牙周疾病的抗微生物光動(dòng)力療法*

王冬青 王新林 孫 正

新技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)了牙周疾病治療新方法的開發(fā)。尋找更好的牙周疾病治療方法是牙周專業(yè)研究人員和臨床醫(yī)師的長(zhǎng)期目標(biāo)。一種新型的無(wú)創(chuàng)光化學(xué)控制感染的方法，也就是光動(dòng)力療法(photodynamic therapy， PDT)，在口腔領(lǐng)域受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注[1-3]。盡管最早是用于抗癌治療[4]，在過去10 余年中發(fā)表了較多關(guān)于光動(dòng)力療法在牙周疾病的應(yīng)用的研究。這些研究指出通過光動(dòng)力療法，使用無(wú)毒的化學(xué)劑(光敏劑)與低能量的光能可以有效清除牙周致病菌。光動(dòng)力療法被認(rèn)為是清除牙周病及種植體周圍疾病的病原菌的大有前景的新的治療手段。本篇綜述主要介紹光動(dòng)力療法用于牙周非手術(shù)治療的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)。

牙周疾病是菌斑生物膜感染引發(fā)的牙齒周圍支持組織的慢性炎性反應(yīng)的結(jié)果[5]。牙周治療的主要目的就是清除菌斑生物膜及對(duì)牙周致病菌的控制。目前通常使用機(jī)械性方法，包括超聲和手用齦下刮治和根面平整，可以獲得顯著臨床改善。但是牙周病變存在一些器械不易到達(dá)的感染部位，如某些重度牙周炎患者的深牙周袋、窄而深的骨下袋以及后牙根分叉區(qū)病變等。由于器械難以到達(dá)感染的最深處，不能徹底清除患處的菌斑微生物，因此不能有效控制炎癥和牙槽骨的吸收。為了進(jìn)一步降低細(xì)菌的數(shù)量，常牙周袋內(nèi)局部應(yīng)用抗菌藥物；有些情況下也會(huì)口服抗生素作為輔助治療。雖然局部或全身應(yīng)用抗菌藥物已被接受可以結(jié)合牙周機(jī)械治療使用，但是抗菌藥物的使用有兩個(gè)主要的問題有待解決。一是在牙周袋內(nèi)有效濃度的持續(xù)時(shí)間難以保證；二是耐藥性。因此，人們期待并發(fā)癥少的新的抗菌方法以替代傳統(tǒng)的化學(xué)方法。

從20 世紀(jì)90 年代初，光能被認(rèn)為是一種新的牙周治療手段。關(guān)于高能量激光在牙周非手術(shù)治療的應(yīng)用，我們之前已做詳細(xì)論述[6]。高能量激光使用不當(dāng)會(huì)對(duì)牙根、牙髓及牙周組織造成損害，如過度切割、熱變性、炭化或壞死。最近，一種新型的低能量光能的非侵襲性光學(xué)細(xì)菌清除方法——光動(dòng)力療法，日益受到關(guān)注[7-8]。與高能量激光相比，光動(dòng)力療法可以在不損害組織的同時(shí)選擇性消除細(xì)菌[9，10]。

1. 抗微生物光動(dòng)力療法

光動(dòng)力療法早在1900 年被偶然發(fā)現(xiàn)吖啶作為光敏劑，光照下可殺死草履蟲開始，逐漸應(yīng)用于細(xì)胞，微生物或分子的光誘導(dǎo)性失活[4，11]。光敏劑、激發(fā)光和組織中的分子氧是構(gòu)成光動(dòng)力效應(yīng)的基本要素。其基本原理是光敏劑(photosensitizer，PS)在合適的光源照射下，從基態(tài)經(jīng)壽命極短的單線態(tài)，系間穿越到三線態(tài)。受光激發(fā)的三線態(tài)與光敏劑可進(jìn)行兩種形式的反應(yīng)：(1)經(jīng)過氧原子或電子轉(zhuǎn)移，直接同底物或溶劑反應(yīng)形成自由基，為Ⅰ型(TypeⅠ)反應(yīng)；(2)能量轉(zhuǎn)移到氧分子，形成單線態(tài)氧O2，為Ⅱ型(Type Ⅱ)反應(yīng)。通過Ⅰ型、Ⅱ型反應(yīng)產(chǎn)生的以單線態(tài)氧為代表的一系列毒性活性產(chǎn)物可以與細(xì)胞或微生物的磷脂、核酸和蛋白質(zhì)等生物大分子反應(yīng)，破壞生物膜結(jié)構(gòu)或其他功能單位，使細(xì)胞或微生物死亡，從而達(dá)到治療效果。光敏劑分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其更易聚集在生長(zhǎng)旺盛的細(xì)胞中，因此腫瘤細(xì)胞是良好的作用靶點(diǎn)，同時(shí)微生物由于繁殖迅速，比正常體細(xì)胞對(duì)光敏劑親和性更強(qiáng)。因此，PDT 可選擇性作用于感染的微生物，是一種有效的殺滅微生物的方法。

