三維適形放療聯(lián)合EGFR-TKI治療老年局部晚期肺腺癌臨床觀察

三維適形放療聯(lián)合EGFR-TKI治療老年局部晚期肺腺癌臨床觀察

羅海濤1，梁彩霞2

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院、佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科， 廣東 佛山 528200；

2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院、佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，廣東 佛山 528200)

[摘要]目的評價表皮生長因子受體(EGFR)突變的老年局部晚期肺腺癌行三維適形放療(3DCRT)聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療的近期療效和安全性。方法26例EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌患者接受3DCRT聯(lián)合EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)治療。結(jié)果全組26例EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌患者的有效率88.5%，疾病控制率96.2%，中位生存期32.9個月，中位無進(jìn)展生存期18.7個月，1、2 a生存率分別為95.0%、72.0%。主要毒副反應(yīng)為放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹和骨髓抑制，所有毒副反應(yīng)經(jīng)相應(yīng)處理后均未影響治療的順利進(jìn)行。結(jié)論3DCRT聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌療效好，且毒副反應(yīng)均可耐受。

[關(guān)鍵詞]老年患者；肺腺癌；吉非替尼；厄洛替尼；三維適形放療

作者簡介：羅海濤(1973-)，男，學(xué)士，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的綜合治療工作。E-mail:luohtnanhai@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.01.012

[中圖分類號]R734.2；R730.58

收稿日期：(2014-05-07)

Three Dimensional Conformal Radiation Therapy

Combined with EGFR-TKI in the Treatment of

Elderly Patients with Locally Advanced Lung Adenocarcinoma

Luo Haitao1,Liang Caixia2

(1.DepartmentofOncology,theNanhaiHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,

Foshan528200,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,theNanhaiHospital

AffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Foshan528200,China)

Abstract[]ObjectiveTo evaluate the short term efficacy and safety of three dimensional conformal radiation therapy (3DCRT) combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) in the treatment of elderly patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant type locally advanced lung adenocarcinoma.MethodsTwenty-six elderly patients with EGFR mutant type locally advanced lung adenocarcinoma received 3DCRT combined with EGFR-TKI (gefitinib or erlotinib).ResultsOf the 26 elderly patients with EGFR mutant type locally advanced lung adenocarcinoma,the response rate was 88.5%,the disease control rate was 96.2%,the median survival time was 32.9 months,the median progression free survival time was 18.7 months,the 1- and 2-year survival rate 95.0% and 72.0%.The main toxicities were the radiation pneumonitis,radiation esophagitis,skin rash and marrow depression,and could be recovered by symptomatic treatments.Conclusion3DCRT combined with EGFR-TKI is effective and safe for elderly patients with EGFR mutant type locally advanced lung adenocarcinoma.

[Key words]elderly patients; lung adenocarcinoma; epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor; gefitinib; erlotinib; three dimensional conformal radiation therapy

同步放化療是目前無法手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。含鉑方案的聯(lián)合化療較最佳支持治療能明顯延長局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，提高其生活質(zhì)量。對于老年晚期肺腺癌患者，雖然同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但老年患者由于體力狀態(tài)、合并癥等因素，化療耐受性較差，考慮到腺癌、亞裔患者表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR)突變率高，因此，放療同步表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療可能是一種合理的治療選擇。我院2009年8月至2013年8月對難以耐受化療的EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌患者開展三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)聯(lián)合EGFR-TKI治療，取得良好療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1入組條件1)KPS評分≥70分，治療前體質(zhì)量減輕<5%，年齡≥70歲；2)病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)證實的Ⅲa和Ⅲb期肺腺癌，同時接受EGFR基因突變檢測為陽性；3)血常規(guī)及心肺功能基本正常，存在難以耐受化療的肝腎功能不全，無其他嚴(yán)重內(nèi)外科疾??；4)距末次化療>6個月，預(yù)計生存期>3個月；5)至少有1個可測量的病灶[1]。

1.2一般資料共收集符合入組條件的老年局部晚期肺腺癌患者26例，其中男17例，女9例；年齡70～78(73.0±6.6)歲；Ⅲa期15例，Ⅲb期11例；腫瘤直徑 1.8～7.2 cm，中位腫瘤直徑4.9 cm；中央型14例，周圍型12例。所有患者均獲得2 a以上隨訪，隨訪率100.0%。

