Hedgehog信號通路與胰腺炎

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.020

作者單位: 050000石家莊，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科

通信作者:馮志杰，Email: zhijiefeng2005@163.com

Hedgehog(Hh)信號通路是眾多能夠調節(jié)動物胚胎發(fā)育的經(jīng)典信號通路之一，其對各個器官的發(fā)育、急慢性炎癥的組織修復、惡性腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮重要作用。近年來研究顯示，異常激活的Hh信號通路在急、慢性胰腺炎的發(fā)病中也發(fā)揮重要的作用。本文就Hh信號通路與胰腺炎的相關研究綜述如下。

一、Hh信號通路的構成與作用機制

Hh通路主要由Hh信號蛋白、Patched (Ptch)受體、Smoothened(Smo)跨膜蛋白體、核轉錄因子Gli (gliomaassociated oncogene homoglog)組成。其中，Hh信號蛋白是一種雙磷脂蛋白胞外配體，可調控Hh通路的活化程度 ［1］，擁有至少3種同源形式蛋白，分別為Sonic Hh(Shh)、Desert Hh (Dhh)和Indian Hh(Ihh) ［2］，并分別介導Shh通路、Dhh通路及Ihh通路; Ptch是Hh蛋白的主要受體，在哺乳動物中有兩個同源蛋白，分別為Ptch1和Ptch2，二者與Hh蛋白結合的能力相差無幾，但Ptch1的表達在通路激活過程中更為突出，其在通路中的具體作用也已被人們所熟知，相比之下，Ptch2的功能尚不清楚 ［3］; Smo是Ptch下游的信號轉導分子及Hh通路的激活性受體; Gli是含有鋅指結構的核內(nèi)轉錄因子，Hh信號通路對下游靶基因的表達、調控主要就是通過Gli轉錄因子實現(xiàn)的。

Hh信號通路是經(jīng)過一系列復雜的信號轉導級聯(lián)反應來實現(xiàn)其生物學功能的。整個過程大致可以分為兩部分:第一部分是受Smo調控的從質膜到胞內(nèi)的過程;第二部分是受Gli調控的由胞內(nèi)到核內(nèi)的過程。無Hh蛋白配體時，Ptch與Smo相結合并通過催化作用抑制Smo的活性，其結果是阻止了下游的級聯(lián)反應;當Hh蛋白大量表達、Hh通路被激活后，Hh與Ptch/Smo復合體結合，進而解除了Ptch對Smo的抑制，使Smo被磷酸化而激活、聚集并將信號向下傳導激活Gli基因，激活的Gli則可調控靶基因的表達。如上所述的經(jīng)Gli的活化而調節(jié)Hh信號通路的方式為經(jīng)典的激活途徑。近來，Wang等 ［4］研究證明除上述經(jīng)典途徑外，還存在非經(jīng)典激活途徑，包括不依賴Smo功能的激活途徑以及不依賴Gli功能的激活途徑。

二、Hh信號通路與胰腺炎

1.Hh信號通路與急性胰腺炎:目前，許多研究均已報道Hh信號通路在急性炎癥反應的過程中可能通過多種形式直接或間接對組織起到保護作用，如調節(jié)炎癥因子、對抗組織氧化應激等。Todoric等 ［5］證實，當脂肪組織發(fā)生炎癥反應時，IFN-γ協(xié)同其他細胞因子，如IL-1β等，抑制Hh信號通路的轉導，最終導致組織損傷。另有研究表明 ［6］，Hh信號通路中Shh蛋白是強有力的單核細胞趨化因子，同時可以激活其他使炎癥細胞遷移的經(jīng)典通路，如PI3K通路、G蛋白等。除了通過對炎癥因子的調節(jié)參與急性炎癥損傷外，Agouni等 ［7］研究發(fā)現(xiàn)，微粒子所攜帶的Shh可以引起內(nèi)皮細胞分泌NO，并使NO相關的信號磷酸化及活化，從而減少反應性氧化產(chǎn)物的生成，對抗氧化應激狀態(tài)，對組織起到一定的保護作用。

急性胰腺炎(AP)是由多種病因導致的胰酶在胰腺內(nèi)被激活，引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的急性炎癥反應。近年來研究表明，Hh信號通路參與了AP的發(fā)生及發(fā)展，并且可能在炎癥過程中對胰腺組織起保護作用。周翔宇 ［8］、黃娟等 ［9］利用雨蛙素誘導小鼠AP，監(jiān)測小鼠體內(nèi)Hh通路的表達情況。結果顯示Shh表達隨著炎癥進展而增強，提示其參與了AP的損傷過程。進一步動物及細胞研究證實 ［10］，在雨蛙素誘導的AP發(fā)展進程中，具有抗炎癥作用的IL-10也隨著時間出現(xiàn)遞增的表現(xiàn)，并且與Shh蛋白增高呈正相關;應用Shh中和抗體抑制Shh通路后，IL-10水平也出現(xiàn)降低，由此提示Shh可能通過調節(jié)IL-10對組織發(fā)揮保護性的抗炎作用。雖然以上研究證實了Hh確實參與了AP的發(fā)生、發(fā)展過程，也推測其對胰腺組織可能具有促進修復和再生的保護作用，但其保護作用的具體機制、利弊關系尚不明確，仍需進一步研究。

