黃褐斑的治療進(jìn)展

張麗超，周炳榮，駱丹

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南京，210029）

1 藥物治療

1.1 系統(tǒng)用藥

1.1.1 還原型谷胱甘肽 谷胱甘肽是含有巰基（SH）的三肽化合物，在人體內(nèi)以還原型和氧化型兩種形式存在，前者為其活性成分，可通過(guò)巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基排泄，臨床上利用其清除自由基、抗氧化機(jī)制治療黃褐斑。

1.1.2 維生素類 近來(lái)許多學(xué)者在黃褐斑患者中發(fā)現(xiàn)SOD/LPO 的比值下降，提示體內(nèi)氧化、抗氧化之間的平衡發(fā)生紊亂，VitE 具有酚性羥基，可提供活潑的氫原子與氧自由基結(jié)合，抑制自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化，防止色素沉著。維生素C 也是體內(nèi)重要的抗氧化劑，能使機(jī)體代謝產(chǎn)生的H2O2還原，還可保護(hù)維生素E 免受氧化，二者可起協(xié)同作用并能增加皮膚膠原纖維的彈性。運(yùn)用還原型谷胱甘肽時(shí)，與維生素C 并用，也能夠提高其功效。

1.1.3 氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸（TNA）通過(guò)阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗纖維蛋白溶解的作用，但不會(huì)增加凝血酶原的活性，對(duì)各種凝血參數(shù)無(wú)影響，也未發(fā)現(xiàn)有增加血栓形成的可能。在皮膚科，主要是外用或靜脈用于治療黃褐斑，抑制紫外線（UV）誘導(dǎo)的色素沉著，發(fā)揮快速持久的褪色作用，是目前最重要的輔助治療藥物。UV 照射引起纖溶酶原激活物合成、增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞纖溶酶活性，刺激花生四烯酸合成并釋放，后者可通過(guò)其代謝產(chǎn)物前列腺素刺激黑素合成，也可直接促進(jìn)纖溶酶生成黑素細(xì)胞刺激素，促進(jìn)黑素細(xì)胞內(nèi)黑素合成。TNA 通過(guò)抑制纖維蛋白溶酶原與角質(zhì)形成細(xì)胞結(jié)合，減少花生四烯酸、前列腺素合成，最終降低黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性。此外，TNA 同酪氨酸結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶活性。

口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑方便有效，但應(yīng)堅(jiān)持6 個(gè)月以上療程。外用1%TNA 也可以減輕黃褐斑，最近，Lee 等[1]報(bào)道皮損內(nèi)注射TNA 可作為治療黃褐斑新的有效安全治療手段。所以，探究外用TNA的有效劑型及給藥方式對(duì)于治療黃褐斑的新方案是很有意義的。

1.1.4 中藥 中醫(yī)認(rèn)為黃褐斑多系肝腎陰血不足、肝氣郁結(jié)，脾氣虛弱、運(yùn)化失常而導(dǎo)致面失榮養(yǎng)，肌膚不華而成。治療黃褐斑中藥中六味地黃丸、桃紅四物湯具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、降低酪氨酸酶活性作用，逍遙丸可降低酪氨酸酶活性、抑制黑素生成。

1.2 外用藥 防曬是黃褐斑治療的基礎(chǔ)，通常使用寬譜防UVA 和UVB 的含ZnO 和TiO2（SPF>30）的防曬劑，可防止色素沉著及復(fù)發(fā)。氫醌（HQ）與黑素前體結(jié)構(gòu)相似，通過(guò)抑制酪氨酸酶活性阻斷多巴轉(zhuǎn)化為黑素，并抑制黑素小體的合成。維甲酸（RA）能清除角質(zhì)形成細(xì)胞的黑素顆粒，干擾黑色素遷移，加速表皮更新、黑素清除，還可抑制酪氨酸酶轉(zhuǎn)錄、多巴色素轉(zhuǎn)換因子和黑素合成等。糖皮質(zhì)激素可能通過(guò)抑制表皮多種細(xì)胞的前列腺素或細(xì)胞因子產(chǎn)生等抗炎作用抑制黑素細(xì)胞代謝，產(chǎn)生色素減退效應(yīng)，因其不破壞細(xì)胞本身結(jié)構(gòu)，故作用維持短暫，一些病例僅能維持?jǐn)?shù)周。壬二酸（AA）具有抗炎、抗菌、抗角質(zhì)作用，能夠選擇性地作用于高活性的黑素細(xì)胞，抑制其增殖，產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)，并抑制酪氨酸酶和線粒體氧化還原酶，而對(duì)正常色素皮膚損傷小。AA 還可以抑制活性氧，減輕炎癥部位和黑素形成過(guò)程中的氧化損傷。曲酸未被批準(zhǔn)單一用于治療黃褐斑，但與HQ 都為酪氨酸酶抑制劑，聯(lián)合運(yùn)用可增強(qiáng)療效，故對(duì)HQ 和羥基乙酸（GA）治療無(wú)反應(yīng)者可加用曲酸。其他一系列化學(xué)和天然提取物如桑葚、積雪草提取物、熊果苷、類黃酮、大豆和甘草提取物等，很多都是有效的酪氨酸酶抑制劑或者具有抗氧化、清除氧自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，可作為有效的脫色劑。

