炎癥因子與心率變異性在不穩(wěn)定心絞痛中的相關(guān)性研究

馬度芳，姚曉東，莊欣，吳波，王燕，李曉

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炎癥因子與心率變異性在不穩(wěn)定心絞痛中的相關(guān)性研究

馬度芳，姚曉東，莊欣，吳波，王燕，李曉

目的研究不穩(wěn)定心絞痛（UA）患者炎性標(biāo)志物與心率變異性之間的關(guān)系。方法自2013年6月至2014年6月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的UA患者40例，女性26例，男性14例，年齡50～80歲。將研究對(duì)象分為hs-CRP＜1.0 組 mg/L（n=15），hs-CRP（1.0～3.0）mg/L組（n=16），hs-CRP＞3.0 mg/L組（n=9）。所有患者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)獲取心率變異性（HRV），計(jì)算時(shí)域指標(biāo)及頻域指標(biāo)。同時(shí)檢測(cè)炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和白介素-6（IL-6）含量。分析hs-CRP、IL-6的自然對(duì)數(shù)與SDNN、RMSSD的關(guān)系。結(jié)果hs-CRP（＞3 mg/L）組較hs-CRP（1～3 mg/L）組SDNN和RMSSD均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。各組間頻域指標(biāo)比較，隨hs-CRP的升高，其低頻（LF）、高頻（HF）、極低頻（VLF）和總功率（TP）逐漸降低，但各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。單因素相關(guān)分析顯示hs-CRP自然對(duì)數(shù)（Lnhs-CRP）與SDNN之間存在負(fù)相關(guān)性（r=-0.365，P=0.022），而Lnhs-CRP與RMSSD之間無明顯相關(guān)。IL-6自然對(duì)數(shù)（LnIL-6）與SDNN呈負(fù)相關(guān)（r=-0.700，P＜0.001），與RMSSD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.457，P=0.003）。結(jié)論UA患者HRV的降低與體內(nèi)炎性標(biāo)記物hs-CRP、IL-6增加相關(guān)。

不穩(wěn)定心絞痛；心率變異性；超敏C反應(yīng)蛋白；白介素6；相關(guān)性分析

慢性炎癥在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)生和進(jìn)展中起到重要作用。不穩(wěn)定心絞痛（UA）患者炎性標(biāo)記物如超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和白介素6（IL-6）均高于穩(wěn)定型心絞痛患者和健康人群。升高的hs-CRP和IL-6可獨(dú)立預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生及預(yù)后。冠心病同時(shí)存在自主神經(jīng)紊亂，研究表明約3/4急性心肌缺血事件是由自主神經(jīng)支配異常引起[1]，降低的心率變異性（HRV）可預(yù)測(cè)患者心血管事件的死亡率[2]。自主神經(jīng)功能障礙和炎癥反應(yīng)是心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，自主神經(jīng)參與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)。本研究分析了HRV和hs-CRP、IL-6在UA患者中的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象和分組選自2013年6月至2014年6月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的UA患者40例，女性26例，男性14例，年齡50～80歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》。臨床表現(xiàn)：①靜息性心

絞痛：心絞痛發(fā)作在休息時(shí)且持續(xù)時(shí)間在20 min以上；②初發(fā)心絞痛：1月內(nèi)新發(fā)心絞痛，表現(xiàn)為勞力性心絞痛、自發(fā)性心絞痛或自發(fā)性勞力性心絞痛發(fā)作并存，疼痛分級(jí)在III級(jí)以上；③惡化勞力性心絞痛：既往有勞力性心絞痛病史，近1月內(nèi)心絞痛發(fā)作頻繁，發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)或患者痛閾降低（心絞痛分級(jí)至少增加I級(jí)或至少達(dá)到III級(jí)）。心電圖表現(xiàn)：入院前1個(gè)月內(nèi)有典型心絞痛發(fā)作，同時(shí)示ST段下移，入院后心電圖2個(gè)或以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段下移≥0.1 mV。癥狀發(fā)作后＞12 h肌鈣蛋白在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)和嚴(yán)重創(chuàng)傷史、嚴(yán)重肝腎功能異常、甲狀腺疾病以及應(yīng)用免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素的患者。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和CDC于2003年發(fā)布的關(guān)于炎癥因子標(biāo)志物與心血管疾病危險(xiǎn)的指南[3]中所建議的hs-CRP＜1.0 mg/L為低危，（1.0～3.0）mg/L為中危，hs-CRP＞3.0 mg/L為高危，將研究對(duì)象分為hs-CRP＜1.0 mg/L組（n=15），hs-CRP（1.0～3.0）mg/L組（n=16），hs-CRP＞3.0 mg/L組（n=9）。

