中醫(yī)對(duì)乳腺增生病的認(rèn)識(shí)及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

張燕燕 周勝利

·綜 述·

中醫(yī)對(duì)乳腺增生病的認(rèn)識(shí)及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

張燕燕 周勝利

乳腺增生?。恢嗅t(yī)；實(shí)驗(yàn)研究；進(jìn)展

乳腺增生?。╤yperplastic disease of breast，HDB）是以腺泡上皮、導(dǎo)管上皮及纖維結(jié)締組織一種或多種組織增生為主要病理改變的乳房疾病，是育齡婦女的常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，其中2%～3%的患者可發(fā)生囊性增生而成癌[1]。筆者就近幾年來(lái)中醫(yī)對(duì)乳腺增生病的認(rèn)識(shí)及實(shí)驗(yàn)研究概況綜述如下。

1 中醫(yī)對(duì)乳腺增生病的認(rèn)識(shí)

乳腺增生病屬中醫(yī)“乳癖”范疇，又名“乳痞”、“乳中結(jié)核”、“奶積”等?！叭槠Α敝滓?jiàn)于華佗《中藏經(jīng)》[2]，《瘍醫(yī)大全》引用陳實(shí)功言：“乳癖乃乳中結(jié)核，形如丸卵，或墜重作痛，或不痛，皮色不變，其核隨喜怒消長(zhǎng)[3]”。

1.1 病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)認(rèn)為，乳腺增生病的病因與情志、飲食、勞倦等因素有關(guān)。邱幼冬等[4]認(rèn)為乳房乃肝經(jīng)循行部位，肝主疏泄，喜調(diào)達(dá)，惡抑郁，若情志不暢，郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)傷脾，使痰濕內(nèi)生，痰瘀互結(jié)。沖任隸于肝腎，同時(shí)肝藏血，主疏泄的功能也有賴于腎氣的溫煦滋助。腎氣不足，氣血生化運(yùn)行乏力，久之而有痰瘀之變。乳癖為病，腎氣不足、肝失所養(yǎng)、肝氣郁結(jié)是根本，氣滯痰阻血瘀為其標(biāo)。周莉娜[5]認(rèn)為，乳腺增生與情志、飲食、勞倦以及先天體質(zhì)因素有關(guān)，概括病因病機(jī)為肝氣郁結(jié)，肝腎不足、沖任失調(diào)，痰凝血瘀。趙敏霞[6]認(rèn)為因乳頭屬肝，乳房屬胃，故乳腺疾病往往由郁、怒、憂、思等引起，以肝胃氣滯、氣火內(nèi)盛、瘀血痰濁型為多見(jiàn)，心脾兩虛型較少。石愛(ài)君[7]總結(jié)病機(jī)為肝郁痰凝，肝脾失和；水不涵木，沖任失調(diào)；子病及母，熱瘀互結(jié)；痰阻氣機(jī)，久郁成癖。

1.2 辨證分型 乳腺增生病在臨床中一般分為肝郁氣滯型、沖任失調(diào)型和痰瘀凝結(jié)型。治療方面，以疏肝健脾、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、調(diào)攝沖任為主。李永剛[8]總結(jié)分析中醫(yī)辨證治療該病的療效，分為肝郁型、腎虛型，采用中醫(yī)辨證分型治療；結(jié)果證實(shí)辨證分型治療總有效率為99.34%，治療效果優(yōu)于單一的中成藥對(duì)照組。畢麗娟[9]通過(guò)對(duì)典型病例的分析，從乳腺增生與沖任失調(diào)及沖任與肝、腎的關(guān)系方面探討了沖任失調(diào)是乳腺增生的主要病因病機(jī)，治療上以調(diào)攝沖任為主要大法，臨床上以蔡氏婦科育腎調(diào)周法為主進(jìn)行治療可取得滿意的療效。馮曉嵐等[10]分析不同年齡女性乳腺增生癥中醫(yī)證型分布特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)20～30歲者肝郁氣滯型多見(jiàn)（51.5%），30～40歲者痰瘀凝結(jié)型多見(jiàn)（33.3%），40～50歲者沖任失調(diào)型多見(jiàn)（38.5%），50歲以上者沖任失調(diào)型更多見(jiàn)（52.9%）。認(rèn)為年齡因素可作為乳腺增生癥中醫(yī)辨證參考。