三聯(lián)霜?jiǎng)℉Q+RA+激素）能有效抑制黑素產(chǎn)生而不破壞黑素細(xì)胞，其中，RA 能抑制HQ 氧化，并促進(jìn)藥物的表皮滲透，激素可減輕HQ、RA 的刺激性，抑制黑素細(xì)胞的生物合成和分泌功能，故三者聯(lián)用較任一單一藥物都具有更強(qiáng)的褪色效果，8 周即可見(jiàn)效，且不良反應(yīng)小[2]。4%HQ、0.05%RA 和0.01%氟輕松（FA）是治療黃褐斑最有效的三聯(lián)霜?jiǎng)?，是目前唯一被美?guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療黃褐斑的霜?jiǎng)?。Taylor 等[3]在641 例黃褐斑患者中使用該組合霜?jiǎng)┲委? 周，77%病人獲得完全緩解或接近完全緩解，4～8 周內(nèi)即可有效改善，且病人總體耐受性較好，只有1 例使用HQ 和激素二聯(lián)霜?jiǎng)┑牟∪税l(fā)生皮膚萎縮，表明聯(lián)合使用維甲酸可能有助于防止外用激素引起的皮膚萎縮。其他最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕微局部刺激、紅斑和脫皮，無(wú)需停藥，一般療程越長(zhǎng)發(fā)生不良反應(yīng)的概率越大。

Rajaratnam 等[4]總結(jié)了20 項(xiàng)研究共2 125 個(gè)受試者、23 種不同治療方案得出：以氟輕松為基礎(chǔ)的三聯(lián)霜?jiǎng)┲委熤兄囟赛S褐斑患者24 周，無(wú)明顯不良反應(yīng)。氟替卡松較艾洛松和氟輕松更加安全有效，長(zhǎng)期使用（>12 周）的不良反應(yīng)更低。氟替卡松（0．05%）1 次/d 與倍他米松（0．12%）2 次/d 作用相同，且發(fā)生皮膚萎縮及HPA 軸抑制的風(fēng)險(xiǎn)更低[5]。但過(guò)度使用某種激素可能導(dǎo)致治療效果不理想[6]，故可先使用以艾洛松為基礎(chǔ)的三聯(lián)制劑4～8 周，再改為氟輕松或氫化可的松為繼續(xù)使用3～6 個(gè)月，以保證其安全和有效性，后逐漸減量。

2 物理治療

頑固性黃褐斑對(duì)一線治療反應(yīng)差者可聯(lián)合物理治療，包括化學(xué)剝脫術(shù)、激光、強(qiáng)脈沖光、冷凍、磨皮術(shù)、微晶磨削術(shù)，通常不作為一線治療方案，因效果變異性較大，且易引起炎癥后色素沉著（Postinflammatory hyperpigmentation,PIH）。

2.1 化學(xué)剝脫術(shù) 化學(xué)剝脫包括淺層、中層和深層剝脫，通常表皮型治療反應(yīng)較好。機(jī)制是清除黑色素，而不是抑制黑素細(xì)胞或者阻斷黑素合成?；瘜W(xué)剝脫可用于治療難治性表皮型黃褐斑，因其引起的局限性剝脫，導(dǎo)致表皮和真皮重建，并可增強(qiáng)外用藥的治療效果。目前最常用的剝脫劑包括羥基乙酸（GA）、水楊酸、三氯乙酸(TCA)、維甲酸和間苯二酚等。

Javaheri 等[7]使用GA 剝脫術(shù)治療23 例女性黃褐斑，3 次剝脫后，有效率達(dá)91%。使用4%HQ 和水楊酸聯(lián)合治療，66%得到改善。Chun 等[8]研究TCA治療20 例黃褐斑患者，外用濃度為10%～50%，共11 位患者（55%）療效明顯，極少數(shù)發(fā)生輕度紅斑和短暫的PIH。

