家族性遺傳性血管神經(jīng)性水腫多次急性發(fā)作1例

吳振恭 熊俊 陳金 周良強(qiáng) 陳請(qǐng)國(guó) 王志斌 余洋 褚漢啟 陶雁玲

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家族性遺傳性血管神經(jīng)性水腫多次急性發(fā)作1例

吳振恭 熊俊 陳金＊周良強(qiáng)＊陳請(qǐng)國(guó)＊王志斌＊余洋＊褚漢啟＊陶雁玲＊

資料 患者男性，57歲。以“橡皮條擊傷后出現(xiàn)顏面部、咽喉部腫脹感并呼吸不暢1 d”于凌晨收入院?；颊咴V入院1 d前顏面部不慎被橡皮條擊打，當(dāng)時(shí)創(chuàng)面無(wú)皮膚破潰、出血，無(wú)頭昏、頭痛，無(wú)昏迷，無(wú)腹痛、腹瀉，未予特殊處理，后漸出現(xiàn)顏面部、咽喉部腫脹感，并有漸進(jìn)性呼吸不暢。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染、糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)等對(duì)癥處理后，癥狀減輕。返回家中，3 h后自覺(jué)咽喉部腫脹明顯加劇，吞咽困難、呼吸不暢、睜眼稍困難，無(wú)視力下降，無(wú)咳嗽，無(wú)發(fā)熱，無(wú)頭昏、頭痛。就診我院急診科，請(qǐng)皮膚科、口腔科急會(huì)診，以“急性咽峽炎，急性會(huì)厭炎？”收住耳鼻喉科。既往有類似發(fā)作史，無(wú)高血壓、心臟病史，無(wú)糖尿病史，無(wú)手術(shù)史，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。入院時(shí)：體溫36.5 ℃，脈搏100次/min，呼吸25次/min,血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。頸軟，未見(jiàn)明顯三凹征。雙側(cè)眼瞼水腫明顯，顏面部明顯腫脹，右側(cè)為甚?？谘什寇涬?、雙側(cè)舌腭弓、咽腭弓等部分黏膜高度腫脹，黏膜下呈水泡樣改變，喉咽部黏膜高度水腫，會(huì)厭無(wú)法窺清。雙肺部聽(tīng)診呼吸音稍粗，未聞及明顯啰音。

入院后追問(wèn)病史，患者訴近親直系親屬三代共3人有類似反復(fù)發(fā)作史，第1代為患者父親，生前有多次類似反復(fù)發(fā)作史，無(wú)固定規(guī)律。當(dāng)時(shí)具體發(fā)作情況無(wú)法知曉，每次發(fā)作時(shí)在當(dāng)?shù)仂o脈滴注青霉素等藥物對(duì)癥處理后緩解(具體用藥不詳)，最后1次發(fā)作為被不明蜂蟄咬后飲入未知量啤酒，當(dāng)晚出現(xiàn)喉頭水腫、窒息而死(60歲)。第2代為患者本人，非近親結(jié)婚，既往有2次類似急性發(fā)作史，具體發(fā)病原因不詳。癥狀嚴(yán)重，病情呈漸進(jìn)性發(fā)展，均以急性咽峽炎、急性會(huì)厭炎住院對(duì)癥處理后緩解(具體不詳)。第3代為患者大女兒，急性發(fā)作1次出現(xiàn)呼吸困難、喉頭水腫，搶救不及時(shí)窒息而死(30歲)；小女兒目前無(wú)類似發(fā)作史(30歲)。根據(jù)患者家族性發(fā)病史，入院診斷考慮為遺傳性血管神經(jīng)性水腫(hereditary angioedema,HAE)。完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.89×109/L, 中性粒細(xì)胞百分比88.1%，中性粒細(xì)胞數(shù)8.71×109/L；凝血功能、生化全套、尿常規(guī)均未見(jiàn)異常；免疫功能檢查：總免疫球蛋白E、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G均未見(jiàn)異常，補(bǔ)體C3 0.70 g/L，補(bǔ)體C4 0.03 g/L；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)活性檢測(cè)示：G6PD的光密度值為0.186，6PGD的光密度值為0.111，G6PD/6PGD比值為1.68。