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)測(cè)定于入院第2 d空腹8 h后采集靜脈血，于貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（T C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血沉等。取全血3～5 ml，3000 r/min離心10 min后取血清，上機(jī)檢測(cè)hs-CRP和IL-6，hs-CRP檢測(cè)采用西門子BN ProSpec全自動(dòng)蛋白分析儀及配套診斷試劑（動(dòng)態(tài)定時(shí)散射比濁法），IL-6檢測(cè)采用羅氏Cosbas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套診斷試劑（電化學(xué)發(fā)光技術(shù)），嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書進(jìn)行。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)本研究根據(jù)AHA和CDC于2003年發(fā)布的關(guān)于炎癥因子標(biāo)志物與心血管疾病危險(xiǎn)指南中所建議的hs-CRP＜1.0 mg/L為低危，（1.0～3.0）mg/L為中危，hs-CRP＞3.0 mg/L為高危[3]。

1.2.3 心率變異性測(cè)定記錄動(dòng)態(tài)心電圖（北京世紀(jì)今科MIC-12H十二導(dǎo)動(dòng)態(tài)心電圖系統(tǒng)），采樣頻率為4000Hz。由醫(yī)師進(jìn)行HRV分析，識(shí)別正常的QRS波，取用QRS波群正常的RR間期序列進(jìn)行HRV分析。時(shí)域指標(biāo)（24 h竇性R-R間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差）SDNN和（相鄰RR間期差的均方根）RMSSD。頻域分析采用快速傅里葉轉(zhuǎn)換將連續(xù)的RR間期轉(zhuǎn)換成頻譜，頻域分析指標(biāo)包括極低頻（VLF，0.003～0.04Hz）、低頻（LF，0.04～0.15Hz）、高頻（HF，0.15～0.4Hz）和總功率（TP，0～0.4Hz）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法定量資料進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)不符合正態(tài)分布的資料采用自然對(duì)數(shù)變換方法使其服從或近似服從正態(tài)分布。各組間定量資料在滿足正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)的條件下進(jìn)行方差分析，兩兩組間比較采用SNK檢驗(yàn)或Dunnet t檢驗(yàn)。定性資料采用卡方檢驗(yàn)。hs-CRP和IL-6經(jīng)自然對(duì)數(shù)變換后與SDNN或RMSSD分別進(jìn)行pearson相關(guān)性分析和多元線性回歸分析，后者采用逐步回歸法篩選自變量，由于樣本量較小故設(shè)置選入和剔除自變量的值分別是0.10和0.15。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件包處理。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況三組在性別、年齡、血壓、血脂、IL-6等比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。與hs-CRP＜1 mg/L組比較，hs-CRP（1～3 mg/L）組和hs-CRP＞3 mg/L組糖尿病比例增加，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。與hs-CRP＜1 mg/L組比較，hs-CRP＞3 mg/L組血糖升高，血沉增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

