膿毒癥的抗感染治療策略

劉春峰

膿毒癥的抗感染治療策略

劉春峰

膿毒癥是兒童死亡的重要原因，合理選擇使用抗生素等抗感染策略可以顯著降低膿毒癥的病死率。根據(jù)流行病學(xué)、患者年齡、感染部位、地點(diǎn)等判斷可能的病原，進(jìn)行初始經(jīng)驗(yàn)治療，并根據(jù)病原培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性治療是膿毒癥治療的基礎(chǔ)，治療當(dāng)中還要考慮抗生素的PK/PD特性，并注意藥物不良反應(yīng)，同時(shí)注意其他綜合性治療措施，如提高機(jī)體免疫力、病灶清除等，抗生素療效不佳時(shí)要注意重新評(píng)估診斷是否正確。

膿毒癥/治療； 抗生素； 兒童

在世界范圍內(nèi)，膿毒癥仍是嬰幼兒及兒童的首位死因，據(jù)估算每年約有160萬(wàn)兒童死于膿毒癥。雖然近20年來(lái)對(duì)膿毒癥的本質(zhì)有了深入的了解，但關(guān)于膿毒癥的研究進(jìn)展并未非常有效的應(yīng)用于臨床，目前膿毒癥的治療仍是抗生素及綜合支持治療為主的策略[1-2]，及時(shí)合理的抗生素運(yùn)用與預(yù)后密切相關(guān)。

1 抗生素在膿毒癥治療中的地位

膿毒癥實(shí)際上是機(jī)體對(duì)外來(lái)病原侵襲的一種反應(yīng)，沒(méi)有感染就不可能有膿毒癥；反之，沒(méi)有機(jī)體針對(duì)病原入侵的反應(yīng)，也同樣沒(méi)有膿毒癥[3]。病原微生物侵入機(jī)體后啟動(dòng)機(jī)體固有的免疫反應(yīng)，激活多個(gè)系統(tǒng)和器官的防御反應(yīng)，臨床上可表現(xiàn)為全身性炎癥反應(yīng)。這些系統(tǒng)的激活及其各系統(tǒng)之間復(fù)雜的“網(wǎng)絡(luò)對(duì)話(huà)”，在防止感染的擴(kuò)散、消滅病原方面有積極的意義；而在另一方面，過(guò)度且持續(xù)的炎癥反應(yīng)又是導(dǎo)致機(jī)體損害的重要因素，這就解釋了為什么抗生素能夠消滅細(xì)菌，卻仍然避免不了一些患兒的死亡。過(guò)度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的消耗也會(huì)使機(jī)體處于免疫麻痹狀態(tài)，同樣增加了患兒對(duì)各種感染的易感性，也是導(dǎo)致再次感染，甚至死亡的重要原因。持續(xù)存在的病原微生物及持續(xù)的機(jī)體反應(yīng)是導(dǎo)致膿毒癥患兒發(fā)生感染性休克、多臟器功能衰竭，甚至死亡的主要原因。因此不應(yīng)片面地強(qiáng)調(diào)過(guò)度的機(jī)體反應(yīng)的危害而忽視病原微生物的作用。近年來(lái)進(jìn)行了一系列針對(duì)機(jī)體反應(yīng)的治療(抗炎或抗凝等)，絕大多數(shù)都?xì)w于失敗，說(shuō)明不應(yīng)只片面地強(qiáng)調(diào)機(jī)體過(guò)度反應(yīng)在膿毒癥發(fā)病中的作用，而無(wú)視病原微生物的致病作用。實(shí)際上重癥感染患兒中病原的毒力和病原載量是決定預(yù)后的主要因素(包括病原毒力和載量、機(jī)體免疫狀態(tài)和反應(yīng)、治療的合理性等)。所以在現(xiàn)有的對(duì)膿毒癥的理解和研究水平下，應(yīng)當(dāng)在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下進(jìn)行綜合性治療，這樣才能在一定程度上降低病死率。任何企圖找到萬(wàn)能的“魔彈”的想法在目前都是不現(xiàn)實(shí)的[4]。而在綜合治療當(dāng)中，及時(shí)合理的抗生素治療和及時(shí)清除病灶至關(guān)重要，是膿毒癥治療的基礎(chǔ)。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，絕大多數(shù)的膿毒癥是由細(xì)菌感染引起的，因此早期合理使用抗生素是降低病死率、阻止病情進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。事實(shí)上很多證據(jù)都說(shuō)明早期合理使用抗生素能夠顯著降低病死率，而臨床上很多重癥感染患兒都是因?yàn)闆](méi)有及時(shí)合理使用抗生素導(dǎo)致病情加重甚至不治，這是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)，對(duì)重癥膿毒癥每延誤1 h給予恰當(dāng)抗生素，病死率增加7.6%[5]。雖然抗生素在重癥膿毒癥階段的作用有限，但即便如此，感染的控制仍然是搶救是否成功的基本保證，如果感染不能控制，再有效的臟器功能支持也無(wú)濟(jì)于事[5-6]?？股刂委煏r(shí)，需要抓住治療時(shí)機(jī)，應(yīng)用覆蓋病原譜的有效抗生素并保證適當(dāng)?shù)寞煶獭＿m當(dāng)?shù)目股刂委煵粌H能明顯降低病死率，還能縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用。因此消除病原是今后膿毒癥治療策略的一個(gè)很重要的方面，那種認(rèn)為膿毒癥主要是機(jī)體的反應(yīng)，只要把機(jī)體的反應(yīng)控制好了，什么問(wèn)題都解決了的論調(diào)是不切合實(shí)際的。

