右美托咪定對體外循環(huán)手術的器官保護作用

DOI：10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2015.03.16

基金項目：國家自然科學基金（81371510）；

國家自然科學基金（81370011）；

西京醫(yī)院科學助推計劃（XJZT11Z01）

作者單位：710032西安，第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院麻醉科

通訊作者：董海龍，Email：hldong6@hotmail.com

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種優(yōu)于可樂定的新型高選擇性α 2受體激動劑，具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感等作用，作為麻醉輔助用藥已廣泛應用于手術和ICU中。近年來多項基礎和臨床研究觀察到其對腦、心臟、腎以及肺等器官具有潛在的保護作用。體外循環(huán)（cardiopul?monary bypass，CPB）是一個復雜的病理生理過程，是心臟外科手術得以安全進行的基礎和保障。但CPB期間機體內環(huán)境暴露于氧合器和管道等異物表面，引起補體、單核／巨噬細胞激活，進而引發(fā)炎性細胞的大量產生和瀑布樣釋放，加上心肺轉流期間的缺血再灌注，可直接或間接地損害器官功能，甚至導致急性肝、腎、肺等器官的功能衰竭，嚴重影響愈后。Ji等 ［1］發(fā)表在Circulation上的一篇大樣本回顧性研究指出，圍術期的麻醉管理過程中應用DEX可減輕CPB、手術以及麻醉對身體各器官的打擊，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，改善愈后。本綜述通過回顧國內外文獻，歸納總結DEX對CPB手術的器官保護作用，綜述其研究進展，以期為提高麻醉管理效果和改善患者預后發(fā)現(xiàn)新思路、新方法。

1　腦保護作用

1.1 腦保護效應 已有研究顯示DEX能夠降低CPB手術中患者的腦代謝率，降低腦組織損傷 ［2］，發(fā)揮其腦保護作用。CPB心臟外科手術的神經系統(tǒng)并發(fā)癥約有1%～25%的發(fā)生率 ［3］，隨著外科技術的進步、CPB方法的完善以及麻醉管理水平的提高，心臟外科手術的術后總體并發(fā)癥發(fā)生率呈不斷下降的趨勢 ［4－8］，但中樞神經系統(tǒng)的損害并沒有得到改善，這些損害主要與CPB對腦組織損傷關系密切。在CPB下行心臟手術，非生理性灌注、栓塞等導致腦組織局部缺血缺氧性損傷，引起選擇性神經細胞損傷、遲發(fā)性神經細胞死亡，從而導致患者發(fā)生不同程度腦組織損傷。DEX能夠降低CPB術中患者的腦代謝率，保護中樞神經系統(tǒng) ［9］。

1.2 腦保護機制 DEX腦保護作用的機制可能與減少兒茶酚胺的釋放，降低腦代謝率有關 ［10］。Huang等 ［11］指出DEX通過氧化機制增加谷氨酰胺在星形膠質細胞中的代謝，減少興奮性氨基酸前體的活性，抑制興奮性氨基酸的釋放從而減輕神經毒性反應。另有報道提出DEX作用于神經末梢的鈣激活型鉀通道，增加鉀外流，抑制鈣通道的鈣離子內流，導致膜超極化，從而抑制了神經纖維的活動及去甲腎上腺素的釋放。丁佳等 ［12］認為DEX與α 2受體結合后，可抑制腺苷酸活化酶，調節(jié)合成和分解代謝的平衡，阻滯腦皮質神經元的凋亡。Engelhard等 ［13］也在大鼠模型中證實，DEX組Bcl－2和Mdm－2的表達較對照組明顯增加，這進一步說明DEX參與調節(jié)凋亡蛋白的平衡。Tanabe等 ［14］指出熱休克蛋白（HSP）27的磷酸化使大腦對于缺血缺氧耐受，產生腦保護作用。楊坤渹等 ［15］的臨床實驗證實CPB術中使用DEX，可以降低S－100β蛋白水平和神經元特異性烯醇化酶（NSE）濃度，避免復溫過程中的腦氧供需失衡，減輕大腦的缺血性損傷，降低腦代謝率，對由CPB和手術引發(fā)的腦損傷有一定的保護作用。