淺膚色人群通常能很好耐受化學(xué)剝脫術(shù)，在深膚色人群中需警惕發(fā)生PIH 或者加重黃褐斑，其發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與剝脫深度平行，最常見(jiàn)的是輕度、短暫的紅斑、脫屑和水腫，淺層剝脫最安全、患者耐受性好，通常只有輕度短暫的不適如紅斑或者刺痛等，深層剝脫可能導(dǎo)致強(qiáng)烈的燒灼感和炎癥后色素沉著等。

2.2 激光 近兩年激光技術(shù)較多地被嘗試用于黃褐斑的治療，大光斑（光斑直徑5～7 mm 以上）、低能量（能量密度2～2.57 mJ/cm2）Q 開(kāi)關(guān)Nd:YAG（1 064 nm）激光治療黃褐斑療效肯定，是近幾年的研究熱點(diǎn)。有學(xué)者提出激光治療黃褐斑的新理論——“亞細(xì)胞選擇性光熱解作用”，在能量選擇上只針對(duì)色素細(xì)胞內(nèi)的色素顆粒進(jìn)行選擇性光爆破，而盡量避免或減少對(duì)色素細(xì)胞激活，通過(guò)小劑量多次光爆破作用使色素細(xì)胞功能失活或抑制，同時(shí)使色素顆粒微小化，更有利于被吞噬排出。

1 064 nm 波長(zhǎng)穿透深、表皮吸收少，優(yōu)勢(shì)在于能最大限度減輕損傷的前提下分解色素，且對(duì)真皮型、深膚色的黃褐斑患者的治療也有效。Fabi 等[9]使用Q 開(kāi)關(guān)Nd:YAG 和低能量Q-開(kāi)關(guān)翠綠寶石激光（QSAL，755 nm）治療中重度混合型黃褐斑效果相仿，24 周后MMASI 評(píng)分分別改善27%和19%，兩側(cè)耐受均良好，只有1 例發(fā)生PIH。Er:YAG 激光（2 940 nm）治療黃褐斑有效，但通常會(huì)發(fā)生短暫的PIH，需要其他外用藥干預(yù)治療，且常易消退。Q 開(kāi)關(guān)紅寶石激光（694 nm）治療黃褐斑變異性很大，大多數(shù)報(bào)道結(jié)果不理想，且很快復(fù)發(fā)。

非剝脫性點(diǎn)陣激光治療反應(yīng)輕，恢復(fù)時(shí)間短，又較一般非點(diǎn)陣激光作用深，對(duì)于深部黃褐斑具有一定的優(yōu)勢(shì)，但有關(guān)研究相對(duì)較少，文獻(xiàn)報(bào)道有效率不一。剝脫性點(diǎn)陣激光較非剝脫性點(diǎn)陣激光創(chuàng)傷大，可損傷皮膚屏障功能，其治療黃褐斑的遠(yuǎn)期療效、安全性、復(fù)發(fā)率以及治療參數(shù)的選擇需進(jìn)一步研究。

激光在黃褐斑的治療中作用有限，不作為首選，只適用于難治性、頑固性黃褐斑，且治療反應(yīng)不可預(yù)知，復(fù)發(fā)和色素沉著是影響療效的重要因素。此外，術(shù)后的保養(yǎng)也很重要，每次治療結(jié)束后應(yīng)注意防曬，同時(shí)口服維生素C、E 等。激光治療只是破壞了已形成的黑素顆粒和黑素小體，暫時(shí)減少了黑素的合成及向角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，但這種破壞作用是可逆的，黃褐斑復(fù)發(fā)時(shí)，黑素細(xì)胞產(chǎn)生的黑素量又會(huì)回到基線水平[10]。色素沉著是由于低能量致黑色素細(xì)胞不完整，從而發(fā)生PIH，而色素減退甚至白癜風(fēng)則較色素沉著恢復(fù)更加困難，可能與光毒性作用損傷了黑素細(xì)胞有關(guān)。

2.3 強(qiáng)脈沖光 強(qiáng)脈沖光（IPL）能穿透皮膚，被組織中色素基團(tuán)優(yōu)先吸收，在不破壞正常皮膚的前提下，使色素基團(tuán)和色素細(xì)胞破壞、分解；同時(shí)作用于皮膚組織產(chǎn)生光熱作用和光化學(xué)作用，使深部的膠原纖維和彈力纖維重新排列、恢復(fù)彈性，并增強(qiáng)血管功能、改善循環(huán)。