2 抗生素在膿毒癥治療中的合理應(yīng)用

除了及時(shí)使用抗生素對(duì)預(yù)后關(guān)系密切外，使用正確的抗生素(可以有效消滅病原菌的抗生素，藥敏試驗(yàn)是敏感的或如果培養(yǎng)陰性的情況下，應(yīng)符合某種病原在一特定環(huán)境下的指南推薦用藥等)應(yīng)該是另一決定預(yù)后的關(guān)鍵因素。在一項(xiàng)研究中，不正確的抗生素使用病死率顯著增加(61.9%)，遠(yuǎn)高于正確抗生素使用的對(duì)照組(28.4%)[7]。在另一項(xiàng)回顧性5 175例感染性休克的病例研究中，不正確的抗生素使用病死率較對(duì)照組增加5倍[8]。因此初始治療中如果使用了不敏感的抗生素，病死率會(huì)顯著增加。通?？股氐倪x擇分為經(jīng)驗(yàn)性治療(病原不明確時(shí))和針對(duì)性治療(病原明確)，臨床工作中絕大多數(shù)的初始抗生素治療都是經(jīng)驗(yàn)性治療，但這里的經(jīng)驗(yàn)性治療不是個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，而是建立在流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及患兒情況綜合分析基礎(chǔ)上所做出的判斷，而且抗生素初始治療需要考慮多方面因素。

2.1 流行病學(xué)資料 病原學(xué)檢查及敏感抗生素的選擇是合理使用抗生素的關(guān)鍵[9-11]。流行病學(xué)資料很重要，應(yīng)了解某一國(guó)家、某一地區(qū)，甚至某一醫(yī)院某種疾病的常見(jiàn)病原，掌握細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性和耐藥情況。在診斷膿毒癥后一定要明確病灶(肺部感染、中樞系統(tǒng)感染、血行感染、泌尿系感染)，同時(shí)應(yīng)確定有無(wú)潛在的感染病灶。感染部位的確定有助于判斷感染的病原，如泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染以革蘭陰性菌為主，肺部感染以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主，皮膚軟組織感染以球菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌為主，顱內(nèi)感染以肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌等為主。明確院內(nèi)或院外感染也是判斷病原的重要參考，比如社區(qū)獲得性肺炎和院內(nèi)獲得性肺炎常見(jiàn)病原是不同的，細(xì)菌耐藥性也不一致(院內(nèi)以革蘭陰性桿菌為多，且常為耐藥菌)，因此在選擇藥物時(shí)的決策也不同?；純旱哪挲g在分析病原時(shí)也是重要的參考，因?yàn)椴煌哪挲g可能感染的病原也不同，以?xún)和鐓^(qū)獲得性肺炎為例，嬰幼兒通常以病毒為主要病原，細(xì)菌則以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌為主，而年長(zhǎng)兒則以肺炎支原體、肺炎衣原體為主，細(xì)菌則以肺炎鏈球菌為主，新生兒期以溶血性鏈球菌、大腸桿菌等為主。所以最初的經(jīng)驗(yàn)性治療都是根據(jù)流行病學(xué)資料選擇抗生素的。