1.3治療方法所有患者均接受3DCRT聯(lián)合EGFR-TKI治療。3DCRT方法：患者以真空袋體模固定體位，然后行CT掃描，掃描層厚度為5 mm，掃描后CT圖像傳至治療計劃系統(tǒng)中，進(jìn)行靶區(qū)勾畫，大體腫瘤體積(GTV)范圍包括原發(fā)灶與陽性淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(CTV)為GTV四周外擴(kuò)8 mm，計劃靶體積(PTV)為CTV外擴(kuò)1.0～1.5 cm，90%～95%等劑量曲線包繞90%～95%的PTV，采用6 MV-X線直線加速器，設(shè)計3～5個共面野等中心交叉照射，進(jìn)行常規(guī)分割，每次2 Gy，每天1次，每周5次，總劑量56～70 Gy，在滿足肺V20<33%及脊髓受量<45 Gy的同時盡可能提高總放療劑量[2]。EGFR-TKI治療：在放療開始的同時口服厄洛替尼150 mg/次或吉非替尼250 mg/次，1次/d，直至疾病進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。停藥標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或呼吸道癥狀。

1.4療效及毒副反應(yīng)評價方法所有患者在放療結(jié)束后1個月復(fù)查CT，采用WHO的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、PD，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。毒副反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[1,3]。

1.5隨訪時間療效確認(rèn)后每1個月定期隨訪復(fù)查1次，包括CT、MRI及ECT等，直至患者出現(xiàn)PD或死亡。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，生存分析采用Kaplan|Meier生存曲線，計數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示。

2結(jié)果

2.1臨床療效全組26例EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌患者均順利完成治療，放療后都可繼續(xù)進(jìn)行EGFR-TKI治療，中位用藥時間22.3個月。療效評價結(jié)果顯示，CR 5例、PR 18例、SD 2例、PD 1例，有效率88.5%，疾病控制率96.2%，中位生存期32.9個月，中位無進(jìn)展生存期18.7個月，1、2 a生存率分別為95.0%、72.0%。

2.2毒副反應(yīng)主要毒副反應(yīng)為放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹和骨髓抑制，所有毒副反應(yīng)經(jīng)相應(yīng)處理后均未影響治療的順利進(jìn)行。見表1。

3討論

目前，我國肺癌的發(fā)病率及病死率呈逐年遞增的趨勢，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%～85%，其最常見的類型為肺腺癌，約占40%，由于多種原因，許多患者在就診時已經(jīng)為晚期，化療成為其綜合治療中最重要的手段之一[4]?；熀蠡颊唧w質(zhì)都較弱，機(jī)體抵抗力低，隨著年齡增加，機(jī)體各器官功能下降，常合并有其他臟器的疾病，特別是老年患者，化療風(fēng)險較大，對化療藥物的耐受性較差[5]。放療也是肺癌治療的主要方法之一，常規(guī)放療療效不能令人滿意，局部晚期非小細(xì)胞肺癌單純常規(guī)放療5 a生存率5%～10%，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，3DCRT可以明顯提高療效，同時降低了毒副反應(yīng)[6-7]。

能手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的40%，而對于不能手術(shù)的患者，放療、化療以及近年來比較熱門的EGFR-TKI是其重要手段。單純放療、化療、EGFR-TKI治療對局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療療效不能令人滿意，大多數(shù)患者容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是臨床對局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療失敗的主要原因。放療過程中，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)加速再增殖時，加用有效化療藥物或EGFR-TKI能夠控制腫瘤細(xì)胞的再增殖。同步放化療已成為局部晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式和最佳策略，國內(nèi)外很多臨床試驗證實同步放化療可提高局部晚期非小細(xì)胞肺癌緩解率和控制率，延長其生存期[7-10]。

同步放化療雖可短時期內(nèi)控制腫瘤，改善癥狀，但接受長期放療、化療的患者因疾病惡化或不可耐受毒副反應(yīng)，僅有30%～40%的患者有機(jī)會接受二線化療，且二線化療的有效率更低。因此，如何延續(xù)鞏固一線治療的療效，延長患者生存期是臨床醫(yī)生追求的目標(biāo)。隨著對腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識的加深，肺癌治療已進(jìn)入個體化治療時代，分子靶向治療成為研究熱點，其中尤以EGFR-TKI進(jìn)展最快，厄洛替尼、吉非替尼已經(jīng)成為肺腺癌治療的重要組成部分，用于一、二線治療均有較顯著的臨床獲益率。特別是對于亞裔、不吸煙的肺腺癌患者療效較好。EGFR-TKI是口服藥物，為合成的苯胺喹唑啉化合物，能選擇性、可逆地阻止ATP結(jié)合和EGFR-TKI的自身磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和活化。另外，EGFR-TKI耐受性良好，盡管皮疹發(fā)生率較高，但多為輕中度，因毒副反應(yīng)需要減量和停藥的患者極少，安全性較高。

