外傷性視神經病變與類固醇治療

王安國

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·專題述評·

外傷性視神經病變與類固醇治療

王安國

外傷性視神經病變(TON)的治療是目前眼科界尚未有共識的議題，原因是缺乏大型、雙盲、隨機、前瞻性的臨床試驗，無法確認類固醇對TON的療效。本文分析與討論相關研究報道，并對TON的臨床處理，提供現(xiàn)階段的建議做法。(中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：149-151)

1 概述

外傷性視神經病變(traumatic optic neuropathy,TON)是眼外傷的重要急癥。顧名思義，它是因外傷所導致的視神經病變。一般來說，可依據(jù)其臨床特征區(qū)分為直接型(direct)與間接型(indirect)。直接型多為穿刺傷(penetrating injury)造成，可能因穿刺傷造成視神經撕裂(laceration)、視神經鞘血腫(hematoma)，甚至視神經斷裂(rupture)；這些可以在影像檢查時發(fā)現(xiàn)視神經受損的外傷都歸屬直接型TON。間接型則多由頓挫傷(blunt injury)造成，推測經由撞擊眼眶骨周邊，其撞擊力由眼眶骨傳向后方的視神經管，位于視神經管內的視神經接收撞擊力，而發(fā)生TON；一般而言，影像學檢查常常不會有視神經損傷或視神經管骨折。但是也不排除可以合并眼窩骨折或未移位的輕度視神經管骨折，如果視神經管骨折嚴重到脫位或有碎片插入視神經，則應歸類于直接型TON。

2 流行病學研究

直接型TON很少見，臨床上多為間接型TON。有關TON的流行病學資料不多，過去報道的發(fā)生率為 0.000 1%～2.5%[1-3]，其中較具規(guī)模的研究是英國在2010年發(fā)表于Eye雜志的全英普查[1]。英國眼科普查單位(British Ophthalmic Surveillance Unit)于2004～2006年，發(fā)現(xiàn)TON的最低估計發(fā)生率(minimum estimated incidence)為每百萬人1.005[1]。此外，另1篇研究[4]指出，英國兒童的TON最低估計發(fā)生率約為每百萬人0.99，數(shù)據(jù)上與成人很接近。

這些研究顯示患者多為男性(78%～81%)，年輕人群居多，平均年齡31歲[1]，常見的原因包含跌倒(25.6%)、車禍(21.5%)、斗毆(20.7%)等[1]；兒童(18歲以下)的致病原因主要是運動傷害(23%)、跌倒(19%)與車禍(16%)[4]。

3 臨床表現(xiàn)

患者在受傷后，如果意識清醒，會主訴患眼視覺功能受損。過去的報道[5]顯示，傷后視力的范圍變化很大，從正常的1.0到無光感。英國的調查[1]顯示，70%患者的視力<0.1，36%患者的視力已達無光感。此外，患者的色覺(color sense)也會受損。

詢問病情應有頭部外傷病史，檢查外眼部，有時可見合并眼部外傷。間接型的撞擊位置常在眼眶骨外上方，可能合并眼眉顳側頓挫傷或撕裂傷，眼睛本身也可能合并外傷或出血，但大部分時候眼球并無外傷癥狀。瞳孔光反射檢查，單側病變可見相對性瞳孔傳入障礙(relative afferent pupillary defect)。視野檢查有視野缺損，缺損的類型各異。如果傷害到視神經前段，眼底檢查有時可見視神經水腫或出血。如果是間接型傷害，初期視網膜與視盤都正常，4～8周后，視盤會轉為蒼白萎縮。

4 致病機制

患者在受到撞擊后，由于視神經在視神經管(optic canal)內是固著于顱骨內，撞擊可能造成眼窩與顱內軟組織晃動。這種撞擊與晃動可直接引起部分視神經受損，而后引發(fā)視網膜節(jié)細胞(retinal ganglion cell，RGC)退化死亡，推測因為撞擊或其所引發(fā)的缺血，讓固定于視神經管內的視神經發(fā)生水腫。由于神經管壁限制，腫脹會進一步引起組織缺血，造成更多的RGC死亡。所以，在這種致病機制的理論下，應用藥物或手術的方法，讓在視神經管內的視神經消腫或減壓，是目前治療TON的主要途徑。

5 類固醇治療的歷史背景

對于TON的治療，目前并無確認有效的方式。臨床上有兩大類主要治療方法：①手術治療采用視神經管減壓術(optic canal decompression)，其效果并無定論[6-7]；②藥物治療較為簡易，目前仍以類固醇治療為主。類固醇治療自20世紀80年代開始風行，由于它具有消腫與抗炎的藥效，治療TON時，可能讓視神經管內的視神經消腫與減壓。一些回溯性研究[8-9]顯示，類固醇的使用能讓超過60%患者改善。

1990年一個非常著名的多中心、雙盲、隨機、前瞻性臨床試驗——美國急性脊髓傷害研究的第二期研究(the Second National Acute Spinal Cord Injury Study, NASCIS Ⅱ)顯示，在急性脊髓受傷后給予巨量類固醇治療(megadose: 初始劑量30 mg/kg，而后每小時5.4 mg/kg 連續(xù)23 h)，患者如在8 h內接受治療，其神經功能的改善幅度較大，遺留功能障礙較少[10]。之后，第三期研究(NASCIS Ⅲ) 將治療時程由24 h延長為48 h，結果顯示如果患者在3～8 h內接受治療，其運動功能復原狀況更佳[11]。由這個臨床試驗效果推測，類固醇除了消腫、抗炎作用外，可能經由清除自由基抗氧化的機制，達到保護神經的作用。因而，臨床醫(yī)師更加認為在治療TON時使用類固醇有其效能。