2.2 三組間HRV各指標(biāo)的比較三組間HRV時(shí)域指標(biāo)和頻域指標(biāo)比較見表2。hs-CRP＞3 mg/L組較hs-CRP（1～3 mg/L）組SDNN和RMSSD均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。各組間頻域指標(biāo)比較，隨hs-CRP的升高，其LF、HF、VLF和TP逐漸降低，但各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 HRV與hs-CRP、IL-6的關(guān)系分析單因素相關(guān)分析顯示hs-CRP自然對(duì)數(shù)（Lnhs-CRP）與SDNN之間存在負(fù)相關(guān)（r=-0.365，P=0.022），而Lnhs-CRP與RMSSD之間無明顯相關(guān)。IL-6自然對(duì)數(shù)（LnIL-6）與SDNN呈負(fù)相關(guān)（r=-0.700，P＜0.001），與RMSSD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.457，P=0.003）。校正混雜因素性別、年齡、糖尿病、高血壓、β受體阻滯劑、TG和TC的影響，采用逐步回歸法篩選納入多元線性回歸方程的自變量。結(jié)果顯示SDNN、性別、糖尿病和高血壓進(jìn)入以Lnhs-CRP為因變量的回歸方程，回歸方程有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R2=0.299，F(xiàn)=4.734，P=0.004），其中Lnhs-CRP與SDNN之間存在明顯負(fù)相關(guān)（Beta=-0.408，P=0.009）（表3）。SDNN、性別進(jìn)入以LnIL-6為因變量的回歸方程，回歸方程有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R2=0.538，F(xiàn)=12.431，P＜0.001），LnIL-6與SDNN有負(fù)相關(guān)性（Beta=-0.670，P＜0.001）。見表4。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)UA患者h(yuǎn)s-CRP＞3.0 mg/L時(shí)，其SDNN降低，HRV各指標(biāo)逐漸降低。相關(guān)性分析顯示SDNN與hs-CRP、IL-6的自然對(duì)數(shù)值呈負(fù)相關(guān)，SDNN與IL-6之間相關(guān)性強(qiáng)于SDNN與hs-CRP之間相關(guān)性。C反應(yīng)蛋白（CRP）是心血管疾病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)中研究最廣泛的炎癥標(biāo)志物，研究證明CRP可作為急性冠脈綜合征患者未來發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。冠心病動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定時(shí)hs-CRP輕度升高，而斑塊破裂時(shí)hs-CRP顯著升高，升高的hs-CRP表明斑塊脂質(zhì)含量和巨噬細(xì)胞質(zhì)塊增加，斑塊炎癥與脆性病損嚴(yán)重，此時(shí)處于心血管事件高危狀態(tài)[5,6]。hs-CRP因采用超敏感檢測(cè)技術(shù)，提高了對(duì)低濃度CRP檢測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確度，因此對(duì)炎癥反應(yīng)的識(shí)別敏感性高于傳統(tǒng)CRP。hs-CRP目前已被多項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)可作為發(fā)生心血管事件的預(yù)測(cè)因子[7,8]。

IL-6是由單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的一種促炎因子，研究表明IL-6可增加血液粘度，增加血小板數(shù)量和活性[9]。位于血管壁上的單核細(xì)胞分泌的IL-6可促使纖維蛋白原沉積，同時(shí)IL-6又可誘導(dǎo)肝臟合成CRP，而纖維蛋白原和CRP均為冠心病的危險(xiǎn)因素[10]。一項(xiàng)包含718例冠心病患者的前瞻性研究顯示，血清IL-6濃度與心血管事件死亡相關(guān)，隨著IL-6升高CRP濃度也呈升高趨勢(shì)，且IL-6對(duì)死亡的預(yù)測(cè)強(qiáng)于CRP，IL-6在急性心梗發(fā)生14 h后增高，36 h達(dá)到高峰，而CRP在16 h升高，65 h達(dá)到高峰，且CRP的峰濃度與IL-6峰濃度存在相關(guān)性[11]。

自主神經(jīng)系統(tǒng)與機(jī)體炎癥反應(yīng)間存在生理聯(lián)系，迷走神經(jīng)可通過“膽堿能抗炎通路”降低炎癥反應(yīng)[12]。交感神經(jīng)對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)受神經(jīng)遞質(zhì)濃度和作用受體亞型的影響而有促進(jìn)炎癥和抑制炎癥雙向作用[13]。在高血壓、冠心病等情況下體內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，可增加炎癥因子白介素1β、白介素2和IL-6的表達(dá)，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[14]，切除交感神經(jīng)可使心肌中炎癥因子表達(dá)降低[15]。

HRV可定量反映自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能，其中SDNN可反映自主神經(jīng)整體調(diào)節(jié)能力，SDNN

＞100 ms為正常，SDNN＜100 ms為中度降低，SDNN＜50 ms為明顯降低。RMSSD反映迷走神經(jīng)張力。頻域分析指標(biāo)LF受到交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的共同影響，但有研究認(rèn)為L(zhǎng)F主要反映交感神經(jīng)張力，HF主要受到迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)[16]。TP與SDNN均反應(yīng)HRV的總體改變，而VLF所代表的意義目前還不清楚[17]。對(duì)健康人和冠心病患者的研究表明降低HRV與心血管事件的死亡率和患病率密切相關(guān)，前瞻性研究顯示減低HRV是冠狀動(dòng)脈局部粥樣硬化進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。國(guó)外已有研究證明健康人[19]、心衰[20]、高血壓[21]、糖尿病[22]或冠心病[23]等人群的HRV指標(biāo)與炎性標(biāo)記物如hs-CRP、IL-6和TNF-α之間均存在負(fù)相關(guān)。Lanza等[24]對(duì)531例24 h內(nèi)發(fā)生UA的患者研究表明SDNN與CRP間相關(guān)性最強(qiáng)。Hamaad等[25]對(duì)100例急性冠脈綜合征患者研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP和IL-6與SDNN間也存在明顯負(fù)相關(guān)。本研究對(duì)HRV和hs-CRP、IL-6進(jìn)行相關(guān)分析，在排除年齡、性別、高血壓、糖尿病、β受體阻滯劑、血脂的影響后，結(jié)果顯示hs-CRP、IL-6分別和SDNN之間存在負(fù)相關(guān)，而與RMSSD間不存在相關(guān)性。Roland等[23]對(duì)862例的穩(wěn)定性冠心病患者研究同樣顯示，在排除年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)等混雜因素后，hs-CRP和IL-6與SDNN仍存在負(fù)相關(guān)，但與RMSSD無相關(guān)性。

