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    新型眼科藥物的思考

    2015-01-22 02:51:56許迅孫俏
    中國眼耳鼻喉科雜志 2015年5期
    關(guān)鍵詞:眼用多肽屏障

    許迅 孫俏

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    ·專家筆談·

    新型眼科藥物的思考

    許迅 孫俏

    隨著眼科疾病譜的改變,慢性眼病的治療需求日益突出,長期維持用藥和預(yù)防性用藥是主要難點(diǎn)。多肽作為蛋白質(zhì)片段,可以模擬蛋白質(zhì)與體內(nèi)生物分子相互作用從而發(fā)揮治療作用。除此之外,有些多肽也具有穿透眼部屏障的特點(diǎn)。本文總結(jié)了眼用治療肽和眼屏障穿透肽的研發(fā)現(xiàn)狀,提出“治療肽-眼屏障穿透肽”相結(jié)合的藥物形式。這種新型藥物高效、安全,可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)給藥并且生產(chǎn)成本低,為慢性眼病的治療提供了新的解決思路。(中國眼耳鼻喉科雜志,2015,15:305-307)

    眼科藥物;多肽;治療肽;眼屏障穿透肽;眼部給藥

    孫俏為上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士后

    中國人口老齡化突顯了年齡相關(guān)性眼病的問題,城鎮(zhèn)化進(jìn)展和視頻終端的普及也改寫著眼科疾病譜。慢性眼病藥物維持治療和預(yù)防性治療的需求日益突出。

    傳統(tǒng)眼科藥物以抗生素、人工淚液、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥和抗青光眼藥物為主,集中于眼前節(jié)疾病的治療。2006年雷珠單抗上市,因靶向性強(qiáng)、藥效顯著,成為眼底疾病治療的巨大突破。但是,由于眼部存在較多屏障,藥物遞送的難題并沒有得到解決。有創(chuàng)的治療方式、對(duì)醫(yī)療操作者的高要求、嚴(yán)格的隨訪和昂貴的價(jià)格限制了抗體類眼科藥物的推廣,這個(gè)問題在發(fā)展中國家尤為明顯。

    1 眼用多肽藥物的特點(diǎn)

    多肽由50個(gè)以內(nèi)的氨基酸(相對(duì)分子質(zhì)量約5 500)組成[2]。與小分子化學(xué)藥物相比,多肽無代謝異化、不良反應(yīng)??;與蛋白質(zhì)相比,多肽的相對(duì)分子質(zhì)量小、抗原性低,不容易引起免疫性不良反應(yīng);與抗體、蛋白質(zhì)等生物制劑相比,多肽的氨基酸數(shù)目少,可以通過化學(xué)方法合成,生產(chǎn)成本低。

    相對(duì)分子質(zhì)量小、組成原件為氨基酸這2個(gè)特點(diǎn)在給多肽帶來諸多優(yōu)勢(shì)的同時(shí),也帶來了半衰期短的問題。而且,普通多肽的組織穿透能力弱,難以穿過眼部屏障,所以在大部分眼科肽類藥物研發(fā)的報(bào)道中多采用玻璃體腔注射的方式給藥。

    近年來,有研究發(fā)現(xiàn),有些細(xì)胞穿膜肽可以穿透眼屏障;但是目前尚無報(bào)道證實(shí),這些多肽可以攜帶有治療作用的小分子藥物進(jìn)入眼內(nèi)并發(fā)揮治療作用。我們認(rèn)為這是一個(gè)重要的研究方向,通過氨基酸或者化學(xué)鍵將治療肽和眼屏障穿透肽連接形成一種新型藥物,局部滴眼給藥后,眼屏障穿透肽作為載體攜帶治療肽進(jìn)入眼內(nèi)發(fā)揮治療功能,兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),有望解決眼內(nèi)藥物遞送的難題。

    2 眼用治療肽

    多肽作為蛋白質(zhì)的片段,能夠結(jié)合到淺而大的蛋白質(zhì)表面(傳統(tǒng)小分子化合物類藥物的作用位點(diǎn)多為蛋白質(zhì)表面深凹部位)[3-4],通過阻斷或建立相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)通路,對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)。