2　心肌保護作用

2.1 抗缺血再灌注損傷作用 CPB下行心內直視手術，由于手術操作造成心肌缺血缺氧，局部代謝產物堆積，易發(fā)生心肌缺血再灌注損傷 ［16］，嚴重者可致不可逆性心肌損傷甚至壞死。在基礎研究中發(fā)現(xiàn)，DEX抗心肌缺血再灌注損傷作用機制一方面可能與抑制中樞的交感活性，降低心率、降低氧耗、增加氧供相關；另一方面可能于通過缺血預處理機制，激活相關促生存信號通路有關。Okada等 ［17］發(fā)現(xiàn)大鼠模型中注射DEX組較對照組顯著降低了冠脈血流、減慢了基礎心率、維持了內膜血流、減少了梗死面積。Ibacache等 ［18］研究發(fā)現(xiàn)無論是在體還是離體大鼠心臟缺血再灌注損傷模型中，應用DEX預處理都具有心肌保護作用。Biccard等 ［19］在一項臨床大樣本薈萃分析中也證實了DEX可明顯增加心排量、降低死亡率和減少心梗以及心肌缺血的發(fā)生率。DEX對心肌灌注起間接的促進作用，包括局部代謝調節(jié)、血管肌源性反應和血流依賴性擴張，相互配合發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷作用 ［20］。

2.2 抗心律失常作用 使用DEX后兒茶酚胺釋放減少，迷走神經興奮相對增強，可降低CPB、手術及麻醉操作引起的應激反應，并可與咪唑啉受體結合，發(fā)揮其抗心律失常作用。相關基礎研究結果 ［21］表明DEX能夠高選擇性地激動位于中樞神經系統(tǒng)及外周的α 2受體，降低交感神經活性。其選擇性α 2受體激動作用是其同類藥物可樂定的8倍，可控性高、同時避免了激動α 1受體帶來的不良反應 ［22］。另有李曉松等 ［23］臨床研究表明圍術期應用該藥能夠顯著降低麻醉藥物總用量，且血流動力學更易于控制。在冠狀動脈旁路移植術中應用DEX，可維持血流動力學穩(wěn)定，減少氣管插管、切皮及鋸胸骨等引起的血流動力學波動 ［24］，也可減少室上性和室性心動過速等心律失常的發(fā)生率 ［25］。Yoshitomi等 ［26］觀察發(fā)現(xiàn)在離體大鼠心臟冠狀動脈內注射DEX能顯著減少心肌室性心律失常的發(fā)生率，發(fā)揮抗心律失常作用。

值得一提的是，Mimuro等 ［27］在離體小鼠心臟缺血再灌注損傷之后應用DEX得出了相反的結論：心肌缺血即刻使用右美托咪啶反而增加了心肌梗死的面積，說明DEX的心肌保護作用存在嚴格時間窗。麻醉誘導后給予負荷量DEX，隨后持續(xù)輸注維持量至術畢，可維持CPB期間血壓穩(wěn)定，減輕心臟瓣膜置換手術患者早期至術后24 h心肌缺血再灌注損傷 ［28］?？梢奃EX能劑量依賴性地抑制CPB后心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和磷酸激酶同工酶（CK－MB）值的增加，心血管不良事件發(fā)生率明顯降低 ［29］。盡管DEX的心肌保護作用已經公認，但確切機制尚不明確，故還需要進行分子及基因水平機制的研究。

3　肺臟保護作用

DEX能抑制促炎因子的釋放，抑制氧化應激反應，從而減輕CPB以及手術創(chuàng)傷所致的全身炎癥反應，發(fā)揮對肺的保護作用。

CPB后肺部并發(fā)癥仍是影響術后恢復情況和死亡率的主要因素 ［30］。CPB相關性肺損傷的主要臨床表現(xiàn)為通氣及換氣功能障礙，前者表現(xiàn)為肺順應性降低和氣道阻力升高，后者表現(xiàn)為動脈血氧分壓降低和頑固性低氧血癥，重者可表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征甚至急性呼吸衰竭，病死率高達50%～70% ［31－33］。術中持續(xù)泵注DEX可使CPB期血壓維持穩(wěn)定并可降低肺血管阻力及肺動脈壓 ［34］，促進修復肺損傷。