RMSSD代表迷走神經(jīng)張力，根據(jù)Tracey提出的“膽堿能抗炎通路”，炎癥因子與RMSSD相關(guān)，但研究中未證明這種相關(guān)。迷走神經(jīng)張力隨著年齡增加而降低，老年人迷走神經(jīng)張力明顯降低，針對(duì)中年健康者的研究表明夜間迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)占優(yōu)勢(shì)RMSSD與CRP以及反應(yīng)迷走神經(jīng)張力的頻域指標(biāo)HF與IL-6存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[25,26]。Thayer JF等[26]對(duì)611例健康者的研究表明RMSSD與CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯負(fù)相關(guān)，且這種關(guān)系在迷走神經(jīng)支配相對(duì)占優(yōu)勢(shì)的女性強(qiáng)于男性。另外，UA發(fā)生后短期內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)處于過度激活狀態(tài)而導(dǎo)致迷走神經(jīng)支配相對(duì)變?nèi)鮗27]，過度激活的交感神經(jīng)是SDNN下降的主要原因[28]。據(jù)此，我們推測(cè)，當(dāng)發(fā)生UA時(shí)，由于交感神經(jīng)亢進(jìn)而迷走神經(jīng)功能降低，迷走神經(jīng)對(duì)炎癥反應(yīng)的影響減弱，交感神經(jīng)張力亢進(jìn)對(duì)炎癥反應(yīng)影響增強(qiáng)大于迷走神經(jīng)。

本研究存在以下不足：①研究樣本較??；②除納入多元回歸方程的年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂因素外，炎癥因子還受如吸煙、飲酒、藥物等多種因素影響，但因多數(shù)患者不能準(zhǔn)確提供相關(guān)信息，故在研究中忽略，可能影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

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Correlation between inflammatory cytokines and heart rate variability in patients with unstable angina pectoris

MA Du-fang*, YAO Xiao-dong, ZHUANG Xin, WU Bo, WANG Yan, LI Xiao.*Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250335, China.

ObjectiveTo study the relationship between inflammatory cytokines and heart rate variability (HRV) in patients with unstable angina pectoris (UAP).MethodsUAP patients (n=40, female 26, male 14 and aged from 50 to 80) were chosen from June 2013 to June 2014, and then divided into [high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)＜1.0 mg/L group, n=15], [hs-CRP=(1.0～3.0) mg/L group, n=16], and (hs-CRP＞3.0mg/L group, n=9). All patients were given 24h Holter for detecting HRV and calculating time-domain index and frequency-domain index. The levels of hs-CRP and interleukin-6 (IL-6) were detected. The relationships between the natural logarithms of hs-CRP or IL-6 and SDNN or RMSSD were analyzed.ResultsSDNN and RMSSD decreased inhs- CRP＞3.0mg/L group compared with hs-CRP=(1.0～3.0) mg/L group (all P＜0.05). The comparison in frequency-domain index showed that LF, HF, VLF and TP decreased gradually as hs-CRP increased but there was no statistical difference among all groups (all P＞0.05). The single factor correlation analysis showed that the natural logarithms of hs-CRP was negatively correlated to SDNN (r=-0.365, P=0.022), while not correlated to RMSSD, and the natural logarithms of IL-6 was negatively correlated to SDNN (r=-0.700, P＜0.001) and RMSSD (r=-0.457, P=0.003).ConclusionThe decrease of HRV is correlated to the increases of inflammatory cytokines (hs-CRP and IL-6) in UAP patients.

Unstable angina pectoris; Heart rate variability; High sensitivity C-reactive protein; Interleukin-6; Correlation analysis

R541.4

A

1674-4055(2015)02-0211-04

2014-11-03）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81072962)

250335 濟(jì)南,山東中醫(yī)藥大學(xué)(馬度芳);山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(姚曉東,莊欣,吳波,王燕,李曉)

李曉,E-mail:lixiao617@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.02.17