應答式釋藥系統(tǒng)類型及其特點的研究進展

王鵬，王廣明，易佳，龔莉

(1天津泛博生物科技有限公司，天津300384;2陶朱翁(天津)生物醫(yī)藥技術有限公司)

應答式釋藥系統(tǒng)是依賴外界因素或生物體內的信息反饋，自動調節(jié)釋藥量，以滿足不同患者的用藥需求，達到預防和治療疾病的目的。該釋藥系統(tǒng)有開環(huán)和閉環(huán)兩種體系。開環(huán)體系又稱脈沖或外調式釋藥系統(tǒng)，是利用外界因素的變化來調節(jié)藥物釋放;閉環(huán)體系又稱自調式釋藥系統(tǒng)，是利用疾病導致的體內某些化學物質的變化，依賴于生物體內的信息反饋來自動調節(jié)釋藥量。本文結合文獻就應答式釋藥系統(tǒng)的不同類別及其特點進行整理及總結，以期為該釋藥系統(tǒng)的發(fā)展提供參考。

1 外調式釋藥系統(tǒng)

外調式釋藥系統(tǒng)又稱脈沖釋藥系統(tǒng)，其設計目標不同于控釋制劑，不是維持穩(wěn)定的血藥濃度，而是根據(jù)生理治療的需要，按照時辰藥理學原理，在疾病發(fā)作前按預定時間單次或多次釋放藥物，減少服藥次數(shù)以及藥物可能引發(fā)的不良反應，從而避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細菌耐藥性的產(chǎn)生。該釋藥系統(tǒng)適用于口服、注射、埋植、眼用等多種釋藥途徑，根據(jù)技術的不同，可分為包衣膜控釋型、滲透壓調節(jié)型、定時塞脈沖膠囊、物化技術觸發(fā)型等。

1.1 包衣膜控釋型脈沖釋藥制劑 目前，此類脈沖制劑研究最多，主要利用單層或多層包衣技術，整個片體由內到外分別由速釋片芯、溶脹層、控釋層構成。其中，速釋片芯中含崩解能力較強的崩解劑或者泡騰劑，溶脹層由具有膨脹性的材料構成，控釋層一般由水不溶性或半滲透性高分子材料構成，可根據(jù)需要添加適宜的致孔劑。當水分滲透到片芯時，崩解劑及溶脹層產(chǎn)生的膨脹壓力使得控釋層在預定時間破裂從而立即釋放足量藥物。此類技術同樣適用于制備脈沖微丸。

1.1.1 單層包衣膜脈沖釋藥技術 馬寧蔚等［4］以非洛地平為模型藥物，以乙基纖維素為包衣材料，鄰苯二甲酸二丁酯為增塑劑，聚乙二醇6000為致孔劑，采用薄膜單層包衣技術，制備了非洛地平爆破型脈沖片，該脈沖制劑體外遲滯時間為(4.1±0.2)h，時滯后(1.5±0.2)h內累積釋藥率為90%以上。

1.1.2 雙層包衣膜脈沖釋藥技術 楊華生等［5］利用擴散、溶脹、滲透壓機制，通過調節(jié)片芯崩解劑種類與用量，控釋包衣層以及溶脹包衣層增重，制備了羅布麻干浸膏脈沖片。與單層包衣膜脈沖片不同，片體中包含了具有膨脹作用的溶脹層。其中，所用片芯崩解劑為羧甲基淀粉鈉，溶脹層包衣材料為羥丙基甲基纖維素(HPMC)E5，控釋層包衣材料為Eudragit RS 100、RL 100的混合物。該制劑在體外釋放時滯為(5.0±0.5)h，具有脈沖釋放特性。

1.1.3 膜控釋脈沖靶向微丸 謝興亮等［6］以微晶纖維素為稀釋劑，采用擠出-滾圓法制備含苦參堿丸心，采用Eudragit S100為膜控包衣材料，制備了苦參結腸靶向微丸，當包衣增重30%時，制得的苦參結腸靶向微丸在人工胃液、小腸液中苦參堿、氧化苦參堿的累積泄露率為21.6%，結腸液中的累積釋放率達95.3%，且釋藥快速、完全，具有明顯的結腸靶向脈沖特性

1.2 滲透壓調節(jié)型脈沖釋藥制劑 此類脈沖制劑采用滲透泵技術，在片芯外層包裹半滲透性包衣膜，并進行激光打孔，利用滲透壓作為推動力，通過調整包衣厚度及釋藥孔徑來控制遲滯時間及脈沖釋放。同樣，可以將滲透壓作為釋藥動力用于脈沖膠囊中。有研究利用滲透壓原理，將藥物裝于囊身，滲透活性物質裝于囊帽，囊身與囊帽間加一不透水的剛性材料(類似活塞)。滲透活性物質經(jīng)過一定時間的吸水后產(chǎn)生足夠的滲透壓，推動活塞并將裝藥的囊身推出，實現(xiàn)藥物脈沖釋放。利用該原理，可將膠囊反復套接，得到多次脈沖釋藥的控釋系統(tǒng)。