2.Hh信號通路與慢性胰腺炎:慢性炎癥可由急性炎癥遷延而來，也可因為低毒性或低強度的致炎因子長期持續(xù)性刺激所致。目前大量研究表明，Hh信號通路參與了許多器官的慢性炎癥、再生及纖維化過程。如Jung等 ［11］、Rangwala等 ［12］發(fā)現(xiàn)，當成熟的肝細胞受到長期的炎癥刺激時，其分泌的Hh配體增加，使得肝祖細胞增殖、分化，促使肝細胞的再生，且向肝纖維化發(fā)展。Zacharias等 ［13］、Heijmans等 ［14］研究則證實，在成熟動物的小腸組織中，若Hh信號通路被長期抑制，其小腸絨毛平滑肌因自發(fā)的腸道炎癥而受到損傷，以致絨毛逐漸萎縮，甚至發(fā)生小腸纖維化，最終可導致動物的衰竭和死亡。此外，Shh通路作為腎臟 ［15］及肺臟 ［16］等纖維化過程中的關鍵性始動調節(jié)者的功能也逐一被發(fā)現(xiàn)。

慢性胰腺炎(CP)是多種因素共同參與的一個胰腺慢性炎癥過程，它表現(xiàn)為彌漫性或局部性胰腺組織纖維增生并逐漸累積胰腺實質及胰管，最終導致胰腺內(nèi)、外分泌功能不足而產(chǎn)生一系列癥狀 ［17］。目前許多研究表明，Hh信號通路參與了胰腺的慢性炎癥、再生及纖維化過程。胡偉國等 ［18］在成功復制的CP大鼠模型胰腺組織中發(fā)現(xiàn)Hh信號通路的Shh蛋白及Ptch1、Smo表達均較空白對照組顯著增強，提示Shh信號通路在CP中呈現(xiàn)活化狀態(tài)。Wang等 ［19］同樣在CP大鼠模型中檢測出Gli1、Ptch1、Smo表達顯著增強，還發(fā)現(xiàn)胰腺組織發(fā)生了異常組織學改變，如腺體萎縮、纖維化、形成假管狀復合物等，均提示Hh信號通路在CP的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。此外，胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells，PSCs)在CP及胰腺纖維化中也起到關鍵性作用。在正常胰腺組織中，PSCs占胰腺細胞總數(shù)約4%～7%，主要位于胰腺外分泌組織的腺泡周圍，并且處于靜止狀態(tài) ［20］。當胰腺組織受到損傷或慢性炎癥刺激時，如在腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、轉化生長因子-β(TGF-β)、IL-1β、血小板源生長因子(PDGF)等刺激下，PSCs被激活、增殖并分化為肌成纖維細胞，表達α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)，并大量分泌細胞外基質(ECM)蛋白及纖維結合蛋白等，最終導致胰腺纖維化的形成 ［21-22］。Shinozaki等 ［23］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，在激活的PSCs中檢測到Ptch1和Smo的表達，且Ihh信號通路可通過增加PSCs膜蛋白1型基質金屬蛋白酶(MTl-MMP)的數(shù)量并改變它在質膜上的定位來促進PSCs的遷移，而組織型基質蛋白酶抑制劑2(TIMP-2)可抑制由Ihh激活所引起的PSCs遷移，認為Hh信號通路可能是通過參與PSCs遷移而促進了胰腺纖維化的發(fā)生。Tsang等 ［24］研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺纖維化的發(fā)病機制中，由核轉錄因子κB(NF-κB)活化所引起的Shh-Gli1通路激活的級聯(lián)反應是PSCs激活以及ECM蛋白產(chǎn)生的不可或缺的因素。除PSCs外，當胰腺慢性炎癥時，導管細胞在炎癥刺激下會向管狀復合結構發(fā)展，而它可以繼續(xù)發(fā)展成為胰腺小葉。Ihh及其受體Ptch、Smo等在正常胰腺組織及CP組織中均有表達，但定位不同，Ihh在正常胰腺組織中主要表達在胰島細胞，而CP組織中，Ihh則在胰腺導管尤其是管狀復合結構處高表達，提示Ihh信號通路參與CP、胰腺纖維化發(fā)病機制 ［25］。

另外，國內(nèi)外學者應用Hh信號通路阻斷劑來探索該通路與CP及胰腺纖維化的關系。Bai等 ［26］在研究辣椒素對于CP及胰腺上皮內(nèi)瘤變的作用過程中發(fā)現(xiàn)，由于辣椒素抑制Hh-Gli信號通路、ERK和c-Jun信號磷酸化等，使得胰腺的慢性炎癥得到抑制，減輕了胰腺上皮內(nèi)瘤變程度。Tsang等 ［24］研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸對CP的治療作用可能是通過抑制CP時活化的Shh-Gli1信號通路，進而影響PSCs的活化以及細胞外基質蛋白如α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白等形成而達到的。以上研究均提示Hh信號通路參與了胰腺損傷及炎癥刺激時的再生與修復，并且促進了胰腺纖維化的形成。

三、小結與展望

從二十多年前人們從果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)Hh信號通路至今，人們已經(jīng)逐漸認識到該通路的存在對于正常胰腺的胚胎發(fā)育、急慢性胰腺炎的炎癥損傷和再生修復中的作用。但是，有關Hh信號通路與這些胰腺疾病的細胞分子病理機制、該通路與其他信號通路間的相互作用，以及Hh信號通路的靶向治療等問題尚不清楚或不確切，仍需進一步深入研究。