    ALG-1001是一個(gè)處于眼科臨床試驗(yàn)階段的多肽藥物。其設(shè)計(jì)原理為封閉參與血管新生的整合素亞基α5β1, αvβ3和 αvβ5,從而抑制新生血管。該原理有別于目前應(yīng)用廣泛的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑。ALG-1001的主要適應(yīng)證為新生血管性眼病,如老年性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)和糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema , ME)。有趣的是,因?yàn)檎纤貋喕彩遣Aw后脫離(posterior vitreous detachment, PVD)和玻璃體液化的重要參與因素,所以ALG-1001對(duì)玻璃體視網(wǎng)膜牽引綜合征(vitreomacular traction,VMT)也有較好的治療效果[5- 6]。

    我們課題組在過去的9年中也研發(fā)了一些眼用治療多肽,現(xiàn)就抗新生血管多肽和抗炎多肽各舉1例。

    KV11是利用生物信息學(xué)方法從人載脂蛋白a[apo (a)]的Kringle V結(jié)構(gòu)域篩選得到的由11個(gè)氨基酸組成的抗新生血管多肽[7]。它通過下調(diào)VEGF激活的c-Src/ERK信號(hào)通路,抑制血管新生。在小鼠角膜微囊袋模型、雞胚尿囊膜模型和氧誘導(dǎo)的小鼠視網(wǎng)膜新生血管模型(oxygen-induced retinopathy, OIR)中,KV11均表現(xiàn)出穩(wěn)定的抑制血管新生的能力[7-9]。視網(wǎng)膜穿透實(shí)驗(yàn)表明,玻璃體腔內(nèi)注射30 min~3 h,KV11可分布到視網(wǎng)膜各層;安全性實(shí)驗(yàn)顯示,玻璃體腔內(nèi)注射后1 d~1周,電生理和組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性[8]。以上證據(jù)均提示,KV11是安全、有效的眼用抗新生血管治療肽。

    GC31是血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin, TM)的凝集素樣結(jié)構(gòu)域(C-type lectin-like domain, CTLD)衍生得到的由31個(gè)氨基酸組成的抗炎多肽。在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞炎性反應(yīng)模型中,GC31通過下調(diào)核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路,抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等炎癥因子的產(chǎn)生。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎模型(endotoxin induced uveitis, EIU)中,GC31經(jīng)玻璃體腔注射后可顯著降低房水中的白細(xì)胞數(shù)目、蛋白濃度及TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的濃度,前房角和玻璃體腔的炎性細(xì)胞浸潤也明顯減輕。在眼用抗炎藥仍以糖皮質(zhì)激素為主的大背景下, GC31的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,可以在多肽藥物領(lǐng)域?qū)ふ腋踩难塾每寡姿帯?/p>

    涂料生產(chǎn)使用的易揮發(fā)有機(jī)溶劑引起的VOCs排放的比例最高,占全部排放量的80%以上,其中二甲苯的含量最高。通過采用密閉型設(shè)備、提高自動(dòng)化水平、優(yōu)化生產(chǎn)工藝,可以有效地從源頭上控制VOCs的產(chǎn)生量。對(duì)于生產(chǎn)過程中排放出的VOCs可以采用有效的凈化處理工藝進(jìn)行處理。

    3 眼屏障穿透肽

    眼是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的器官,受到前房屏障(包括淚液、角膜和結(jié)膜上皮層)、血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障保護(hù)。這三重屏障都兼有物理阻隔和生物代謝的因素,它們?cè)诒Wo(hù)眼部免受外來物侵害的同時(shí),也阻斷了治療藥物的進(jìn)入。20世紀(jì)80年代末90年代初,人類免疫缺陷病毒反式激活蛋白(human immunodeficiency virus trans-activator protein,HIV TAT)[10-11]和penetratin[12]的發(fā)現(xiàn)打破了蛋白質(zhì)和多肽不能穿透細(xì)胞膜的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí),現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞穿膜肽(cell penetrating peptide, CPP)有數(shù)百種,它們由5~40個(gè)氨基酸組成,具有攜帶連接的物質(zhì)穿透細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)的功能[13]。受到CPP的啟發(fā),學(xué)者們開始了眼屏障穿透肽的探索。

    Wang等[14]研究表明,TAT-酸性成纖維細(xì)胞生長因子(acid fibroblast growth factor, TAT-aFGF)滴眼后30 min~8 h可在視網(wǎng)膜組織檢測(cè)到,分布以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(retinal ganglion cells, RGC)居多。與之前報(bào)道的TAT在RGC的富集現(xiàn)象一致[15-16]。這些現(xiàn)象提示,TAT可以作為視神經(jīng)相關(guān)藥物的引導(dǎo)肽。

