腺細胞各種膜組分流動性的影響，結果發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯及其組分大黃和梔子可使急性胰腺炎早期大鼠的胰腺細胞膜流動性接近正常，表現(xiàn)為大黃和梔子分別可提高總膜、溶酶體和線粒體膜的流動性；而茵陳蒿湯則主要提高溶酶體膜的流動性。劉博等[25]發(fā)現(xiàn)，大鼠急性胰腺炎時胰腺腺泡溶酶體標志酶－酸性磷酸酶(ACP)釋出較正常大鼠顯著增加。提示急性胰腺炎時，溶酶體膜穩(wěn)定性降低，而茵陳蒿湯及其組分對溶酶體膜有保護作用。

4.4誘導細胞凋亡茵陳蒿湯治療急性胰腺炎的作用機制是多途徑、多靶點的。劉韜等[5]運用計算機系統(tǒng)生物學方法，通過文本挖掘組方茵陳蒿、大黃、梔子各自所能影響的基因或蛋白質數(shù)據(jù)，預測茵陳蒿湯的分子靶標，發(fā)現(xiàn)直接與茵陳蒿湯相關的蛋白質有4個：IgE chain C region(IGHE)，Nitric oxide synthase(NOS)，Nuclear factor-κB(NF-κB)，Tumor necrosis factor(TNF)；另有8個蛋白質與大黃相關：Caspase-3，Caspase-9，ApoptosisregulatorBcl-2，MAPK1，MAPK14，BAX，Superoxide dismutase 1(SOD1)，N-myc downstream-regulated gene1 protein(NDRG1)。尚東等[26]發(fā)現(xiàn)，茵陳承氣湯（茵陳蒿湯加厚樸、枳實、芒硝）可能通過上調促凋亡基因Bax的表達水平，誘導已受損的腺泡細胞發(fā)生凋亡，減輕腺泡細胞壞死，減少胰酶及炎性介質的釋放，從而有利于防止急性胰腺炎的病理損害惡化。

4.5抑制炎癥因子表達金巖柏等[27]還發(fā)現(xiàn)，茵陳承氣湯（茵陳蒿湯加厚樸、枳實、芒硝）可能通過抑制NF-κB活性降低TNF-α、IL-10的表達水平，從而改善重癥急性胰腺炎的胰腺病變及其繼發(fā)性肺損傷、空腸損害，緩解病情。魏國麗等[28]研究茵陳蒿湯對急性胰腺炎小鼠在0、12、24、48 h血清IL-6濃度和胰腺組織IL-6 mRNA表達量的影響，結果發(fā)現(xiàn)，兩個指標隨時間延長呈逐漸降低趨勢。表明茵陳蒿湯對降低急性胰腺炎小鼠血清IL-6和胰腺組織IL-6 mRNA表達量具有一定的時效性。魏國麗等[29]還通過茵陳蒿湯拆方配伍研究對急性胰腺炎小鼠胰腺組織炎癥病理和IL-6表達的影響。結果發(fā)現(xiàn)，全方組減輕急性胰腺炎的炎癥反應的作用最為顯著，該組小鼠胰腺病理評分分值最低，其血清IL-6濃度與胰腺組織IL-6 mRNA表達量最小；有大黃的組別（大黃和梔子組、大黃和茵陳組、大黃組）小鼠胰腺病理評分、血清IL-6濃度與IL-6 mRNA表達對比無大黃組（梔子和茵陳組、茵陳組、梔子組）和模型組亦顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。大黃可能起君藥作用，茵陳、梔子對大黃作用可能有協(xié)同或相加效應。

4.6改善凝血功能茵陳蒿湯加味可以有效改善重癥急性胰腺炎大鼠凝血功能障礙嚴重程度。有研究[14]觀察茵陳承氣湯（茵陳蒿湯配伍芒硝、枳實、厚樸）對重癥急性胰腺炎大鼠凝血功能的影響，結果中藥茵陳承氣湯治療組重癥急性胰腺炎大鼠的血液纖維蛋白原含量在短時間內明顯升高，而在短時間內對凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、國際標準化比率則無明顯影響。

5　問題及展望

隨著回歸自然熱潮的興起，中醫(yī)藥作為我國的傳統(tǒng)文化寶庫，正逐步得到來自全世界越來越多的關注。利用生物信息學技術深挖醫(yī)典古籍，在繼承中醫(yī)理論的基礎上不斷發(fā)展創(chuàng)新，結合臨床實踐對傳統(tǒng)復方加減化裁，靈活運用或古方新用，已成為振興與發(fā)展祖國醫(yī)學的重要手段。茵陳蒿湯作為清熱利濕退黃的經(jīng)典方，主要用于治療黃疸及肝膽有關疾病，近年來隨著對該方認識的不斷深入，其臨床應用逐漸擴展到其它領域，體現(xiàn)了祖國醫(yī)學“異病同治”的重要思想。大量研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯還是治療急性胰腺炎的有效良方。2013年，中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見》更將其作為治療肝膽濕熱型急性胰腺炎的首選方劑。國內學者以藥理學為基礎，建立了“體外化學-血清藥化學-藥效相關性研究-藥物代謝動力學研究”的研究途徑，對茵陳蒿湯進行了大量的研究，使茵陳蒿湯治病的理論體系得以進一步完善。但仍存在許多不足之處，如缺少多中心大樣本的隨機雙盲安慰劑對照實驗，茵陳蒿湯治療急性胰腺炎的作用機制仍不明確，針對茵陳蒿湯有效成分單體的研究尚存空白，組方中三味藥材有效成分的協(xié)同藥理作用如何尚無報道等等。在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的指導下，結合現(xiàn)代分子生物學研究方法，探討茵陳蒿湯對急性胰腺炎多途徑、多靶點的治療作用，可以為急性胰腺炎的中西醫(yī)結合治療提供新的思路。

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（收稿：2015-08-12修回：2015-10-26）

（責任編輯張靜喆屈振亮）

R657.5+1

A

1007-6948(2015)06-0626-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.06.027

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尚東，E-mail:tougao1971@163.com