國內(nèi)研究[11-14]證實，同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率52%～86%，中位生存期17～23個月，1 a生存率62.5%～90%，2 a生存率35.3%～48.3%；國外研究[15-16]報道的有效率62%～92%，中位生存期15.6～24個月，1 a生存率60%左右，2 a生存率33%～39%。Wu等[17]報道吉非替尼或厄洛替尼單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌，無論在有效性還是在生存獲益方面均相似。作者采用3DCRT聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌患者，并在放療后繼續(xù)維持，取得了較好的療效，且毒副反應(yīng)較輕，患者耐受性較好，具體結(jié)果顯示：全組26例EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌患者的有效率88.5%，疾病控制率96.2%，中位生存期32.9個月，中位無進(jìn)展生存期18.7個月，1、2 a生存率分別為95.0%、72.0%。主要毒副反應(yīng)為放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹和骨髓抑制，所有毒副反應(yīng)經(jīng)相應(yīng)處理后均未影響治療的順利進(jìn)行。這與有關(guān)文獻(xiàn)[18-20]報道相似。

總之，3DCRT聯(lián)合以吉非替尼或厄洛替尼為代表的EGFR-TKI用于EGFR突變的老年局部晚期肺腺癌患者，能夠獲得較好的近期療效以及無進(jìn)展生存和總生存的獲益，且患者耐受性好，提示該方案更加適合體質(zhì)較弱的老年患者，可確?；颊叩闹委熞缽男裕ＷC治療效果及臨床獲益，值得臨床進(jìn)一步研究探討。

參考文獻(xiàn)：

[1]羅海濤．調(diào)強放療聯(lián)合多西他賽和順鉑化療并卡培他濱維持治療中晚期食管癌的臨床觀察[J]．中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7(3)：956-959．

[2]陳慶生，張坤強，曾德豪，等.三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014，27(1)：29-30．

[3]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：275.

[4]盧輝，張倩，劉麗英.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014，27(2)：111-112．

[5]廖美琳.肺癌[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：333-338.

[6]蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2007：578-601.

[7]郭梅花，林琳，喬麗.三維適形放療同期NP方案化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，6(4)：184-185.

[8]李金瀚.非小細(xì)胞肺癌的治療:40年回眸與七個進(jìn)展點[J].癌癥進(jìn)展，2006，4(6)：482-485.

[9]Curran WJ Jr,Paulus R,Langer CJ,et al.Sequential vs.concurrent chemoradiation for stage Ⅲ non-small cell lung cancer: randomized phase Ⅲ trial RTOG 9410[J].J Natl Cancer Inst,2011,103(19):1452-1460.

[10]周向榮，崔林，劉建軍.放化療同步與序貫治療中晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效比較[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2009，22(2)：132-133.

[11]朱廣迎.精確放療和同步放化療提高非小細(xì)胞肺癌的治愈率[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2008，2(1)：7-8.

[12]呂紀(jì)馬，王綠化.放射治療同步應(yīng)用紫杉醇治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2004，13(4)：312-315.

[13]王軍，龐青松，王平，等.紫杉醇卡鉑周方案同步化療聯(lián)合三維適形放射治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2007，29(10)：769-772.

[14]Cho KH,Ahn SJ,Pyo HR,et al.A Phase Ⅱ study of synchronous three-dimensional conformal boost to the gross tumor volume for patients withunresectable Stage Ⅲ non-small-cell lung cancer: results of Korean Radiation Oncology Group 0301 study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009,74(5):1397-1404.

[15]Hennequin C.Association of taxanes and radiotherapy: preclinical and clinical studies[J].Cancer Radiother， 2004,8 Suppl 1:S95-S105.

[16]Belani CP.Combined modality therapy for unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer: new chemotherapy combinations[J].Chest， 2000,117(4 Suppl 1):127S-132S.

[17]Wu JY,Wu SG,Yang CH,et al.Comparison of gefitinib and erlotinib in advanced NSCLC and the effect of EGFR mutations[J].Lung Cancer， 2011，72(2):205-212.

[18]向作林，吳錚，李文如，等.紫杉醇化療聯(lián)合同步三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2005，12(2)：318-320.

[19]Stinchcombe TE,Morris DE,Lee CB,et al.Induction chemotherapy with carboplatin,irinotecan,and paclitaxel followed by high dose three-dimension conformal thoracic radiotherapy (74 Gy) with concurrent carboplatin,paclitaxel,and gefitinib in unresectable stage ⅢA and stage ⅢB non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol， 2008，3(3):250-257.

[20]Kim TH,Cho KH,Pyo HR,et al.Dose-volumetric parameters for predicting severe radiation pneumonitis after three-dimensional conformal radiation therapy for lung cancer[J].Radiology， 2005，235(1):208-215.