Nrf2/HO-1通路與針刺對(duì)肺損傷保護(hù)作用研究進(jìn)展

宮麗榮，余劍波，張　圓

Nrf2/HO-1通路與針刺對(duì)肺損傷保護(hù)作用研究進(jìn)展

宮麗榮，余劍波，張圓

內(nèi)毒素所致急性肺損傷是臨床上常見(jiàn)的急危重綜合征，作為全身炎癥反應(yīng)病理進(jìn)程中的早期階段，常發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，是致死的主要原因之一。因其來(lái)勢(shì)兇猛、進(jìn)展迅速和病死率高，一直倍受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。有內(nèi)源性保護(hù)作用的Nrf2/HO-1通路可能是預(yù)防和治療氧化應(yīng)激所致疾病的重要手段和方法，具有重要的研究?jī)r(jià)值，與急性肺損傷及其他相關(guān)肺臟疾病關(guān)系密切。調(diào)控機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)作用的Nrf2/HO-1通路，并將針刺對(duì)調(diào)動(dòng)內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)的作用應(yīng)用于急性肺損傷治療，可能成為ALI肺臟保護(hù)的新手段。

Nrf2；HO-1；針刺；急性肺損傷

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)內(nèi)毒素ALI尚無(wú)特殊治療手段以改善其預(yù)后及病死率。近年來(lái)，基礎(chǔ)或臨床研究證實(shí)了針刺對(duì)肺功能有一定的保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚不明確。有內(nèi)源性保護(hù)作用的轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2/血紅素氧化酶-1(nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1，Nrf2/ HO-1)通路對(duì)內(nèi)毒素臟器損傷的作用目前已得到肯定。本文就Nrf2/HO-1通路與針刺對(duì)肺損傷保護(hù)作用做綜述。

1　內(nèi)毒素急性肺損傷

1.1概述內(nèi)毒素存在于革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜中，脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）為其主要成分。隨著醫(yī)療水平不斷提升,ALI/ARDS患者的生存率已明顯改善。最新隨機(jī)調(diào)查表明，由內(nèi)毒素所致的ARDS病死率仍高達(dá)70%～90%[1-2]。內(nèi)毒素導(dǎo)致的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且迄今尚未完全闡明，目前有促炎抗炎失衡學(xué)說(shuō)、氧化抗氧化失衡學(xué)說(shuō)、促凝抗凝失衡學(xué)說(shuō)以及蛋白酶失衡學(xué)說(shuō)等。

1.2治療在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ALI治療中，機(jī)械通氣仍是目前最主要、最有效的方法。雖然目前多種肺保護(hù)性通氣模式的應(yīng)用使治療效果明顯改善，但長(zhǎng)期機(jī)械通氣畢竟會(huì)引起肺損傷及導(dǎo)致肺纖維化。隨著人們對(duì)內(nèi)毒素ALI發(fā)病機(jī)制的深入研究，逐漸產(chǎn)生了基于其發(fā)病機(jī)制相應(yīng)治療方法的研究，如調(diào)節(jié)炎性因子平衡、對(duì)抗氧化應(yīng)激和凝血反應(yīng)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的應(yīng)用、以內(nèi)皮祖細(xì)胞和干細(xì)胞治療為主修復(fù)受損的氣血屏障等。但這些研究結(jié)果大多數(shù)是在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效，卻缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證，或者在臨床試驗(yàn)中效果并不理想，有的治療方法甚至以損害其它臟器功能為代價(jià)[1]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)內(nèi)毒素ALI尚無(wú)特殊治療手段以改善其預(yù)后及病死率。

2　Nrf2/HO-1通路

2.1概述Nrf2是具有基本亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于包括p45、Nrf1、Nrf2和Nrf3在內(nèi)的CNC轉(zhuǎn)錄因子家族。被認(rèn)為是CNC轉(zhuǎn)錄因子家族成員中活力最強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，主要在代謝性器官、解毒器官以及與外界相通的器官中如肝臟、腎臟、肺臟和腸等高表達(dá)。Nrf2具有維持細(xì)胞氧化-抗氧化平衡、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡等多重生物活性。目前認(rèn)為，Nrf2是細(xì)胞防御多種應(yīng)激損傷的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其活性增強(qiáng)，細(xì)胞抗氧化、抗炎、抗理化損傷和抗癌能力增強(qiáng)。相反，若Nrf2缺失或活性受抑制，上述作用則顯著減弱，細(xì)胞易受到氧化劑、炎性因子、理化因素和致癌物等損傷。因此，調(diào)控Nrf2可能是預(yù)防和治療氧化應(yīng)激所致疾病的重要手段和方法，具有重要的研究?jī)r(jià)值，也是目前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。