1.3 定時塞脈沖膠囊 此類制劑的設計原理是為水不溶性囊身和水溶性膠囊帽配備水凝膠塞，將藥物填裝于囊身中，服藥后，經(jīng)過胃液浸泡，囊帽逐漸溶解，水凝膠塞開始溶蝕或膨脹，并于設定時間從囊身脫落，膠囊中的藥物便可釋放［7］，可通過調節(jié)水凝膠塞的表面積及在膠囊中的位置，來控制脈沖遲滯時間［8］。Mastiholimath 等［9］利用此技術，將茶堿微球裝于不溶性膠囊中，以HPMC和海藻酸鈉為凝膠塞，以5% 乙基纖維素溶液密封，整個膠囊以醋酸纖維素酞酸酯為包衣，制成的脈沖膠囊時滯時間為5 h，具有良好的結腸脈沖釋藥的性質。Scherer DDS Ltd制藥公司制備了類似膠囊裝置，可將藥物裝于貯藥器，即不溶性囊身中，膠囊徑口有一與之相吻合的水凝膠塞，再外覆一層可溶性囊蓋，待此水溶性囊蓋遇胃液溶解后，水凝膠塞溶脹，經(jīng)一定時間排出囊外，藥物即從囊中釋放出來。脈沖釋藥時間由塞子的體積和插入的深度控制［10］。

1.4 物化技術觸發(fā)型脈沖釋藥制劑 此類釋藥系統(tǒng)是采用物理學方法將藥物定向傳輸?shù)教囟ò胁课话l(fā)揮作用的制劑。如利用磁性材料將藥物制成磁性導向載體給藥系統(tǒng)，在足夠強的外磁場引導下，通過血管轉運并定位于特定靶區(qū)。由于此類系統(tǒng)需要外界特定儀器的參與以及給藥載體的特殊性，目前仍然處于實驗室研究階段。

2 自調式釋藥系統(tǒng)

自調式釋藥系統(tǒng)是利用疾病導致體內的某些化學物質發(fā)生變化，依賴于生物體內的信息反饋自動調節(jié)釋藥量的釋藥系統(tǒng)，其本質仍為脈沖式釋藥，故也稱為自調式脈沖釋藥系統(tǒng)。其基本原理是將具有生物識別功能的生物分子引入聚合物中，使得遞藥載體能夠識別生物體內的信號分子(如葡萄糖、激素、配體等)，從而實現(xiàn)自調式釋藥。該類給藥系統(tǒng)目前研究主要集中在治療胰島素依賴型糖尿病時，利用體內葡萄糖濃度的變化來調控胰島素釋放。另外，對利用環(huán)境因素響應、靶分子響應以及分子印跡響應等遞藥載體亦有研究。

2.1 葡萄糖敏感型釋藥系統(tǒng) 利用葡萄糖響應控制胰島素釋放主要利用以下幾種原理:①遞藥系統(tǒng)中復合葡萄糖氧化酶，在葡萄糖進入體系后，被葡萄糖氧化酶氧化為葡萄糖酸，使體系pH降低，通過采用隨pH降低而增加溶蝕速度的高分子聚合物或隨pH降低使pH敏感水凝膠膨脹來推動胰島素釋放［11］;②遞藥體系將胰島素與植物外源性凝集素上的糖結合部位結合，當環(huán)境中存在游離葡萄糖時，可將糖基化胰島素競爭性釋放，從而降低環(huán)境中的葡萄糖濃度，藥物的釋放速度依賴于外界葡萄糖的濃度［12］;③通過傳感器形成負反饋信息輸入微型計算機，并由程序化控制(啟或閉)體系釋放胰島素。隨著環(huán)境介質中葡萄糖濃度變化，該微囊可自動調節(jié)胰島素的釋放速度，并且具有雙向調節(jié)功能，使血糖維持在一定濃度范圍內［13］。

2.2 環(huán)境敏感型釋藥系統(tǒng) 此類遞藥系統(tǒng)是根據(jù)遞藥系統(tǒng)所處環(huán)境的不同，依賴釋藥系統(tǒng)所處環(huán)境因素(如溫度、pH等)的改變，來控制藥物的釋放。此類釋藥系統(tǒng)多用于腫瘤組織內的藥物釋放。Lin等［14］利用 N-異丙基丙烯酰胺-二甲基丙烯酰胺-丙交酯-乙交酯系列嵌段聚合物的低臨界溶解溫度(39℃左右)，將多柔比星負載到膠束中，當溫度高于39.5℃時，膠束被破壞，觸發(fā)多柔比星的快速釋放。因此，可在需要藥物濃聚的腫瘤部位，通過體外熱刺激，達到定位脈沖釋放。Bae等［15］根據(jù)癌組織細胞間液的pH略低于正常組織，將天冬氨酸單體聚合后，與親水嵌段聚乙二醇交聯(lián)，并通過腙鍵(C=N)與阿霉素連接，根據(jù)腙鍵在弱酸性條件下斷裂的特征，實現(xiàn)了藥物的定位釋放。