    5-羧基熒光素(5-carboxy fluorescein,F(xiàn)AM)標(biāo)記的多肽penetratin經(jīng)結(jié)膜囊灌注后10 min~6 h,在眼前、后節(jié)均可檢測(cè)到[17]。penetratin在眼內(nèi)的廣泛分布提示其可作為葡萄膜炎等全眼廣泛累及眼病治療藥物的引導(dǎo)肽。

    POD (peptide for ocular delivery)的設(shè)計(jì)初衷就是為了解決眼科藥物的遞送問題。POD攜帶lissamine標(biāo)記經(jīng)局部滴眼給藥后,出現(xiàn)在眼角膜上皮層、鞏膜層和視神經(jīng)硬膜層,提示POD可以應(yīng)用于缺血性視神經(jīng)病變和視神經(jīng)鞘腦膜瘤等疾病中[18]。然而,另有研究[19]顯示,POD連接綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP)時(shí),局部滴眼僅能到達(dá)角膜上皮層。這2個(gè)研究提示,CPP所攜帶的分子對(duì)其屏障穿透能力有很大的影響。影響因素可能包括相對(duì)分子質(zhì)量、親疏水性及所帶電荷情況等。

    眼屏障穿透肽還有很多問題亟待解決。首先,如上文所提,目前尚無報(bào)道證實(shí)某個(gè)眼屏障穿透肽可以攜帶有治療作用的小分子藥物進(jìn)入眼內(nèi)并發(fā)揮治療作用;其次,是否具有專一性(對(duì)周邊組織尤其是腦部組織的不可穿透性)是影響其能否向臨床轉(zhuǎn)化的重要因素;另外,眼屏障穿透肽的作用機(jī)制及其影響因素(包括穿透肽本身以及攜帶分子的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì))仍然有待闡明。

    盡管面臨很多挑戰(zhàn),但是“治療肽-眼屏障穿透肽”相結(jié)合的藥物形式在保證藥物功效和低不良反應(yīng)的同時(shí),可以解決眼科藥物遞送的難題。由于兼具高效、低不良反應(yīng)、無創(chuàng)給藥和價(jià)格低廉的特點(diǎn),此類藥物能夠在疾病早期就進(jìn)行干預(yù),也可以作為手術(shù)或者其他治療(如玻璃體腔注射、激光、光動(dòng)力療法等)之后的維持治療,甚至可以實(shí)現(xiàn)預(yù)防性治療。因此,“治療肽-眼屏障穿透肽”具有良好的應(yīng)用前景,是眼科藥物研發(fā)的重要方向。

    [ 1 ] Kaspar AA, Reichert JM. Future directions for peptide therapeutics development [J]. Drug Discov Today, 2013,18(17/18):807-817.

    [ 2 ] Cho CH. Current advances in peptides for cancer diagnosis and therapy [J]. Curr Med Chem, 2014, 21(21): 2331.

    [ 3 ] Zhou P, Wang C, Ren Y, et al. Computational peptidology: a new and promising approach to therapeutic peptide design [J]. Curr Med Chem, 2013,20(15):1985-1996.

    [ 4 ] Pellecchia M. Antagonists of protein-protein interactions made easy? [J]. J Med Chem, 2013,56(1):13-14.

    [ 5 ] Quiroz-Mercado H. Integrin peptide therapy in choroidal and retinal neovascularization [J]. Retina Today, 2013, 60-62.

    [ 6 ] Kaiser PK. Outlook for integrin peptide therapy [J]. Ophthalmology Times,2014,1-6.

    [ 7 ] 趙卉, 易正芳,許迅,等.生物信息學(xué)篩選的合成小肽抑制小鼠角膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華眼科雜志, 2007,43(2): 151-157.

    [ 8 ] Zhao H,Jin H, Li Q, et al. Inhibition of pathologic retinal neovascularization by a small peptide derived from human apolipoprotein(a) [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009, 50(11): 5384-5395.

    [ 9 ] Yi ZF,Cho SG, Liu M,et al. A novel peptide from human apolipoprotein(a) inhibits angiogenesis and tumor growth by targeting c-Src phosphorylation in VEGF-induced human umbilical endothelial cells [J]. Int J Cancer, 2009, 124(4): 843-852.