2.2Nrf2生物學(xué)作用和調(diào)控在生理狀態(tài)下，細(xì)胞漿中的Nrf2與胞質(zhì)接頭蛋白Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Kelch ECH associating protein 1，Keapl)結(jié)合形成復(fù)合物。當(dāng)受到氧化應(yīng)激、親電子試劑等的刺激后，Nrf2發(fā)生磷酸化，并從Keapl蛋白上解離出來(lái)，通過(guò)活化轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與伴侶蛋白小Maf蛋白形成異源二聚體，然后結(jié)合到抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response elements，ARE)上，進(jìn)而誘導(dǎo)ARE依賴的靶基因轉(zhuǎn)錄。Nrf2及其細(xì)胞質(zhì)接頭蛋白Keapl，是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)者。受Nrf2調(diào)控的靶基因主要為Ⅱ相解毒酶基因、抗氧化基因和應(yīng)激基因等，它們主要包括HO-1、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、過(guò)氧化氫酶、苯醌氧化還原酶等[3]。Nrf2通過(guò)調(diào)節(jié)這些氧化蛋白和Ⅱ相代謝酶的表達(dá)發(fā)揮其抗炎、抗氧化、抗腫瘤等廣泛細(xì)胞保護(hù)功能。其中HO-1作為機(jī)體細(xì)胞的保護(hù)防線，日益受到重視。HO-1及其催化產(chǎn)物一氧化碳、鐵及膽紅素組成了機(jī)體重要的內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)，參與多種疾病的病理過(guò)程，通過(guò)抗氧化、抗炎、抗凋亡等多重機(jī)制，發(fā)揮對(duì)組織器官保護(hù)作用[4]。

在生理情況下，Keapl通過(guò)與Nrf2的Neh2區(qū)緊密結(jié)合使Nrf2以失活形式存在于胞漿中。氧化應(yīng)激時(shí)，親電子物質(zhì)將Keapl半胱氨酸C273、C288氧化，兩個(gè)巰基殘端共價(jià)結(jié)合形成二硫化物。Keapl的這種構(gòu)象變化，使Nrf2得以釋放進(jìn)而進(jìn)行核轉(zhuǎn)位。Nrf2的激活受到蛋白磷酸化作用的調(diào)控。目前認(rèn)為，促分裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C和磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均參與Nrf2核轉(zhuǎn)位，其中促分裂原活化蛋白激酶的ERK、JNK亞型主要是以正性調(diào)節(jié)Nrf2磷酸化，而p38則起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[5]。有研究表明，姜黃素是Nrf2激活的重要誘導(dǎo)劑[6]。不同類型誘導(dǎo)劑及不同類型細(xì)胞引起不同信號(hào)通路的激活，并參與Nrf2活化和轉(zhuǎn)位。