2. 牙周治療的抗微生物光動(dòng)力療法

2.1 常用光敏劑和波長(zhǎng) 為消除齦上和齦下菌斑中的細(xì)菌，抗微生物光動(dòng)力學(xué)療法已有激光和光敏劑的多種組合。甲苯胺藍(lán)-O，亞甲基藍(lán)，赤蘚紅，氯E6 和血卟啉已被證明是安全的。吩噻嗪染料(甲苯胺藍(lán)O 和亞甲藍(lán))是在醫(yī)療領(lǐng)域中臨床應(yīng)用的主要光敏劑。亞甲基藍(lán)和甲苯胺藍(lán)O 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性牙周致病菌都能有效失活[12，13]。但是，革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的易感性有所差異。亞甲基藍(lán)似乎表現(xiàn)出殺死革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌比亞甲藍(lán)更強(qiáng)的能力。甲苯胺藍(lán)O 比亞甲藍(lán)更能有效消除伴放線聚生桿菌、牙齦卟啉單胞菌和具核梭桿菌[13]。在亞甲基藍(lán)的存在下，632.8nm(氦氖激光)、665 和830nm(半導(dǎo)體激光器)的波長(zhǎng)對(duì)牙周病原菌具有高殺菌作用[12]。

Goulart 等[14，15]2010 年首次發(fā)現(xiàn)牙科用光固化燈可以激發(fā)玫瑰紅，赤蘚紅和亞甲基藍(lán)釋放活性氧，因?yàn)檫@些光敏劑的吸收光譜是與牙科光固化燈的光譜一致(300-800nm)?？梢杂行б种聘∮挝锛熬呱锬?nèi)的伴放線聚生桿菌，而且赤蘚紅比亞甲藍(lán)更有效。Prates 等[16]發(fā)現(xiàn)孔雀綠與660nm 低功率紅色半導(dǎo)體激光作用5 分鐘時(shí)，可殺滅99%的伴放線聚生桿菌。國(guó)內(nèi)鄭瑜謙等[17]發(fā)現(xiàn)一種對(duì)細(xì)菌具有親合性的酞菁鋅-聚賴氨酸偶合物(ZnPCPL)，與波長(zhǎng)670nm 的半導(dǎo)體激光組合對(duì)牙齦卟啉單胞菌有明顯的抑制作用。

目前，光動(dòng)力療法大多采用的光源是氦氖激光器(633nm)，鎵-鋁-砷化物半導(dǎo)體激光器(630-690，830 或906nm)和氬激光器(488-514nm)，波長(zhǎng)從藍(lán)光到可見光到紅光。最近非激光光源，如發(fā)光二極管(LED)已被建議作為新的光動(dòng)力療法的光源，并逐漸應(yīng)用于臨床。LED 裝置更加緊湊和輕便，比傳統(tǒng)的激光器成本低，而且使用壽命長(zhǎng)。

2.2 體外試驗(yàn) 早在20 世紀(jì)90 年代初，Dobson &Wilson[18]就發(fā)現(xiàn)，低水平的氦氖激光照射甲苯胺藍(lán)O 或亞甲藍(lán)可以有效殺死牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、伴放線聚生桿菌和血鏈球菌。光動(dòng)力療法的殺菌效果不僅對(duì)細(xì)菌的純培養(yǎng)物有效，對(duì)菌斑生物膜也同樣有效。Sarkar &Wilson[19]發(fā)現(xiàn)，氦氖激光加甲苯胺藍(lán)O 可以殺滅慢性牙周炎患者的齦下菌斑樣本內(nèi)的口腔細(xì)菌。國(guó)內(nèi)欒秀玲等[20]的研究也證實(shí)甲苯胺藍(lán)聯(lián)合波長(zhǎng)630nm 激光體外照射齦下菌斑有良好的滅菌效果。但是，也有研究指出光動(dòng)力的抗微生物效果對(duì)菌斑生物膜要比培養(yǎng)液弱。還有研究指出，耦合了單克隆抗體的甲苯胺藍(lán)可以提高630nm 氦氖激光殺滅牙齦卟啉單胞菌抗菌效果[21]。