2.3 靶分子響應型釋藥系統(tǒng) 此類制劑是利用抗體和抗原的作用原理，將靶分子通過化學鍵連接到載藥體系上，利用病灶組織細胞表面受體特異性過度表達，實現(xiàn)藥物靶向于病變組織或細胞。有研究利用此原理制備了葉酸脂質體，腫瘤細胞表面上葉酸受體在數(shù)量和活性上均比正常細胞大的多，以葉酸受體為介導，來提高脂質體對腫瘤細胞的靶向性［16］。另外，利用此技術，有研究將嗎啡拮抗藥納曲酮制成自調式釋藥系統(tǒng)，用于阿片成癮者的戒斷治療。

2.4 分子印跡響應型釋藥系統(tǒng) 分子印跡技術也叫分子模板技術，是將模板分子與功能單體通過共價或非共價作用形成主客體配合物，加入交聯(lián)劑后將兩者交聯(lián)，形成高交聯(lián)的剛性聚合物，再將模板分子洗脫下來，從而制造人工識別位點。利用分子印跡技術所得分子印跡聚合物是具有分子識別能力的空穴，可制備成具有不同識別靶向的聚合物［17］。

隨著對人體及疾病的生物節(jié)律性認識的加深，開發(fā)符合生物節(jié)律的智能型制劑已經(jīng)成為制劑研發(fā)關注的重點。目前已經(jīng)有部分品種上市，如Biovail公司的鹽酸地爾硫卓脈沖控釋片、Middleb rook公司的阿莫西林脈沖控釋片等。然而，大部分制劑仍處于實驗室研究階段，尤其是自調式釋藥系統(tǒng)。

［1］鄧樹海.現(xiàn)代藥物制劑技術［M］.北京:化學工業(yè)出版社，2007:3.

［2］Yang J.Stimuli-responsive drug delivery systems［J］.Adv Drug Deliv Rev，2012，64(11):965-966.

［3］Kost J，Langer R.Responsive polymeric delivery systems［J］.Adv Drug Deliv Rev，2001，46(1-3):125-148.

［4］馬寧蔚，劉曉娟.非洛地平爆破型脈沖釋放片制備及處方優(yōu)化［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2013，33(22):1839-1843.

［5］楊華生，謝富貴，楊樂文，等.羅布麻定時脈沖片的制備及體外釋藥特性研究［J］.中國中藥雜志，2011，36(11):1427-1430.

［6］謝興亮，楊明，韓麗，等.pH敏感型苦參結腸靶向微丸的處方篩選及其釋藥性能評價［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17(4):1-4.

［7］Stevens HN，Wilson CG，Welling PG，et al.Evaluation of pulsincap to provide regional delivery of dofetilide to the human GI tract［J］.Int J Pharm，2002，236(1-2):27-34.

［8］王曉維，金方.脈沖給藥系統(tǒng)的釋藥機理及研究進展［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(7):361-365.

［9］Mastiholimath VS，Dandagi PM，Jain SS，et al.Time and pH dependent colon specific，pulsatile delivery of theophylline for nocturnal asthma［J］.Int J Pharm，2007，328(1):49-56.

［10］陳和榮.一種新劑型——脈沖囊塞［J］.國外藥學:合成藥、生化藥、制劑分冊，1992，13(6):376-377.

［11］Miyata T，Uragami T，Nakamae K.Biomolecule-sensitive hydrogels［J］.Adv Drug Deliv Rev，2002，54(1):79-98.

［12］Makino K，Mack EJ，Okano T，et al.Self-regulating delivery of insulin from microcapsules［J］.Biomater Artif Cells Immobilization Biotechnol，1991，19(1):219-228.

［13］Chu LY，Liang YJ，Chen WM，et al.Preparation of glucose-sensitive microcapsules with a porous membrane and functional gates［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2004，37(1-2):9-14.

［14］Liu SQ，Tong YW，Yang YY.Incorporation and in vitro release of doxorubicin in thermally sensitive micelles made from poly(N-isopropylacrylamide-co-N，N-dimethylacrylamide)-b-poly(D，L-lactide-co-glycolide)with varying compositions［J］.Biomaterials，2005，26(24):5064-5074.

［15］Bae Y，Nishiyama N，F(xiàn)ukushima S，et al.Preparation and biological characterization of polymeric micelle drug carriers with intracellular pH-triggered drug release property:tumor permeability，controlled subcellular drug distribution，and enhanced in vivo antitumor efficacy［J］.Bioconjug Chem，2005，16(1):122-130.

［16］廖華.靶向給藥系統(tǒng)概述［J］.湖北中醫(yī)雜志，2009，31(7):33-34.

［17］王穎，李楠.分子印跡技術及其應用［J］.化工進展，2010，29(12):2315-2323.