2.3Nrf2/HO-1通路與肺臟疾病的關(guān)系Nrf2/HO-1通路與多種疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。研究表明，Nrf2作為內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可以減弱疾病急性期的炎癥反應(yīng)。Nrf2基因敲除小鼠，更易發(fā)生膿毒癥性腹膜炎和內(nèi)毒素休克，病死率較高[7]。研究表明，Nrf2基因缺失小鼠，香煙煙霧誘導(dǎo)性肺氣腫的發(fā)生時(shí)間較野生型小鼠明顯提前。ARE介導(dǎo)的抗氧化/抗炎基因表達(dá)不足,支氣管肺泡灌洗液中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性、巨噬細(xì)胞和氧化應(yīng)激產(chǎn)物明顯增加[8]。Nrf2調(diào)控的靶基因HO-1在臟器損傷中的作用，是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)課題。研究表明，缺氧、缺血再灌注損傷等因素造成肺臟、腎臟等臟器損傷中，均可見(jiàn)HO-1表達(dá)增多。Nrf2轉(zhuǎn)基因小鼠在抵抗慢性缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生時(shí)會(huì)出現(xiàn)肺臟特異性的HO-1表達(dá)增多，并且抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生達(dá)到抗炎作用，HO-1在肺臟的表達(dá)也能增強(qiáng)肺在低氧環(huán)境或者是受到內(nèi)毒素侵害時(shí)的抗炎能力[9-10]。既往關(guān)于HO-1對(duì)內(nèi)毒素休克機(jī)體主要臟器的影響的研究發(fā)現(xiàn)[11-13]。感染性休克大鼠嚴(yán)重低血壓的形成部分原因是，由于HO-1蛋白水平上調(diào)及隨后CO濃度升高。HO-1蛋白水平上調(diào)及隨后CO濃度升高，可減少感染性休克大鼠的病死率。感染性休克大鼠肺臟、心臟和腎臟HO-1表達(dá)上調(diào)及隨后CO增加，可能對(duì)上述臟器發(fā)揮著一定的保護(hù)作用。預(yù)注氯高鐵血紅素，可通過(guò)誘導(dǎo)感染性休克大鼠肺臟、心臟和腎臟組織內(nèi)HO-1表達(dá)的增加，發(fā)揮對(duì)上述臟器的保護(hù)作用。所有的這些研究都表明，Nrf2/HO-1在保護(hù)臟器免受損傷中起到了重要作用。我們既往的研究表明，內(nèi)毒素休克大鼠肺臟Nrf2/HO-1表達(dá)上調(diào)可能對(duì)肺臟發(fā)揮著一定的保護(hù)作用[14-16]。其它的研究研究也證明了這點(diǎn)[17-18]。

3　中醫(yī)學(xué)對(duì)ALI的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ALI屬于“暴喘”、“喘脫”等范疇，發(fā)病多因感受外邪(如外傷、邪毒、六淫、癘氣等)所致。肺不主氣是ALI發(fā)生的病理基礎(chǔ)。肺為五臟之華蓋，外合皮毛，開(kāi)竅于鼻，故外邪從口鼻或皮毛而入必先傷肺。由于肺為嬌臟，不耐寒熱，新感外邪，則肺氣郁滯，氣失宣降，出現(xiàn)呼吸不利、胸悶咳喘等ALI癥狀。其病機(jī)大體概括為，一方面肺主氣失職，呼吸失常，清氣不入，濁氣難出，化源不足，宗氣無(wú)以生成，不能貫心脈、行氣血，導(dǎo)致機(jī)體虛損。另一方面，肺失治節(jié)，通調(diào)失職，氣血津液運(yùn)行輸布障礙，病理產(chǎn)物日益蓄積，導(dǎo)致正虛邪盛，病變惡性循環(huán)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，全身多臟腑受累，正虛邪盛與肺不主氣是ALI進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵。因此，ALI大都首先從肺論治，不論是清熱解毒、肅肺化痰，還是益氣通腑、活血化瘀，均以恢復(fù)肺主呼吸、主治節(jié)、主全身之氣功能為目的[19]。

早期宣肺解毒是治療ALI的重要原則。目前中醫(yī)多采用清熱解毒、通腑瀉下之法治療ALI，目的是恢復(fù)肺的宣發(fā)肅降的功能。ALI的根本病機(jī)是肺失宣降、氣機(jī)逆亂。因此,調(diào)理氣機(jī),恢復(fù)和維持氣機(jī)升降出入的有序狀態(tài),糾正肺臟功能紊亂、宣降失司的無(wú)序狀態(tài),是治療ALI的前提[20]。

4　針刺對(duì)ALI肺臟的保護(hù)作用

經(jīng)絡(luò)是機(jī)體在生理和病理情況下臟腑組織相互聯(lián)系溝通的途徑，是構(gòu)建中醫(yī)學(xué)整體觀念的支柱條件之一。“腧穴”是產(chǎn)生一定生物反應(yīng)的特定刺激部位，刺激特定部位產(chǎn)生的生物反應(yīng)則是生命現(xiàn)象的一種表現(xiàn)形式。針灸作用有3個(gè)主要方面，即鎮(zhèn)痛作用、免疫調(diào)節(jié)作用和對(duì)臟腑器官功能的調(diào)整作用。

