雙波長強(qiáng)脈沖光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡療效觀察

萬建勣，肖潔平，丁街生，董秀芹

［廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）皮膚科廣東廣州510032］

·皮膚美容·

雙波長強(qiáng)脈沖光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡療效觀察

萬建勣，肖潔平，丁街生，董秀芹

［廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）皮膚科廣東廣州510032］

目的：觀察雙波長強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡的療效及安全性。方法：將65例I型及II型玫瑰痤瘡患者隨機(jī)分為聯(lián)合組、IPL組及他克莫司（Tacrolimus，TLM）治療組。聯(lián)合組及IPL組采用雙波長IPL治療，每2周1次，共治療3次，同時，聯(lián)合組及TLM組采用0.1%他克莫司軟膏，每日2次，連續(xù)8周。由兩位盲態(tài)醫(yī)生對患者的皮損評分并記錄不良反應(yīng)，共8周。結(jié)果：研究第8周，聯(lián)合組、IPL組及TLM組治療前后積分差值分別為7.76±2.37、7.41±2.06及5.40±2.92，差異有顯著性（P＜0.05）；三組總有效率分別為84.85%、82.35%及46.66%；均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：IPL及0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡均安全，IPL的短期療效優(yōu)于0.1%他克莫司軟膏，IPL短期聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏與單獨采用IPL比較未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

強(qiáng)脈沖光；他克莫司軟膏；玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡是一組好發(fā)于面中部，以紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張及丘疹和膿皰為特征的慢性炎癥性疾病，人群發(fā)病率各家報道不一［1］，最高者達(dá)22%［2］，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型（I型）及丘疹膿皰型（II型）玫瑰痤瘡發(fā)病率較高［1，3］。玫瑰痤瘡不僅影響美觀，還常伴有不同程度的瘙癢或刺痛，給患者生理及心理均帶來巨大影響。近年來，強(qiáng)脈沖光（Intense pulsed light，IPL）及他克莫司軟膏等方法治療玫瑰痤瘡均被證實安全、有效［4-6］。由于兩種方法作用機(jī)理不同，且各有優(yōu)缺點，筆者科室嘗試兩者聯(lián)合治療I型及II型玫瑰痤瘡，并與單獨使用IPL及0.1%他克莫司軟膏治療進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

65例I型或II型玫瑰痤瘡患者均來自2013年1月-2014年10月筆者科室門診，皮膚類型均為FitzpatrickⅢ～Ⅳ型。其中男性19例，女性46例，年齡26～43歲，平均35.37歲，病史6個月～5年，平均2.21年。所有患者均為自愿參加本研究，充分了解研究的目的及方法后并同意留取照片以評價療效。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合I型及II型玫瑰痤瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)［7］；②脂溢性皮炎、類固醇皮炎等其他慢性非特異性皮膚炎癥除外；③年齡18～60歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有光敏性疾病者；②對他克莫司軟膏中任何成分過敏者；③3個月內(nèi)有口服或外用維A酸、糖皮質(zhì)激素類或光敏性藥物者；④妊娠及哺乳期婦女、皮膚惡性腫瘤家族史或合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病等其他不適合參加本研究者。

將患者隨機(jī)分為聯(lián)合組、IPL組及TLM組，聯(lián)合組：I型17例，II型16例，共33例，采用發(fā)射500～670nm及870～1200nm雙波長的IPL聯(lián)合外擦0.1%他克莫司軟膏治療；IPL組：I型7例，II型10例，共17例，單獨采用IPL治療；TLM組：I型7例，II型8例，共15例，外擦0.1%他克莫司軟膏（普特彼，安斯泰來制藥有限公司）。治療前與患者簽署參與研究的知情同意書、相應(yīng)的激光治療知情同意書及照片使用協(xié)議。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程及皮損嚴(yán)重程度上比較，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 IPL設(shè)備及治療方法

聯(lián)合組及IPL組患者采用Starlux第八元素全功能皮膚治療系統(tǒng)（美國Palomar公司）治療，選擇可同時發(fā)射500～670nm及870～1200nm雙波長IPL的LuxG手柄，光斑面積10mm×15mm，接觸式冷卻方式，能量密度28～36J/cm2，脈寬10ms，以治療部位出現(xiàn)紅斑伴血管縮小或消失做為治療終點，如果未達(dá)到治療終點，可選擇能量密度17～20J/cm2，脈寬5ms，重復(fù)治療1～2次。第一次治療前行光斑測試以選擇合適的能量參數(shù)，根據(jù)不同治療部位的解剖學(xué)特點可以適當(dāng)調(diào)整能量參數(shù)。每次治療前清潔面部皮膚，無需麻醉，術(shù)者及患者均佩戴護(hù)目鏡，治療部位涂LuxLotionTM導(dǎo)凝膠，按順序治療，治療間隔2周，共治療3次?；颊咝g(shù)后清潔面部并立刻冷敷膠原蛋白膜（創(chuàng)?？的z原貼敷料，廣州創(chuàng)爾生物技術(shù)有限公司）30min，適當(dāng)配合冰敷。術(shù)后24h后清洗面部，48h內(nèi)禁止應(yīng)用任何化妝品，術(shù)后嚴(yán)格防曬3個月以上，建議使用SPF30以上的防曬霜。