立即予以腎上腺素、激素(甲潑尼龍)、抗過(guò)敏(馬來(lái)酸氯苯那敏)、抗炎(替硝唑注射液和頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉)等對(duì)癥處理，同時(shí)向家屬告知病危，床邊備氣管切開(kāi)包、心電監(jiān)護(hù)、吸氧、激素加黏膜收縮劑霧化，密切注意生命體征及呼吸情況，必要時(shí)送重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)觀察。

治療后第1天，患者訴癥狀較前緩解，無(wú)呼吸不暢，無(wú)胸悶、心慌，無(wú)發(fā)熱、咳嗽，無(wú)全身無(wú)力，無(wú)腹痛、腹瀉，流質(zhì)吞咽無(wú)受限。檢查顏面部腫脹有所減退，口咽部、喉咽部黏膜腫脹較前減輕，會(huì)厭未見(jiàn)水腫及血腫變形。治療第2天，患者顏面部及口咽部、喉咽部腫脹全部消退，自覺(jué)無(wú)呼吸不暢及吞咽受限，無(wú)其他特殊不適，治愈出院。囑院外風(fēng)濕免疫科繼續(xù)治療，目前仍在隨訪中。

討論 HAE是一種罕見(jiàn)且有致命威脅的疾病，目前研究表明是一種與C1酯酶抑制物(C1 esterasel inhibit, C1-INH)功能缺陷或凝血因子ⅫF編碼基因突變相關(guān)的原發(fā)性補(bǔ)體缺陷病，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳病的家族史,發(fā)病率為 1∶10 000～1∶50 000。需要注意的是，由于本病的發(fā)病率較低,病情發(fā)展迅速，臨床上常常導(dǎo)致誤診或漏診而延誤治療。其典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作皮下或黏膜下非凹陷性水腫,可累及四肢、顏面、外生殖器、呼吸道或消化道。發(fā)病24 h內(nèi)水腫可呈漸進(jìn)性加重，48～72 h緩慢減退，有一定自限性。發(fā)生喉頭水腫可致呼吸困難或者窒息危及生命，死亡率可達(dá)30%～40%。目前將HAE分為3種亞型：1型和2型HAE為C1-INH編碼基因突變導(dǎo)致該蛋白產(chǎn)物功能缺陷所引起；3型HAE目前認(rèn)為其發(fā)病與ⅫF編碼基因突變有關(guān)。

免疫學(xué)檢查常有C1-INH編碼基因11q12-13.1突變，C4、C2濃度降低[1-5]。鑒于HAE有明顯潛在致死性風(fēng)險(xiǎn)，臨床上對(duì)這一疾病的盡早診斷、及時(shí)治療顯得尤為重要。

HAE多于兒童和少年期開(kāi)始發(fā)作,往往反復(fù)發(fā)作至中年甚至終身。機(jī)械性損傷、心理壓力、頭頸部外科或診斷性操作、口腔操作、性激素的生理波動(dòng)(青春期、月經(jīng)期、妊娠期)，特定的食物、藥物等[6]可以誘發(fā)HAE急性發(fā)作。國(guó)內(nèi)曾有接觸燒壞的U盤后出現(xiàn)急性喉頭水腫、呼吸困難的血管神經(jīng)性水腫的文獻(xiàn)報(bào)道[7]，亦有吞咽食物和口服藥物后誘發(fā)。本病例中的橡皮筋擊傷后引起這種HAE急性發(fā)作的病例尚未見(jiàn)報(bào)道,提醒HAE患者平常應(yīng)該避免機(jī)械損傷，尤其是頭頸部范圍，出現(xiàn)類似的癥狀,應(yīng)趕快送往醫(yī)院救治,切忌耽誤時(shí)間。