6 轉變中的類固醇治療

2010年英國發(fā)表的TON普查研究[1]，他們發(fā)現(xiàn)在2004～2006年間，共計116例患者，僅有41例(35%)患者接受類固醇治療，而其余65%患者并未接受任何治療。該研究顯示，英國臨床醫(yī)師在面對TON時，逐漸轉為保守，大多采用臨床觀察與追蹤。為什么有這樣的轉變呢？

6.1 缺乏大型臨床試驗證實 TON由于病例數(shù)不多，而且受傷后狀況復雜，有些患者僅有單純的TON，有些則合并有眼球傷害，這兩類患者可能較早會到眼科就醫(yī)；另外有的患者合并嚴重的顱面損傷(craniofacial injury)，此類患者可能意識不清，通常眼科檢查的時機都已離受傷有段時間，且由于合并眼睛或頭部傷害，在初檢時要精確評估視覺功能，往往不易，所以，要執(zhí)行大規(guī)模、雙盲、隨機、前瞻性臨床試驗在TON并不容易。

由于缺乏大型、雙盲、隨機、前瞻性的臨床試驗，目前仍無法確認類固醇對TON的療效。Yu-Wai-Man等[12]醫(yī)師分析Cochrane數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)目前僅有1個小規(guī)模的雙盲、前瞻性臨床試驗，即Entezari等[13]學者于2007年發(fā)表的研究結果，顯示在受傷后7 d內，使用傳統(tǒng)中等劑量類固醇(moderate dose: 250 mg/6 h，連續(xù) 3 d，而后每天1 mg/kg，連續(xù)14 d)治療，結果在3個月時，類固醇組的視力平均為 1.11±1.14(logMAR)，對照組為1.78±1.23，2組間差異無統(tǒng)計學意義。

6.2 NASCIS的適用性 NASCIS證實在早期使用巨量類固醇治療可有神經保護的功能[10-11]。但是，視神經畢竟不是脊髓，急性脊髓傷害的研究結果能否推及TON？有待證實。此外，TON患者常常合并嚴重的顱面損傷，此類患者可能意識不清，通常眼科檢查的時機已離受傷有段時間，要在8 h內給予類固醇治療的機會不大。

此外，NASCIS顯示，若在8 h以后給予治療，其結果可能較對照組更差[10]。

6.3 嚴重頭部傷害類固醇治療分組研究 美國于2004年發(fā)表嚴重頭部傷害類固醇治療分組研究(Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury, CRASH)[10]，共收錄10 008例患者，分為類固醇組與對照組，類固醇組接受巨量類固醇治療(初始劑量2 g，而后0.4 g/h，連續(xù)48 h)，2周后類固醇組的死亡率為21.1%，對照組為17.9%，差異有統(tǒng)計學意義，顯示在嚴重的頭部外傷患者中，使用巨量類固醇治療，可能有較高的死亡率[14]。

7 如何使用類固醇治療

由于缺乏類大型、雙盲、隨機、前瞻性的臨床試驗，目前對TON的治療并無確切、有效的方式，類固醇的使用目前也面臨許多質疑[15]。然而，臨床上的治療狀況，并不能等到有臨床試驗的結論才做處理。舉例來說，青霉素剛發(fā)明的時代，也沒有所謂雙盲、隨機、前瞻性臨床試驗，然而，這并不影響醫(yī)師們對于青霉素藥效的信心。在循證醫(yī)學時代之前，醫(yī)學的進步也并非毫無依據(jù)，所以醫(yī)師們在治療患者時，當然不能完全依賴臨床試驗結果，以往的經驗、回溯性研究或者較不完善的臨床試驗結果，都是臨床治療的參考依據(jù)。

目前臨床試驗的信息尚不完整，保守觀察或類固醇注射的治療效果似乎接近，對于TON患者，在有限的信息下，到底該如何處理？Volpe與Levin醫(yī)師在2011年的JournalofNeuroophthalmology有很精彩的討論[15]。我們綜合其使用類固醇的相關見解，提出以下建議。

1)對于單純的TON，一般建議可采用臨床觀察或中量類固醇治療。在很少數(shù)的狀況下，例如患者在受傷后 8 h 內就診并確診，此時可以考慮給予巨量類固醇治療。傳統(tǒng)類固醇治療采用中等劑量(250 mg/6 h)，在這種劑量下，引發(fā)嚴重不良反應的機會不高，而且可以達到消腫、抗炎的效果。醫(yī)師應向患者清楚地解釋類固醇治療與臨床觀察各自的優(yōu)缺點，及可能發(fā)生的藥物不良反應，與患者共同決定采用臨床觀察或中量類固醇治療。

2)如果患者在受傷后8 h內就醫(yī)，可先由神經外科會診，確認無嚴重頭部外傷之后，向患者清楚地解釋巨量類固醇治療的優(yōu)缺點，然后可考慮小心地使用巨量類固醇。如果患者有意識不清、無法配合評估視覺功能、到達醫(yī)院已超過8 h、合并其他眼球外傷例如眼球破裂或嚴重頭部外傷等，這些情況都不適合采用巨量類固醇治療，仍可考慮使用中量類固醇治療，但應監(jiān)測全身相關數(shù)據(jù)，例如血糖、血壓等，以確保使用期間的安全性。

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(本文編輯 諸靜英)

陽明大學臺北榮民總醫(yī)院眼科 臺北 112

王安國(Email: agwang@vghtpe.gov.tw)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.001

2015-01-05)