Sanders等 ［35］的臨床研究表明DEX具有優(yōu)越的抗炎性作用，可以增強巨噬細胞作用、抗細胞凋亡，不影響中性粒細胞的趨化吞噬作用，不影響超氧陰離子的產生，還能夠保持手術及全麻后自然殺傷細胞的活性，限制降低內毒素所導致的炎癥反應，減少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和白介素（IL）－6的水平。Yang等 ［36］報道DEX可抑制大鼠肺通氣性損傷炎性因子的釋放。另有研究結果 ［37］顯示，DEX組較對照組CPB后TNF－α、IL－1β、IL－6水平顯著性降低，提示DEX可抑制CPB下患者的炎癥反應。Shi等 ［38］發(fā)現(xiàn)DEX在對急性肺損傷大鼠模型的處理中，具有明顯的肺組織保護作用。盡管有大量文獻研究證實DEX的肺保護作用，但是CPB術后肺損傷的機制十分復雜，DEX減輕CPB術后肺損傷的機制還需要大量的研究和探索。

4　腎臟保護作用

DEX能抑制腎素釋放、增加腎小球濾過率以及增加水鈉的分泌 ［39］，減輕CPB術引起的腎損傷，增強腎臟的抗損傷能力，發(fā)揮保護作用。DEX可通過減輕腎臟交感作用而抑制抗利尿激素分泌和促進心房鈉尿肽釋放，從而減少利尿藥用量、增加尿量和尿鈉排泄，促進腎功能的恢復。

Tsutsui等 ［40］報道指出，DEX激動咪唑啉受體后可完全抑制由于腎缺血再灌注引起的腎交感神經興奮，減少血中的兒茶酚胺水平，從而減輕腎損傷。Ji等 ［41］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在術前和術后應用DEX可明顯減輕CPB引起的急性腎損傷。Si等 ［42］的動物實驗表明，DEX的腎保護作用也與其激活Janus激酶／信號轉導子和轉錄激活子（JAK／STAT）信號通路有關。Hsing等 ［43］的動物實驗也表明，DEX可以通過減少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和單核細胞趨化蛋白－1，增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白－7的表達，在感染性急性腎損傷時產生保護作用。劉琳琳等 ［44］的研究中發(fā)現(xiàn)，CPB期間給予DEX能顯著降CPB導致的血肌酐、尿素氮等含氮代謝產物以及N－乙?；拢璂－葡萄糖苷酶、β2－微球蛋白的水平增加，具有改善腎功能的作用，并且在術后2天同樣具有這些作用，說明DEX的腎保護效應具有長效性。各個研究證實DEX能降低CPB圍術期急性腎功能衰竭的發(fā)生率，改善腎功能，但具體作用機制尚有待于進一步研究。

5　其它器官保護作用

DEX通過減輕CPB術中的缺血再灌注損傷，可抑制肝臟脂質過氧化物生成 ［45］、降低卵巢細胞的不可逆損傷 ［46］、改善膿毒癥的低血壓和酸中毒 ［47］、抑制胰島素的分泌 ［48］，同時可更合理的降低CPB期間的高血壓，避免了一味加深麻醉和使用血管擴張劑而引起的心肺轉流入量過多 ［49］。

6　總結

綜上所述，CPB術后普遍存在多器官功能損傷，而許多基礎和臨床研究表明DEX是比可樂定特異性更強的、更加可控的α 2受體激動劑，不僅具有獨特的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗應激、抗凋亡作用，而且對腦、心臟、肺和腎等重要臟器也具有保護作用，故可以將DEX用于CPB手術的麻醉管理過程中。但目前針對DEX的用藥劑量、用藥時間、與麻醉藥物的相互作用以及器官保護作用機制等問題，研究者們仍有不同的觀點，尚需更多更細致的器官、細胞、分子以及基因水平的研究，甚至需要前瞻性多中心大樣本雙盲的臨床實驗去求證，以減少嚴重不良事件發(fā)生率，使其在CPB、外科手術以及麻醉管理中的應用更安全、規(guī)范、有效。