本例患者既往有2次類似急性發(fā)作史，病情呈漸進(jìn)性發(fā)展，結(jié)合本次發(fā)作時(shí)免疫學(xué)功能檢查示補(bǔ)體C4 0.03 g/L，較正常下降，以及家族近親2人發(fā)病史，因此診斷基本明確。因HAE的臨床表現(xiàn)與過(guò)敏性或藥物性血管性水腫類似，需要排除過(guò)敏性、藥物性等原因?qū)е碌难苄运[。提示臨床醫(yī)師應(yīng)在急性喉頭水腫的患者急診時(shí)，及早鑒別HAE，并了解HAE急性發(fā)作的情況和治療特點(diǎn)。

HAE急性水腫發(fā)作期治療：確診病因后，盡快緩解癥狀，保持氣道通暢，做好氣管切開(kāi)準(zhǔn)備，積極對(duì)癥支持處理。新的治療藥物包括C1-INH和激肽-緩激肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，如Berinert，Ecallabtide，Icatibant(艾替班特)。Berinert 是一種血源性C1-INH濃縮制劑，已獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成人及青少年HAE患者的急性期治療，靜脈內(nèi)給藥后癥狀可在30～60 min內(nèi)明顯緩解。Ecallabtide 是一種激肽釋放酶抑制劑，已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于16歲以上HAE患者的急性期治療，但是有致敏風(fēng)險(xiǎn)。Icatibant是緩激肽β2受體拮抗劑, 2011年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于18歲及以上成年人HAE急性發(fā)作期的治療。

預(yù)防性治療分為短期預(yù)防和長(zhǎng)期預(yù)防。達(dá)那唑和氨甲環(huán)酸主要作為短期預(yù)防, 最有效且安全的方法為給予pd-C1-INH。長(zhǎng)期預(yù)防: 使用最為廣泛是達(dá)那唑，注意監(jiān)測(cè)肝功能；抗纖維蛋白溶解藥；Cinryze是一種pd-C1-INH，現(xiàn)已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療青少年及成年HAE患者的預(yù)防性治療[8]。目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的方法是靜脈輸注C1-INH濃縮制劑，其他藥物包括重組C1-INH、血漿激肽釋放酶抑制劑、緩激肽受體拮抗劑等。國(guó)內(nèi)尚無(wú)上述制劑用于急性發(fā)作期和預(yù)防性治療。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[9]報(bào)道，新鮮冷凍血漿能明顯縮短HAE急性發(fā)作期，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。但作為血液制品，新鮮冷凍血漿有引起過(guò)敏反應(yīng)、病毒感染等不良反應(yīng)發(fā)生可能。因此，國(guó)內(nèi)對(duì)于HAE急性發(fā)作期的治療基本是傳統(tǒng)應(yīng)用腎上腺素、抗組胺藥物、激素等對(duì)癥支持處理，但是激素急性發(fā)作期應(yīng)用有一定爭(zhēng)議，療效有待商榷。甲潑尼龍能抑制病理性免疫反應(yīng),對(duì)許多免疫過(guò)程均有抑制作用，對(duì)各種原因所致的炎癥及炎癥的不同階段均有強(qiáng)大的抗炎作用。本病例用甲潑尼龍為主的對(duì)癥處理，使患者癥狀獲得完全緩解。我們認(rèn)為，激素對(duì)于避免氣道干預(yù)或進(jìn)ICU觀察有一定的幫助，但由于本病例為個(gè)案報(bào)道，疾病治愈是HAE自限性自然過(guò)程還是激素的作用，尚且需要大樣本對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 徐迎陽(yáng)，支玉香.C1抑制物基因突變提前形成終止密碼子導(dǎo)致遺傳性血管水腫[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志， 2013, 7(2):125-128.

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[9] 湯蕊，張宏譽(yù)，甘佳.新鮮冰凍血漿治療遺傳性血管性水腫一例[J].中華內(nèi)科雜志，2010,49(2):98.

(本文編輯 楊美琴)

福建省泉州市安溪縣醫(yī)院耳鼻喉科 泉州 362400；＊華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 武漢 430030

王志斌(Email：zbwang@tjh.tjmu.edu.cn)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.019

2014-06-26)