2.2 病情的判斷 病情嚴(yán)重程度的正確判斷對(duì)經(jīng)驗(yàn)治療策略的確定和抗生素的選擇至關(guān)重要。普通感染可以給予相對(duì)窄譜的一線(xiàn)用藥；對(duì)重癥膿毒癥、膿毒性休克則適用“重拳出擊”的原則，要求抗菌譜廣覆蓋及聯(lián)合應(yīng)用抗生素，并且考慮耐藥問(wèn)題，待病情穩(wěn)定后，應(yīng)根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性治療或降階梯治療。比如對(duì)于一個(gè)來(lái)診時(shí)已經(jīng)感染性休克的患兒，會(huì)考慮將碳青霉烯類(lèi)藥物和萬(wàn)古霉素一起應(yīng)用，不但起到廣覆蓋，還考慮了細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題，目的是在最短時(shí)間內(nèi)控制細(xì)菌的增殖，減少病原載量，從而減輕機(jī)體的反應(yīng)和損害。但也反對(duì)不分病情輕重一律使用二、三線(xiàn)廣譜抗生素。實(shí)際上，濫用廣譜抗生素的問(wèn)題很?chē)?yán)重，并導(dǎo)致耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌的產(chǎn)生，需引起重視。比如一個(gè)膿胸患兒來(lái)診時(shí)沒(méi)有休克等重癥膿毒癥表現(xiàn)卻很快用上泰能加萬(wàn)古霉素是錯(cuò)誤的選擇。此外，一旦明確病原則應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性治療或降階治療。

2.3 宿主的免疫狀態(tài) 宿主如果是免疫妥協(xié)患兒，如免疫缺陷、糖尿病、腎病，長(zhǎng)期免疫抑制劑如激素等，化療、器官移植、腫瘤患兒等，合并感染常容易機(jī)會(huì)菌感染，而且感染進(jìn)展迅速，這樣的患兒一旦感染常難以控制，所以治療原則與免疫正常人群不同，常需要廣覆蓋及重拳出擊及聯(lián)合治療。

2.4 單藥治療與聯(lián)合治療 原則上，最好應(yīng)用單藥解決問(wèn)題。臨床上，聯(lián)合用藥主要為了取得藥物的協(xié)同作用與覆蓋不同的病原，以提高經(jīng)驗(yàn)治療的成功率。比如β內(nèi)酰胺類(lèi)與氨基糖苷類(lèi)抗生素合用有協(xié)同作用，但在兒科由于藥物不良反應(yīng)的限制，氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等在兒科被限制使用，導(dǎo)致可供選擇的藥物種類(lèi)很少，因此目前兒科聯(lián)合用藥更多的是為了覆蓋不同的病原，比如考慮到年長(zhǎng)兒肺炎鏈球菌與肺炎支原體混合感染的發(fā)病率較高，常常將β內(nèi)酰胺類(lèi)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素合用，這已經(jīng)得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持；重癥感染時(shí)，β內(nèi)酰胺類(lèi)與萬(wàn)古霉素、抗真菌類(lèi)藥物的合用是考慮到覆蓋不同病原；再如治療某些泛耐藥細(xì)菌(如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌類(lèi))時(shí)也采用聯(lián)合用藥。

2.5 藥物劑量和用藥間隔 根據(jù)藥效與藥代動(dòng)力學(xué)，可將抗生素分為濃度依賴(lài)和時(shí)間依賴(lài)性藥物，比如多數(shù)青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)藥物就屬于時(shí)間依賴(lài)性抗生素，要求每日多次用藥方能取得理想的療效，而將每日的藥量在較短時(shí)間內(nèi)給予是不合理用藥，療效也不好，還容易產(chǎn)生耐藥性。為提高超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間(T>MIC)的時(shí)間，提高療效，有時(shí)把每次的抗生素靜脈滴注時(shí)間拉長(zhǎng)，如每次延長(zhǎng)到3～4 h，可以在一定程度上提高療效[12]。此外隨著抗生素的大量使用，細(xì)菌耐藥性的增加甚至抗生素MIC值的增加，使原來(lái)常規(guī)劑量下的療效受到影響，病死率增加，值得關(guān)注，如耐甲氧西林的金葡球菌對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC<1 mg/L療效好于<2 mg/L，提示在MIC提高的情況下(盡管是敏感的)，要么提高劑量，要么考慮換MIC值低的藥，對(duì)重癥復(fù)雜感染這點(diǎn)尤其要注意[13]。