    [10] Green M, Loewenstein PM. Autonomous functional domains of chemically synthesized human immunodeficiency virus tat trans-activator protein [J]. Cell, 1988,55(6):1179-1188.

    [11] Frankel AD, Pabo CO. Cellular uptake of the tat protein from human immunodeficiency virus[J]. Cell, 1988,55(6):1189-9113.

    [12] Derossi D, Joliot AH, Chassaing G, et al. The third helix of the antennapedia homeodomain translocates through biological membranes [J]. J Biol Chem, 1994,269(14):10444-10450.

    [13] Langel ü. Cell-penetrating peptides[M]. New York Dordrecht Heidelberg London: Humana Press, 2010: 601.

    [14] Wang Y, Lin H, Lin S, et al. Cell-penetrating peptide TAT-mediated delivery of acidic FGF to retina and protection against ischemia-reperfusion injury in rats [J] . J Cell Mol Med, 2010,14(7):1998-2005.

    [15] Dietz GP, Kilic E, Bahr M. Inhibition of neuronal apoptosisinvitroandinvivousing TAT-mediated protein transduction [J]. Mol Cell Neurosci, 2002,21(1):29-37.

    [16] Barnett EM, Elangovan B, Bullok KE, et al. Selective cell uptake of modified Tat peptide-fluorophore conjugates in rat retinainexvivoandinvivomodels [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2006,47(6):2589-2595.

    [17] Liu C, Tai L, Zhang W, et al. Penetratin, a potentially powerful absorption enhancer for noninvasive intraocular drug delivery [J]. Mol Pharm, 2014,11(4):1218-1227.

    [18] Johnson LN, Cashman SM, Kumar-Singh R. Cell-penetrating peptide for enhanced delivery of nucleic acids and drugs to ocular tissues including retina and cornea [J]. Mol Ther, 2008,16(1):107-114.

    [19] Johnson LN, Cashman SM, Read SP, et al. Cell penetrating peptide POD mediates delivery of recombinant proteins to retina, cornea and skin [J]. Vision Res, 2010,50(7):686-697.

    (本文編輯 諸靜英)

    ·重要通知·

    本刊臨床交流、綜述等欄目增加中英文摘要及關(guān)鍵詞的通知

    為了滿足廣大讀者及作者的需求,同時(shí)為了加強(qiáng)國際間的學(xué)術(shù)交流,《中國眼耳鼻喉科雜志》將從2016年第16卷第1期開始,臨床交流、綜述等欄目在原有內(nèi)容基礎(chǔ)上增加中、英文摘要及關(guān)鍵詞。具體撰寫要求:英文題目20個(gè)實(shí)詞以內(nèi);摘要包括四要素(Objective, Methods, Results, Conclusions);關(guān)鍵詞3~8個(gè)。英文摘要盡量與中文摘要相對(duì)應(yīng)。綜述的英文摘要無需四要素,其余同上。

    請(qǐng)廣大作者在投遞相應(yīng)欄目稿件時(shí)提供與中文相對(duì)應(yīng)的英文題目、作者姓名(示例:ZHANG Yong-si)、作者單位、摘要及關(guān)鍵詞。

    本刊編輯部

    New conception of ophthalmic drugs

    XUXun,SUNQiao.
    DepartmentofOphthalmology,ShanghaiFirstPeople’sHospitalofShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200080,China

    XU Xun, Email: drxuxun@sjtu.edu.cn

    As the spectrum of ocular disease changes, there is increasing demand to treat chronic eye disease, for which the long-term maintenance medication and prophylactic medication are the main obstacles. Peptides, considered as protein fragments, can mimic protein to interact with biomolecules and thus treat diseases. What’s more, some peptides are characterized by the capability to penetrate ocular barriers. The article provided an update review of the ophthalmic therapeutic peptides and ocular barrier-penetrating peptides, and proposed a new conception of ophthalmic drugs-the combination of therapeutic peptide and ocular barrier-penetrating peptide. Characterized by considerable effectiveness and safety, as well as non-invasive drug delivery and low production cost, it is a promising formula for the treatment of chronic eye disease.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:305-307)

    Ophthalmic drugs; Peptide; Therapeutic peptide; Ocular barrier-penetrating peptide; Ocular drug delivery

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院眼科 上海 200080

    許迅(Email:drxuxun@sjtu.edu.cn )

    10.14166/j.issn.1671-2420.2015.05.001

    2015-07-03)

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