2.2 0.1%他克莫司軟膏治療

聯(lián)合組患者進(jìn)行IPL治療后第2天、TLM組患者入組即開始外擦0.1%他克莫司軟膏，每日早晚2次，溫水清洗面部后，取適量軟膏均勻涂于面部皮損及周圍皮膚，并輕揉以促進(jìn)藥物吸收，連續(xù)用藥8周，聯(lián)合組患者在IPL治療當(dāng)天停用0.1%他克莫司軟膏。

2.3 隨訪及臨床療效評估

所有患者每2周隨訪1次至第8周，入組當(dāng)日及每次隨訪時在相對固定的攝影條件下用數(shù)碼相機(jī)（日本佳能EOS1100D）留取皮損圖像。向患者發(fā)放不良反應(yīng)日記卡，記錄可能由藥物或IPL引起的不良反應(yīng)。療效評估標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［5，8-9］，每次隨訪時由同兩名未參與治療的醫(yī)生進(jìn)行盲態(tài)觀察和記錄，根據(jù)患者面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹及膿皰等客觀癥狀及瘙癢情況評分，評分標(biāo)準(zhǔn)見表1，皮損積分為上述各項積分之和，比較患者治療前及第8周時皮損積分，療效指數(shù)=治療前后積分差值/治療前皮損積分×100%。

根據(jù)玫瑰痤瘡醫(yī)師全球評分（physician's global assessment，PGA）標(biāo)準(zhǔn)［10］。痊愈：療效指數(shù)100%；顯效：療效指數(shù)75%～99%；好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)50%～74%；無效：療效指數(shù)＜50%（包括皮損無改善及皮損加重）。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%?；颊咭蛩幬锘驈?qiáng)脈沖光治療的不良反應(yīng)或不滿意療效而退出研究者，視為無效；由于其他與治療無關(guān)原因退出研究或失訪者，記錄其不良反應(yīng)，不進(jìn)行療效評估。

2.5 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，采用單因素方差分析，對三組患者治療前后積分差值進(jìn)行兩兩比較，采用t檢驗對三組I型及II型患者療效進(jìn)行組內(nèi)比較，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，當(dāng)P＜0.05時被認(rèn)為差異有顯著性。

3 結(jié)果

3.1 療效

聯(lián)合組及TLM組各有1例患者因為治療后出現(xiàn)持續(xù)的燒灼及刺痛等不良反應(yīng)退出研究，記為無效，其余患者均完成治療并隨訪至第8周，三組患者治療前后積分差值有顯著性差異，聯(lián)合組及IPL組的積分差值高于TLM組（F=4.993，P＜0.05），三組患者治療前后積分及總有效率見表2。聯(lián)合組I型及II型患者治療前后積分差值分別為9.41±2.72、14.50±3.39（P＜0.05），IPL組分別為13.43±3.99、12.90±4.04（P＞0.05），TLM組分別為6.71±3.82、12.25±4.37（P＜0.05）。聯(lián)合組典型病例治療前后照片見圖1。

3.2 不良反應(yīng)

聯(lián)合組有14例（42.42%）、TLM組有8例（47.06%）患者研究開始后出現(xiàn)治療部位不同程度的紅斑、刺痛及燒灼感，其中聯(lián)合組及TLM組各有1例因此退出研究，其余患者癥狀均在1周內(nèi)消退；聯(lián)合組及IPL組患者每次接受IPL治療后均會出現(xiàn)短暫的紅斑及疼痛，48h內(nèi)均可自行消退，三組均未見色素沉著、色素減退及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討論