2.6 組織滲透性 抗菌藥物應(yīng)能到達(dá)靶部位，如治療肺炎時(shí)要求肺組織抗生素濃度高，治療腦炎時(shí)應(yīng)能透過(guò)血腦屏障等。選擇藥物時(shí)，要結(jié)合感染部位選擇能達(dá)到靶器官的藥物。

2.7 用藥時(shí)機(jī) 強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用，尤其重癥患兒要求在診斷后1 h內(nèi)給藥，延遲給藥會(huì)加重病情，增加病死率。有證據(jù)表明抗生素應(yīng)用每延遲1 h，病死率增加7.6%[5]。

2.8 不良反應(yīng) 由于兒科患者的特殊性，用藥要考慮可能的不良反應(yīng)，比如氯霉素可能產(chǎn)生灰嬰綜合征及骨髓的抑制，一般情況下應(yīng)避免應(yīng)用；氨基糖苷類(lèi)抗生素易產(chǎn)生耳毒、腎毒等不良反應(yīng)，年幼兒應(yīng)慎用。原則上已經(jīng)存在肝腎損害，如果能夠避免則應(yīng)盡量避免可能有肝腎損害的藥物。

2.9 注重既往抗生素治療對(duì)住院患兒抗生素耐藥的影響 在選擇抗生素時(shí)，抗生素用藥史是重要的參考信息。無(wú)論經(jīng)驗(yàn)性治療還是針對(duì)性治療都要注意細(xì)菌耐藥問(wèn)題，這已經(jīng)成為膿毒癥治療成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、不動(dòng)桿菌常常是耐藥率高、治療最容易失敗的病原[14]，有時(shí)需要聯(lián)合使用抗生素，以提高治愈率。肺炎鏈球菌耐藥率也有上升的趨勢(shì)，需加以注意。如肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥性中國(guó)達(dá)到接近100%，單用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)治療肺炎鏈球菌感染有很高的治療失敗率，尤其是2歲以下的嬰幼兒[15]。這里需要說(shuō)明的是，不是越貴、抗菌譜越廣的藥就適用于所有的感染，比如碳?xì)涿赶╊?lèi)藥物是目前公認(rèn)的“好藥”，但在治療肺炎鏈球菌性社區(qū)獲得性肺炎時(shí)，未必是最佳的選擇。

2.10 針對(duì)性治療是最佳的治療 最佳的抗生素治療應(yīng)該是在明確病原情況下的治療，因此在開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療前應(yīng)首先進(jìn)行及時(shí)的微生物培養(yǎng)，確定感染源和病原體。這對(duì)針對(duì)性用藥及經(jīng)驗(yàn)性治療后藥物的選擇很重要，也與治療是否成功密切相關(guān)。即便初始治療是經(jīng)驗(yàn)性治療，在整個(gè)治療過(guò)程中都不應(yīng)該忘記查找確切的病原。此外，相當(dāng)數(shù)量的膿毒癥患兒找不到病原學(xué)證據(jù)，但只要臨床上高度懷疑細(xì)菌感染也要給予抗生素治療。

2.11 注意診斷是否正確 抗生素治療效果不佳時(shí)應(yīng)該考慮診斷，如是否細(xì)菌感染，是否特殊病原感染，如結(jié)核、布氏桿菌感染、真菌感染等，另外注意有無(wú)潛在病灶。