針刺對(duì)ALI肺臟的保護(hù)作用屬于針刺免疫調(diào)節(jié)作用和對(duì)臟腑器官功能調(diào)整作用的范疇，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，該作用已得到肯定。蔣莉婭等[21]以“肺與大腸相表里”的理論為基礎(chǔ)，采用針刺來(lái)干預(yù)重癥急性胰腺炎早期ALI的大鼠，結(jié)果表明，在“肺與大腸相表里”理論指導(dǎo)下應(yīng)用針刺治療，能夠?qū)χ匕Y急性胰腺炎ALI起到明顯保護(hù)作用。其作用機(jī)制可能與抑制肺泡巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和下調(diào)一氧化氮水平有關(guān)。Sa等[22]研究表明，預(yù)防性手法針刺足三里，可減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠ALI，其機(jī)制可能與抑制TNF-α轉(zhuǎn)錄和減少IL-2的產(chǎn)生有關(guān)。胡森等[23]研究表明，針刺足三里的抗炎和器官保護(hù)作用，可能與針刺足三里的信息上傳到中樞迷走核團(tuán)經(jīng)整合后，通過(guò)傳出迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿而發(fā)揮抗炎作用有關(guān)。膽堿能抗炎通路是針刺足三里發(fā)揮抗炎和器官保護(hù)作用的主要機(jī)制之一。我們研究發(fā)現(xiàn)：針刺可降低肺組織含水率、脂質(zhì)過(guò)氧化程度、提高清除超氧陰離子自由基的能力及減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮對(duì)肺組織的保護(hù)作用[24-26]。以上研究提示我們：針刺能調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)作用，在內(nèi)毒素血癥臟器損傷中具有重要的保護(hù)作用，將可能是臨床上防治內(nèi)毒素ALI的有效干預(yù)方法。

5　Nrf2/HO-1通路在針刺保護(hù)肺損傷中的作用

雖然目前的基礎(chǔ)或臨床研究證實(shí)了針刺對(duì)肺功能有一定的保護(hù)作用，但具體保護(hù)機(jī)制尚未完全闡明。Nrf2/HO-1通路作為機(jī)體重要的抗炎、抗氧化通路，在肺損傷中也發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。我們從2010年始進(jìn)行了一系列的研究，觀察了內(nèi)毒素休克ALI時(shí)Nrf2/HO-1通路在電針刺保護(hù)肺損傷中的作用及可能的機(jī)制。研究表明：電針足三里、肺腧穴可通過(guò)上調(diào)ALI兔肺臟HO-1的表達(dá)而發(fā)揮抗炎、抗氧化及抗細(xì)胞凋亡的作用，其可能的信號(hào)通路包括ERK1/2、AP-1、p38MAPK、NF-κB及Nrf2等[27-29]；進(jìn)一步的研究又表明針刺足三里、肺腧穴能顯著上調(diào)ALI兔肺臟Nrf2表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)上調(diào)HO-1、SOD、CAT及 GPx，同時(shí)下調(diào)MDA、TNF-a及IL-6發(fā)揮肺保護(hù)作用[25，30]。這些研究表明，Nrf2/ HO-1通路作為機(jī)體細(xì)胞的保護(hù)防線，在針刺保護(hù)肺損傷中起到了重要作用。但是，針刺保護(hù)肺損傷中，調(diào)控Nrf2/HO-1通路的上游分子機(jī)制及Nrf2/HO-1通路作用的其它具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

6　展望

有內(nèi)源性保護(hù)作用的Nrf2/HO-1通路，對(duì)內(nèi)毒素臟器損傷的治療作用目前已引起了高度重視。調(diào)控機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)Nrf2/HO-1通路，并將針刺能調(diào)動(dòng)內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)的作用應(yīng)用于內(nèi)毒素?fù)p傷肺臟治療，可能成為ALI肺臟保護(hù)的新手段。

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（收稿：2014-12-28修回：2015-08-22）

（責(zé)任編輯李文碩）

R655.3

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1007-6948(2015)05-0525-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.05.028

國(guó)家自然科學(xué)基金（81372096）

天津市南開(kāi)醫(yī)院麻醉科（天津 300100）

余劍波,E-mail：jianboyu99@sina.com