Moreno Arias 等[11]使用IPL 治療黃褐斑，表皮型采用雙脈沖，混合型采用四脈沖，前者清除程度達(dá)76%～100%，而后者效果一般（50%），且有PIH 發(fā)生，大多數(shù)患者有輕度到中度疼痛和燒灼感，但無(wú)瘢痕、色素減退發(fā)生。表明IPL 是黃褐斑的一項(xiàng)有效的治療選擇，特別是表皮型；而混合型黃褐斑患者治療后需注意長(zhǎng)期光防護(hù)和使用褪色霜?jiǎng)?，防止發(fā)生PIH，此外，IPL 尚可用于外用藥物治療的輔助治療，可以加速皮損消退，并提高患者的依從性，但應(yīng)根據(jù)Fitzpatrick 光生物學(xué)分型、皮損位置、皮損顏色深淺選擇治療參數(shù)，治療終點(diǎn)為局部輕微紅斑、色素斑片顏色加深。

3 治療方案選擇依據(jù)

黃褐斑治療的目的是改善外觀包括減輕色素程度、減小面積、減少?gòu)?fù)發(fā)。治療原則包括避免UV照射、抑制黑素細(xì)胞活性及黑素合成、破壞和清除黑素顆粒等，并將不良反應(yīng)控制在最小。但由于黃褐斑的頑固性及易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，治療效果常不滿意，且有不良反應(yīng)，給治療帶來(lái)很大困難。

治療方案的選擇，主要從以下幾方面考慮：年齡、黃褐斑分型、Fitzpatrick 皮膚分型、黃褐斑嚴(yán)重程度、對(duì)藥物活性成分的敏感性、治療史、每日日曬時(shí)間、心境情況及預(yù)測(cè)治療相關(guān)的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)的可能性等。通常表皮型黃褐斑較真皮型治療反應(yīng)好，治療后的療效判定一般包括患者的主觀評(píng)價(jià)和醫(yī)師的客觀評(píng)價(jià)，患者自覺(jué)對(duì)美容、生活質(zhì)量的影響，醫(yī)師客觀方面最常用的是黃褐斑面積和嚴(yán)重度（Melasma area severity index,MASI）總體評(píng)分及黃褐斑嚴(yán)重度評(píng)分（Melasma severity score,MSS），量化色素區(qū)面積、顏色和均勻性，也可采用VISIA 數(shù)字皮膚測(cè)試儀動(dòng)態(tài)進(jìn)行定量分析。

除了藥物的效果外，療效維持時(shí)間及不良反應(yīng)也是選擇治療方法的重要方面。以下幾項(xiàng)因素可能顯示其治療效果不理想：深膚色；遺傳及家族易感性[12]；≥2 年治療后仍持續(xù)的黃褐斑；治療干預(yù)史；≥2名醫(yī)師治療；長(zhǎng)期自行使用激素治療[13]；褐黃癥；混合型黃褐斑[14]。深膚色更易發(fā)生PIH 及治療后復(fù)發(fā)，建議長(zhǎng)期使用低濃度的可以避免PIH 和刺激反應(yīng)的外用制劑，從而誘導(dǎo)更長(zhǎng)的緩解期，防止復(fù)發(fā)。

4 聯(lián)合治療是趨勢(shì)

目前沒(méi)有一種單一治療方法具有100%的滿意效果，因此聯(lián)合治療是黃褐斑治療的趨勢(shì)。其中，防曬劑是基礎(chǔ)，推薦以2%～4%HQ 為基礎(chǔ)的三聯(lián)外用霜?jiǎng)橐痪€治療方案，中重度黃褐斑對(duì)一線治療無(wú)反應(yīng)者，可聯(lián)用化學(xué)剝脫或激光、強(qiáng)脈沖光等。GA剝脫是目前具有最大前景的化學(xué)剝脫術(shù)，對(duì)于混合型黃褐斑，QS 和IPL 聯(lián)用可以快速起效，也可能長(zhǎng)期獲益[15]。當(dāng)所有治療手段均無(wú)效時(shí)，方考慮采用非剝脫型點(diǎn)陣激光，剝脫型則避免使用。最近發(fā)現(xiàn)皮膚微針能促進(jìn)各種外用制劑的吸收，可以作為一項(xiàng)新的輔助手段。

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