2 實(shí)驗(yàn)研究概況

2.1 動(dòng)物模型研究 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺增生病的發(fā)生主要由于雌激素相對(duì)或絕對(duì)升高而引起，故常給予外源性雌、孕激素建立乳腺增生病動(dòng)物模型。方法有單純使用雌激素，如雌二醇、雌三醇、雌酮，或雌激素與孕激素合用，如雌二醇加黃體酮，通過(guò)肌肉注射或腹腔注射造模。用藥時(shí)間、用藥劑量、雌激素用量及雌孕激素比例等有所不同。一般20～30天造模即可成功。常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有Wistar大鼠、SD大鼠、豚鼠、昆明小鼠、新西蘭兔和日本大耳白兔等。楊志剛等[11]選用日本雌性大白兔，體質(zhì)量2.3～2.8kg,經(jīng)局麻腹腔手術(shù)摘除雙側(cè)卵巢，術(shù)后第4天開(kāi)始肌肉注射E20.3mg/kg，隔日1次，共注射15次，造成乳腺增生病病理模型。宋愛(ài)莉等[12]用健康成年未孕Wistar雌性大鼠在肌注E2的基礎(chǔ)上添加加尾方式激惹大鼠，1次30min，1天1次飼料喂養(yǎng)與大黃水煎液灌胃交替進(jìn)行，制造肝郁脾虛證與乳腺增生病的大鼠模型，這種方式屬于復(fù)合造模的一種，更適合于中醫(yī)研究，是一種新的嘗試。羅倫才等[13]引入均勻設(shè)計(jì)方法，通過(guò)不同實(shí)驗(yàn)方案復(fù)制乳腺增生動(dòng)物模型，測(cè)量模型大鼠乳頭直徑和高度，乳腺組織HE染色，鏡下觀察乳腺導(dǎo)管數(shù)目、乳腺導(dǎo)管上皮組織層數(shù)及小葉腺泡數(shù)，評(píng)價(jià)造模程度。結(jié)論顯示制模最佳條件為苯甲酸雌二醇0.42～0.5mg/kg，注射時(shí)間25～35天，黃體酮?jiǎng)┝?～4.5mg/kg，注射時(shí)間為2～3天，能達(dá)到較好的造模效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明運(yùn)用均勻設(shè)計(jì)方法規(guī)范動(dòng)物模型研究的方法具有可行性、科學(xué)性。賈敏等[14]建立中醫(yī)肝郁氣滯證乳腺增生大鼠模型，同時(shí)觀察其激素水平的變化。利用慢性多種不可預(yù)知的應(yīng)激刺激隨機(jī)組合，同時(shí)給予雌性大鼠肌肉注射苯甲雌二醇和黃體酮造模。在實(shí)驗(yàn)研究中，采用病證結(jié)合的造模方式造出肝郁氣滯證乳腺增生病的大鼠模型，這種復(fù)合造模的方法，比單純的病證模型更客觀，更適合中醫(yī)中藥的研究，也是一種新的嘗試。

2.2 藥效學(xué)研究

2.2.1 中醫(yī)辨證治療 馬朝群[15]初步探討補(bǔ)腎疏肝法治療乳腺增生大鼠的療效和機(jī)制。采用苯甲酸雌二醇長(zhǎng)期大劑量給藥復(fù)制大鼠乳腺增生模型，觀察疏肝理氣、調(diào)攝沖任和補(bǔ)腎疏肝三種不同治法對(duì)乳腺增生大鼠乳腺組織中P53、端粒酶、Oct4表達(dá)水平的影響。研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎疏肝法對(duì)于乳腺增生大鼠具有較好療效，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)乳腺增生大鼠乳腺組織內(nèi)P53、端粒酶及Oct4的表達(dá)水平，P53、端粒酶及Oct4三者均與乳腺腫瘤有較高的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎疏肝法不僅治療乳腺增生病，且對(duì)乳腺組織存在保護(hù)作用。夏仲元等[16]選擇未孕雌性Wistar大鼠84只，苯甲酸雌二醇和黃體酮肌注復(fù)制乳腺增生模型，干預(yù)30天。結(jié)果顯示疏肝通絡(luò)方能降低大鼠乳腺組織bFGF陽(yáng)性率、平均光密度和陽(yáng)性面積，減少M(fèi)VD數(shù)量和陽(yáng)性面積，認(rèn)為疏肝通絡(luò)方具有抑制乳腺增生大鼠堿性成纖維細(xì)胞因子高表達(dá)，減少微血管密度，抑制血管生成的作用。王非等[17]利用動(dòng)物模型，觀察助陽(yáng)通絡(luò)方（鹿角膠、淫羊藿、肉桂、莪術(shù)、王不留行等）不同劑量組對(duì)乳腺增生病模型大鼠性激素水平的影響以及雌、孕激素受體表達(dá)情況，探討其作用機(jī)制。結(jié)果顯示助陽(yáng)通絡(luò)方可降低造模大鼠乳腺組織中升高的E2、PRL的含量，升高造模大鼠乳腺組織中降低的P含量，與三苯氧胺作用類似?？墒乖炷４笫笕橄俳M織中ER、PR陽(yáng)性表達(dá)受抑制，且作用與三苯氧胺類似。助陽(yáng)通絡(luò)方可以綜合調(diào)整機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，標(biāo)本兼治，對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的乳腺增生病具有較好的治療作用，為闡明溫腎助陽(yáng)、活血通絡(luò)散結(jié)法治療乳腺增生病的作用機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.2.2 中藥復(fù)方治療 羅倫才等[18]探討愈瘍膠囊對(duì)乳腺增生病的治療作用及其機(jī)理。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)愈瘍膠囊能明顯抑制和治療大鼠的乳腺增生，其作用方式可能是通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)的激素分泌水平，減弱雌激素和孕激素在乳腺的生物學(xué)效應(yīng)，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦原垂體原卵巢性腺軸的功能，改善機(jī)體內(nèi)分泌功能，糾正異常激素水平使之恢復(fù)正常平衡而實(shí)現(xiàn)的。趙文靜等[19]采用苯甲酸雌二醇腹腔注射復(fù)制乳腺增生模型，觀察仙鹿消癖膠囊對(duì)乳腺增生大鼠血清E2、P含量的變化及乳腺組織ER蛋白表達(dá)。仙鹿消癖膠囊對(duì)乳腺增生小鼠雌孕激素水平、雌激素受體表達(dá)具有良性調(diào)節(jié)作用，提示該復(fù)方可能通過(guò)對(duì)雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生影響，從而抑制雌激素的促乳腺增生效應(yīng)而達(dá)到治療乳腺增生病的目的。焦晨莉等[20]觀察乳增膠囊對(duì)大鼠乳腺增生的影響。結(jié)果顯示高中劑量組大鼠乳腺直徑、平均腺泡數(shù)、腺泡的平均直徑及腺腔內(nèi)分泌物與模型對(duì)照組比較有明顯改善。表明乳增膠囊對(duì)大鼠乳腺增生以及機(jī)體雌激素水平的改善作用顯著，陳泳暉等[21]探討乳康湯（黨參、桂枝、青皮、三棱、茯苓、海藻、柴胡、川芎、莪術(shù)、乳香、皂角刺、郁金）對(duì)乳腺增生模型大鼠乳腺增生及血清性激素水平的影響。結(jié)果顯示，乳康湯對(duì)大鼠乳頭紅腫或增生及乳腺導(dǎo)管和小葉上皮細(xì)胞異常增殖有一定的抑制作用；乳康湯能顯著降低模型大鼠血清雌二醇（E2）、催乳素（Prl），升高孕酮（P）的含量。