玫瑰痤瘡是一種多因素、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的慢性炎癥性疾?。?1］，目前認(rèn)為抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答上調(diào)在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用［12-13］，因此，特別強(qiáng)調(diào)抗炎治療的重要性［11］。因為玫瑰痤瘡本身并不損害重要的內(nèi)臟，所以其治療措施的安全性尤其重要。近年來，IPL及他克莫司軟膏等安全性較高的治療方法有逐漸取代傳統(tǒng)藥物的趨勢。IPL可以通過選擇性光熱作用原理，作用于血管內(nèi)氧合血紅蛋白，導(dǎo)致血管內(nèi)和血管周圍的組織凝固性壞死，封閉異常擴(kuò)張的血管及減少炎性介質(zhì)的滲出從而改善毛細(xì)血管擴(kuò)張且極少復(fù)發(fā)［14-15］，相對于脈沖染料激光等光學(xué)療法，IPL具有色基多且分布在不同層次，治療間隔短，耗時少，不良反應(yīng)短暫而輕微，價格相對便宜的優(yōu)點［16-17］，但也有研究者認(rèn)為IPL治療玫瑰痤瘡的療效因患者的年齡及皮疹嚴(yán)重程度而異［18］。

他克莫司軟膏目前被廣泛應(yīng)用于異位性皮炎、扁平苔蘚及銀屑病等多種慢性炎癥性皮膚病且適應(yīng)證不斷增多，該藥治療玫瑰痤瘡也被證實安全、有效［5-6］，推測其可能通過抑制T細(xì)胞活化及細(xì)胞因子的表達(dá)而發(fā)揮作用［5］。為了探索更安全有效的治療措施，筆者科室采用500～670nm及870～1200nm雙波長的IPL設(shè)備，該設(shè)備濾掉中間療效較差且對皮膚損害較大的波段，聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡患者，并與單純采用IPL及0.1%他克莫司軟膏治療進(jìn)行比較。結(jié)果表明，治療8周后，三種治療方法均未導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，IPL及IPL聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療后，皮損改善情況明顯好于單獨采用0.1%他克莫司軟膏治療（P＜0.05），前兩者總有效率超過80%，但I(xiàn)PL聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡8周的療效較單獨采用IPL無明顯優(yōu)勢。筆者分析原因如下：首先，本研究中，因使用0.1%他克莫司軟膏初期約半數(shù)患者會出現(xiàn)紅斑、瘙癢或刺痛等不良反應(yīng)，可能是導(dǎo)致聯(lián)合組及TLM組部分患者退出研究的主要原因，從而降低了這兩組的總有效率；其次，他克莫司軟膏治療皮膚病的優(yōu)勢在于可以長期使用，防止慢性皮膚病復(fù)發(fā)且不產(chǎn)生類似糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，因此通過擴(kuò)大樣本例數(shù)及延長觀察時間可能會進(jìn)一步體現(xiàn)他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡的優(yōu)越性；此外，由于目前尚缺乏他克莫司軟膏治療血管性疾病的經(jīng)驗及理論基礎(chǔ)，因此有研究者提出質(zhì)疑，認(rèn)為該藥物治療玫瑰痤瘡僅僅是因為其改善了玫瑰痤瘡伴發(fā)的脂溢性皮炎的癥狀［19］。通過三種方法對I型及II型玫瑰痤瘡療效的組內(nèi)比較，筆者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組及TLM組II型玫瑰痤瘡療效優(yōu)于I型（P＜0.05），提示他克莫司軟膏可能對丘疹、膿皰等炎性丘疹療效較好，但有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本例數(shù)證實。

綜上所述，筆者認(rèn)為IPL及0.1%他克莫司軟膏均是治療玫瑰痤瘡安全、有效的方法，IPL的短期療效優(yōu)于0.1%他克莫司軟膏，短期聯(lián)合IPL及0.1%他克莫司軟膏的療效與單純采用IPL比較無明顯優(yōu)勢。

［1］Tan J，Berg M.Rosacea:current state of epidemiology［J］.J Am Acad Dermatol，2013，69（6）:Suppl 1:S27-S35.

［2］Abram K，Silm H，Oona M.Prevalence of rosacea in an Estonian working population using a standard classification［J］.Acta Derm Venereol，2010，90（3）:269-273.

［3］Crawford GH，Pelle MT，James WD.Rosacea I:etiology， pathogenesis，and subtype classification［J］.J Am Acad Dermatol，2004，51（3）:327-341.

［4］Liu J，Liu J，Ren Y，et al.Comparative efficacy of intense pulsed light for different erythema associated with rosacea［J］. J Cosmet Laser Ther，2014，16（6）:324-327.

［5］Garg G，Thami GP.Clinical efficacy of tacrolimus in rosacea［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23（2）:239-240.

［6］李雪莉，黃玉成，楊莉.他克莫司軟膏治療酒渣鼻臨床療效觀察［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志，2009，23（6）:加頁12-13.