產(chǎn)黑色素細(xì)菌如牙齦卟啉單胞菌和和普雷沃菌屬，其內(nèi)源性卟啉也可以起到光敏劑的作用。Henry 等[22]的研究結(jié)果顯示沒有光敏劑，氬激光照射也可以殺死產(chǎn)黑色素細(xì)菌，其中牙齦卟啉單胞菌最敏感。Soukos 等[23]也指出非激光光源(寬譜，380-520nm)對(duì)產(chǎn)黑色素細(xì)菌有殺菌效果，該效果依賴于內(nèi)源性卟啉的品質(zhì)。

如上所述，體外研究結(jié)果支持抗微生物光動(dòng)力療法，使用特定的光敏劑和光源，可以有效地殺滅牙周致病菌。然而，波長(zhǎng)和光敏劑的最有效的組合，以及所需要的最佳參數(shù)(如光敏劑濃度曝光時(shí)間，激光功率的能量和照射時(shí)間)等等還需進(jìn)一步闡明，還需要更多的基礎(chǔ)研究來(lái)優(yōu)化臨床應(yīng)用。

2.3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 一些動(dòng)物研究指出，甲苯胺藍(lán)O21和卟啉E69和半導(dǎo)體激光組合的光動(dòng)力療法都可以降低實(shí)驗(yàn)性牙周炎(結(jié)扎法)的微生物負(fù)荷。同時(shí)，牙齦出血和紅腫等臨床癥狀也得到改善[9，24]。Komerik 等[24]在大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲苯胺藍(lán)O型介導(dǎo)的光動(dòng)力療法(90 天)可以減少牙槽骨喪失。Almeida 等[25]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是放射學(xué)和組織學(xué)結(jié)果都顯示抗微生物光動(dòng)力療法可以明顯影響實(shí)驗(yàn)性牙周炎的發(fā)展。該實(shí)驗(yàn)使用亞甲基藍(lán)(100mg/ ml)和685nm 的半導(dǎo)體激光的組合。照射15 天后牙槽骨喪失減少，但30 天后無(wú)顯著差異。另外，該研究小組還發(fā)現(xiàn)輔助抗微生物光動(dòng)力學(xué)治療可顯著減少糖尿病大鼠的牙槽骨破壞[26]。Prates 等[27]使用亞甲基藍(lán)(100μm)和半導(dǎo)體激光(660nm，1min)觀察對(duì)大鼠牙周炎的影響。發(fā)現(xiàn)無(wú)論是膠原組成、炎性侵潤(rùn)還是牙槽骨喪失，與滅菌水處理的區(qū)域相比，光動(dòng)力療法處理后的區(qū)域有更好的牙周組織愈合。

上述研究顯示，抗微生物光動(dòng)力療法輔助齦下刮治在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得了比較滿意的結(jié)果。使用光動(dòng)力療法可減輕實(shí)驗(yàn)性牙周炎的癥和牙槽骨喪失水平，但是兩項(xiàng)研究在治療后30 天出現(xiàn)回歸的趨勢(shì)，差異消失。因此，還需要長(zhǎng)期療效的評(píng)估。

3. 臨床研究

盡管大量的數(shù)據(jù)顯示抗微生物光動(dòng)力療法的優(yōu)勢(shì)，但臨床研究的結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。2010 年發(fā)表在“Journal of Periodontology”的關(guān)于光動(dòng)力療法牙周炎的影響的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[28]，對(duì)符合要求的五篇論文(隨機(jī)平行設(shè)計(jì)，光動(dòng)力療法VS安慰劑；聯(lián)合齦下刮治與否)分析后指出，抗微生物光動(dòng)力療法無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合齦下刮治和根面平整(scaling and root planing，SRP)，與單純SRP 相比在臨床效果上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是同年，發(fā)表在“Lasers Medical Science”的抗微生物光動(dòng)力療法對(duì)慢性牙周炎治療效果的薈萃分析(選出4 篇符合要求的研究)[29]則認(rèn)為抗微生物光動(dòng)力療法聯(lián)合SRP 可以期待額外的臨床改善。因?yàn)橄噍^于單純SRP 治療，聯(lián)合光動(dòng)力療法附著水平的改善和牙周袋的減少更明顯。這兩篇薈萃分析選擇的論文有3 篇是相同的。