3 膿毒癥抗感染治療的其他對(duì)策

膿毒癥抗感染治療是一個(gè)綜合的工程，要考慮機(jī)體、病原微生物和抗生素的相互作用，在這當(dāng)中，病灶的清除對(duì)感染的控制非常重要，否則僅僅依賴(lài)抗生素常常達(dá)不到應(yīng)有的效果。對(duì)于闌尾炎、腹膜炎、膿胸等外科感染患兒要盡早行外科手術(shù)治療，如膿胸的患者僅僅依靠抗生素治療常常達(dá)不到預(yù)期治療效果，甚至用遍所謂的“高檔”抗生素，而給予胸腔引流后僅使用一般抗生素即很快痊愈。此外提高機(jī)體的免疫力永遠(yuǎn)是最根本的抗感染措施，對(duì)免疫力差的個(gè)體應(yīng)給與免疫支持治療，這樣抗生素才能發(fā)揮應(yīng)有的作用。丙種球蛋白可以用于嚴(yán)重感染者。鑒于膿毒癥存在免疫抑制問(wèn)題，使用白細(xì)胞介素7刺激淋巴細(xì)胞增生并向感染部位聚集，該制劑已臨床試用于艾滋病毒、丙肝及肝癌患兒以增強(qiáng)免疫。程序死亡1(PD-1)是淋巴細(xì)胞表面受體，可以抑制T細(xì)胞增殖、產(chǎn)生細(xì)胞因子及細(xì)胞毒作用，膿毒癥時(shí)PD-1表達(dá)增加，采用PD-1拮抗劑能增加動(dòng)物存活，可能成為將來(lái)免疫治療的靶點(diǎn)[16-17]。另外血液凈化可以同時(shí)清除炎癥及抗炎介質(zhì)，成為將來(lái)一個(gè)重要的免疫調(diào)節(jié)手段。皮質(zhì)激素可用于膿毒性休克在補(bǔ)液、血管活性藥效果不佳的情況下或有腎上腺皮質(zhì)功能低下者，但不主張用于普通感染患者，因可能降低免疫力，使病情遷延。

[1] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J]. Intensive Care Med, 2013,39(2):165-228.

[2] Goldstein B, Giroir B, Randolph A，et al．International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics[J]. Pediatr Crit Care Med，2005，6(1):2-8．

[3] Akira S, Hoshino K.Myeloid differentiation factor 88-dependent and -independent pathways in toll-like receptor signaling[J]．J Infect Dis，2003，187 Suppl 2:S356-363．

[4] 林洪遠(yuǎn).膿毒癥——挑戰(zhàn)與對(duì)策[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2004,16(6):325-327．

[5] Kumar A, Roberts D, Wood KE，et al．Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock[J]．Crit Care Med,2006,34(6):1589-1596.

[6] Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH．Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality[J]．Antimicrob Agents Chemother,2005,49(9):3640-3645．

[7] Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting[J]. Chest,2000,118(1):146-155.

[8] Hanna W, Wong HR. Pediatric sepsis: challenges and adjunctive therapies[J]. Crit Care Clin,2013,29(2):203-222.

[9] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司.國(guó)家抗微生物治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[10] Gilbert DN, Moellering Jr RC, Eliopoulos GM,et al.范洪偉，譯.The sanford guide to antimicrobial therapy 2012[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2012.

[11] 汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：591.

[12] Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, et al. First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin by continuous orintermittent dosing in critically ill patients with sepsis[J]. Int J Antimicrob Agents，2010，35(2):156-163.

[13] Aarts MA, Hancock JN, Heyland D, et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J]. Crit Care Med，2008，36(1):108-117.

[14] Kollef MH．Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients[J]．Clin Infect Dis，2000，31 Suppl 4:S131-138.

[15] 熊小雨,劉春峰,孫繼梅，等.5歲以下兒童侵襲性肺炎鏈球菌病的臨床特點(diǎn)與耐藥性分析[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2012,19(6):599-602.

[16] Mueller SN, Vanguri VK, Ha SJ, et al. PD-L1 has distinct functions in hematopoietic and nonhematopoietic cells in regulating T cell responses during chronic infection in mice[J]. J Clin Invest，2010，120(7):2508-2515.

[17] Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinicalactivity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. J Clin Oncol，2010，28(19):3167-3175.

(本文編輯：劉穎)

110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院PICU

劉春峰(1963-)，男，醫(yī)學(xué)博士，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。研究方向：兒科重癥及呼吸系統(tǒng)疾病的診治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.003

R631+.2

B

1674-3865(2015)04-0298-04

2015-07-16)