2.2.3 中醫(yī)外治法治療 王孟琳等[22]通過(guò)觀測(cè)乳腺增生大鼠及針刺治療后乳腺組織中P16蛋白表達(dá)的干預(yù)作用，探討針刺對(duì)乳腺增生病的療效與作用機(jī)理。研究顯示針刺對(duì)P16表達(dá)有明顯干預(yù)作用，可能與針刺能降低雌激素水平有關(guān)。針刺可對(duì)抗雌激素對(duì)乳腺管的刺激增生作用，促使病理性增生向正常組織轉(zhuǎn)化；從而減弱雌激素在乳腺組織細(xì)胞上的生物學(xué)效應(yīng)，阻止非典型增生，也防止乳腺增生組織惡變的傾向。對(duì)乳腺癌發(fā)生有預(yù)防作用。白東艷等[23]觀察穴位敷貼療法對(duì)實(shí)驗(yàn)性乳腺增生模型大鼠乳腺組織結(jié)構(gòu)及相關(guān)臟器系數(shù)的影響。選擇藥物敷貼于關(guān)元、氣海、阿是穴，既刺激穴位，疏通經(jīng)絡(luò)，可使特定藥物在特定穴位上被吸收，二者相互激發(fā)、協(xié)同，作用疊加，產(chǎn)生整體效應(yīng)，達(dá)到治療目的。穴位敷貼組大鼠的脾臟、胸腺系數(shù)較模型組明顯增加，可能是由于調(diào)整了紊亂的內(nèi)分泌系統(tǒng)，使體內(nèi)高含量的雌激素下降并趨于正常，解除了對(duì)淋巴組織的抑制作用。從而使細(xì)胞免疫功能提高。這也是中藥針灸治療乳腺增生病的多層次、多環(huán)節(jié)作用之一。張衛(wèi)華等[24]研究具有行氣活血，散結(jié)止痛，舒肝解郁，調(diào)節(jié)沖任作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥可能與促進(jìn)E2的降解和排泄，減少EZ對(duì)乳腺組織的刺激，使已增生的乳腺組織漸復(fù)有關(guān)。

3 問(wèn)題與展望

中醫(yī)認(rèn)為，乳腺增生病多因情志不遂，肝郁氣滯，脾損生痰，加之沖任失調(diào)，痰癖阻閉乳絡(luò)所致，治療主要有口服中藥湯劑和中成藥、外敷膏藥、針刺等法。乳腺增生病的中醫(yī)治療已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，為了進(jìn)一步提高療效，明確其發(fā)病機(jī)制，應(yīng)重視對(duì)治療乳腺增生病藥物作用的基礎(chǔ)研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，還要努力研制既符合乳腺增生病模型、又符合中醫(yī)癥候的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。采用病證結(jié)合的復(fù)合造模方式更適合中醫(yī)中藥的研究，是一種新的嘗試。在造模中使用均勻設(shè)計(jì)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行篩選和確定，規(guī)范動(dòng)物模型研究，為建立乳腺增生病動(dòng)物模型提供行之有效的方法。

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（收稿：2014-08-22 修回:2014-10-22）

安徽省合肥市第二人民醫(yī)院中醫(yī)科（合肥 230000）

周勝利，Tel：15255150780；E－mail：zhangyanyan0565@163.com