Andersen 等[30]使用隨機(jī)平行設(shè)計(jì)將33 例慢性牙周炎患者分為3 組：?jiǎn)为?dú)的光動(dòng)力療法(亞甲藍(lán)+50mW 的半導(dǎo)體激光)、齦下刮治和根面平整(SRP)單獨(dú)及SRP+ 光動(dòng)力療法。治療后三個(gè)月的臨床結(jié)果顯示聯(lián)合治療比單獨(dú)齦下刮治所有的檢查參數(shù)的改善都明顯。Theodoro 等[31]的針對(duì)慢性牙周炎患者的半年觀察則指出，無(wú)論是光動(dòng)力聯(lián)合聯(lián)合SRP、SRP 單獨(dú)治療還是光動(dòng)力單獨(dú)治療，三組在臨床和微生物學(xué)結(jié)果上都沒有顯著性差異。但是牙周致病菌陽(yáng)性的位點(diǎn)的細(xì)菌的下降比例，聯(lián)合光動(dòng)力治療組比SRP 單一治療組更顯著。但這一結(jié)果并沒有顯現(xiàn)出臨床指征的明顯改善。Pinheiro等[32]發(fā)現(xiàn)牙周袋內(nèi)活菌數(shù)量降低的比例在聯(lián)合光動(dòng)力療法(亞甲藍(lán)-632nm 半導(dǎo)體激光)和單純SRP治療分別時(shí)95.9%和81.2%。葛琳華和束蓉[33]于2008 年首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道了PDT 對(duì)慢性牙周炎的療效。將60 例慢性牙周炎患者隨即分為SRP +1 次PDT、SRP +2 次PDT 和單純SRP 組，采用亞甲藍(lán)(0.0 1%w/ w)和波長(zhǎng)670nm 激光(100mW)的組合。結(jié)果顯示PDT 對(duì)牙齦卟啉單胞菌和福賽氏擬桿菌有明顯效果，PDT 組牙周致病菌的比例和總菌含量的下降較單純SRP 組明顯。一次與兩次應(yīng)用PDT 的結(jié)果沒有差異。

2013 年針對(duì)慢性牙周炎的抗微生物光動(dòng)力療法的新的薈萃分析(14 篇符合要求的研究)[34]認(rèn)為光動(dòng)力療法的輔助治療可以短期獲益，但還需要高質(zhì)量的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究的中長(zhǎng)期結(jié)果。而關(guān)于抗微生物光動(dòng)力療法在侵襲性牙周炎治療應(yīng)用效果的系列研究[35-37]都報(bào)告了有利的結(jié)果。其中一項(xiàng)研究[35]采取分口設(shè)計(jì)，使用甲苯胺藍(lán)-660nm 半導(dǎo)體激光照射1 分鐘或SRP，治療前后采集齦下菌斑，檢測(cè)了40 種細(xì)菌的變化。結(jié)果顯示相較于SRP，光動(dòng)力治療組伴放線聚生桿菌的下降更明顯。而牙齦卟啉單胞菌等紅色復(fù)合體細(xì)菌的下降在SRP 組更明顯。因此，該文章指出對(duì)光動(dòng)力療法和齦下刮治敏感的菌群不同，兩者互為補(bǔ)充，聯(lián)合治療可以期待更好的殺菌效果。

4. 結(jié)語(yǔ)

抗微生物光動(dòng)力療法的體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示抗微生物光動(dòng)力療法的高效殺菌效果，臨床研究也提示牙周非手術(shù)治療時(shí)聯(lián)合光動(dòng)力療法可能獲得短期獲益，有發(fā)展成為牙周治療新方法的潛力。但尚需探討其體內(nèi)應(yīng)用的適用性和安全性，而且PDT 的成功療效依賴于適宜的光敏劑濃度、照射光劑量和時(shí)間等具體治療參數(shù)的精確優(yōu)化。因此還需進(jìn)行大量反復(fù)深入的實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)，特別是中長(zhǎng)期的隨機(jī)臨床研究來(lái)證明?？刮⑸锕鈩?dòng)力療法可能會(huì)成為牙周疾病抗菌治療的一個(gè)有力的手段，尤其在傳統(tǒng)治療療效差、免疫缺陷及伴有全身疾病的人群。

(謝辭:感謝北京市科技新星計(jì)劃(2009B41)和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院2013 年度學(xué)科建設(shè)基金(13-09-17)的支持。)

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