［7］Wilkin J，Dahl M，Detmar M，et al.Standard classification of rosacea:report of the National Rosacea Society expert committee on the classification and staging of rosacea［J］.J Am Acad Dermatol，2002，46（4）:584-587.

［8］賴勁東，楊娟.多西環(huán)素及維A酸霜與兩者聯(lián)合使用治療酒渣鼻的療效比較研究［J］.中國美容醫(yī)學(xué)，2011，20（3）:450-452.

［9］黃玉成，李雪莉，楊莉，等.585nm脈沖染料激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療酒渣鼻臨床療效觀察［J］.臨床皮膚科雜志，2012，41（5）:308-309.

［10］Maddin S.A comparison of topical azelaic acid 20% creamand topical metronidazole 0.75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea［J］.J Am Acad Dermatol，1999，40（6）:961-965.

［11］Salzer S，Ruzicka T，Schauber J.Face-to-face with antiinflammatory therapy for rosacea［J］.Exp Dermatol，2014，23（6）:379-381.

［12］Zhang J，Xu X，Rao NV，et al.Novel sulfated polysaccharides disrupt cathelicidins，inhibit RAGE and reduce cutaneous inflammation in a mouse model of rosacea［J］.PloS One，2011，6（2）:e16658.

［13］Yamasaki K，Gallo RL.The molecular pathology of rosacea［J］.J Dermatol Sci，2009，55（2）:77-81.

［14］Schroetcr CA，Haaf-von Below S，Neumann HA.Effective treatment of rosacea using intense pulsed light systems［J］. Dermatol Surg，2005，31（10）:1285-1289.

［15］Papageorgiou P，Clayton W，Norwood S，et al.Treatment of rosacea with intense pulsed light:significant improvement and long-lasting results［J］.Br J Dermatol，2008，159（3）:628-632.

［16］Babilas P，Schreml S，Szeimies RM，et al.Intense pulsed light（IPL）:a review［J］.Lasers Surg Med，2010，42（2）:93-104.

［17］Kawana S，Ochiai H，Tachihara R.Objective evaluation of the effect of intense pulsed light on rosacea and solar lentigines by spectrophotometric analysis of skin color［J］. Dermatol Surg，2007，33（4）:449-454.

［18］Lim HS，Lee SC，Won YH，et al.The efficacy of intensepulsed light for treating erythematotelangiectatic rosacea is related to severity and age［J］.Ann Dermatol，2014，26（4）: 491-495.

［19］Joseph B，Bikowski MD，James Q，et al.Future trends in the treatment of rosacea［J］.Cutis，2005，75（3）Suppl:discussion 33-36.

Efficacy of combination therapy of dual wavelength Intense Pulsed Light and topical tacrolimus 0.1%ointment on treatment of rosacea

WAN Jian-ji，XIAO Jie-ping，DING Jie-sheng，DONG Xiu-qin
（Department of Dermatology，Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences，Guangzhou 510080，Guangdong，China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of combination therapy of dual wavelength Intense Pulsed Light（IPL）and topical tacrolimus 0.1%ointment on treatment of rosacea.Methods Sixty-five subjects with erythematotelangiectatic rosacea or papulopustular rosacea were divided randomly into three groups.Group combination and group IPL were treated with 3 sessions of IPL at 2 weeks intervals，group combination and group TLM received tacrolimus 0.1%ointment twice daily for 8 weeks.Scores and side effects were evaluated and recorded by physician's assessment by two blinded dermatologists for 8 weeks.Results At 8th week，the decline in severity scores of the group combination，IPL and TLM was 7.76±2.37，7.41±2.06 and 5.40±2.92 respectively，the differences between the three groups were significant（P＜0.05）.Total efficiencies of the group combination，group IPL and group TLM were 84.85，82.35%and 42.11%respectively.No serious adverse event was observed in either group.Conclusion IPL and tacrolimus 0.1%ointment are both safe for treatment of rosacea，IPL improves rosacea better than tacrolimus 0.1%ointment for 8 weeks'treatment，shortterm combination therapy of IPL and tacrolimus 0.1%ointment on rosacea has no clear advantage over that of IPL.

Intense Pulsed Light；tacrolimus；rosacea

R758.73+3

A

1008-6455（2015）05-0047-04

2015-01-26

2015-03-20

編輯/李陽利

董秀芹，行政主任、主任醫(yī)師；主要從事激光美容、白癜風(fēng)及銀屑病等免疫學(xué)皮膚疾病的研究；E-mail：dxq1996@163.com