分子靶向藥物聯(lián)合TACE在肝癌治療中的進(jìn)展

何泓錦 馬和平 蘇俐

·綜述·

分子靶向藥物聯(lián)合TACE在肝癌治療中的進(jìn)展

何泓錦 馬和平 蘇俐

對于那些已經(jīng)不適宜手術(shù)切除的中晚期肝細(xì)胞肝癌（HCC），單純的經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)顯然并不能明顯改善患者的預(yù)后，但是隨著分子靶向藥物的面世，使得HCC的治療有了新的治療方案。在治療HCC的臨床試驗當(dāng)中，血管內(nèi)皮生長抑制劑、多靶點抑制劑、小分子酪氨酸激酶抑制劑以及分子靶向藥與TACE的聯(lián)合已經(jīng)顯示出了潛在的療效和良好的發(fā)展前景。本文對使用血管內(nèi)皮生長抑制劑、多靶點抑制劑等聯(lián)合TACE治療HCC的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

分子靶向藥物； 肝細(xì)胞癌； 動脈化療栓塞

隨著人們生活方式的改變和社會的進(jìn)步，肝癌的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，原發(fā)性肝癌是我國最常見惡性腫瘤之一，肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝臟的原發(fā)惡性腫瘤，本世紀(jì)初一項報告指出其5年生存率只有7%[1]。根據(jù)GLOBOCAN 2008的報道，在發(fā)展中國家大約每年有749 000例新發(fā)現(xiàn)的肝癌病例，然而其大多數(shù)發(fā)生于我國。每年約有694 000例患者死于肝癌，發(fā)病率與死亡率比為0.93[2]。由于大部分肝癌患者在就診時已經(jīng)處于中晚期，無法進(jìn)行外科手術(shù)治療，所以大多數(shù)只能采取非手術(shù)性的治療方案。肝癌細(xì)胞的抗藥性較為普遍，使其對于傳統(tǒng)的化療方案并不敏感。經(jīng)動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)術(shù)是治療原發(fā)性HCC，特別是中晚期HCC的重要治療方法，但是單純的TACE術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。多次反復(fù)的TACE手術(shù)及化療藥造成的不良反應(yīng)，致使患者的肝功能受損明顯，導(dǎo)致總體的療效不盡如人意。單純TACE治療后部分癌細(xì)胞仍非?；钴S，由于其局部缺血、缺氧的狀態(tài)激活特定的血管生長因子，導(dǎo)致新血管形成，原有的肝血管與新血管又形成新的側(cè)支，致使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯增多[3]。近些年來，由于對于HCC的病因、機(jī)制、腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的不斷研究，目前已在疾病的分子層面獲得巨大進(jìn)步，許多關(guān)于癌細(xì)胞的靶向藥物不斷面世。有別于其他治療藥物，分子靶向藥物有靶向性較高、抗腫瘤譜廣、耐藥性低等優(yōu)勢，大量的臨床研究表明，分子靶向藥物聯(lián)合TACE治療能明顯降低患者術(shù)后不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率，有效地提高了總生存期(OS)，是治療中晚期HCC新的治療方法。

分子靶向治療藥物現(xiàn)狀

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，目前靶向藥物已聯(lián)合應(yīng)用于臨床與介入放射學(xué)，并取得良好的臨床效果。靶向治療以改變腫瘤細(xì)胞特性為作用的靶點，在產(chǎn)生抗腫瘤活性的同時減少了對正常組織細(xì)胞的影響。依據(jù)藥物特性與作用機(jī)制、靶點的不同，將分子靶向藥物分為：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑、抗HER-2單抗、抗EGFR單抗、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體抑制劑、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑、抗CD20的單抗等。

一、以EGF／EGFR為靶點的藥物

在TACE術(shù)后許多腫瘤患者出現(xiàn)EGFR水平的高表達(dá)，而這種高表達(dá)常常預(yù)示著病灶發(fā)展快、轉(zhuǎn)移性高、預(yù)后差。當(dāng)前抗腫瘤藥的研究熱點轉(zhuǎn)向以EGFR為靶點的藥物，有單克隆抗體（西妥昔單抗）和小分子酪氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼和吉非替尼等）。Thomas等[4]使用厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期臨床研究，250 mg/次，1次/d，28 d為一個周期，每2個周期評價一次療效。結(jié)果示40例患者中有17例療效評價為療效穩(wěn)定（SD），在第16周時的中位OS為43周，無進(jìn)展生存（PFS）比例為43%，作者認(rèn)為使用厄洛替尼治療HCC效果不明顯。吉非替尼單藥治療HCC的Ⅰ～Ⅱ期試驗在早期階段便終止[5]。Ramanathan等[6]報道的拉帕替尼治療進(jìn)展性HCC的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，40例入組的患者，其中位OS為6.3個月，中位PFS為2.5個月。Zhu等[7]證實治療HCC所使用的西妥昔單抗Ⅱ期臨床試驗為陰性。目前大多數(shù)抗EGFR藥物被證實在HCC治療中無效。

二、抗血管生成分子靶向藥物

貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，作用為抑制人重組血管內(nèi)皮生長因子。大量實驗證實IgG1抗體能與人VEGF結(jié)合并導(dǎo)致其生物活性降低。Schwartz等[8]證實對于那些無轉(zhuǎn)移或門靜脈癌栓的HCC患者使用貝伐單抗治療較安全，并有輕度的療效。Siegel等[9]報道了對于無法手術(shù)的HCC患者給予貝伐單抗單藥治療（5 mg/kg，每2周1次）的Ⅱ期臨床研究，,結(jié)果顯示46例患者取得13%的客觀有效率，6個月的PFS比例為65%，中位PFS為6.9個月，但是大約11%的患者發(fā)生出血癥狀。Boige等[10]報道采用貝伐單抗治療HCC患者，16周的疾病控制率（DCR）為42%，最常見的不良反應(yīng)是乏力及出血癥狀。當(dāng)前臨床試驗的結(jié)果表明貝伐單抗治療那些無法手術(shù)的HCC患者其療效較低，出血癥狀是最多見的不良反應(yīng)。

三、多激酶抑制劑

在HCC發(fā)生發(fā)展中，Raf/MAPK-ERK激酶(MEK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路都發(fā)揮作用[11]。由于高度活化的MEK1導(dǎo)致細(xì)胞凋亡機(jī)制受到抑制使得癌細(xì)胞生長存活。肝細(xì)胞內(nèi)Raf-1的活性被HCV核心蛋白增高，使得正常細(xì)胞轉(zhuǎn)為惡性的風(fēng)險增加。HCC是一種血管非常豐富的腫瘤，HCC在VEGF的誘導(dǎo)下發(fā)展與轉(zhuǎn)移。所以，抑制VEGF的作用及Raf-1的信號傳導(dǎo)就能對HCC起到治療的作用[12]。目前常用的藥物有布立尼布、索拉非尼、拉帕替尼及舒尼替尼等。

TACE治療

一、血管內(nèi)介入治療

1.TACE：對于中晚期HCC患者最常采用的方法是TACE治療，其原理是利用導(dǎo)管導(dǎo)絲栓塞腫瘤的供血動脈使腫瘤缺血壞死、縮小，使其二次切除成為可能；與此同時化療藥物也于腫瘤內(nèi)部釋放并產(chǎn)生作用，但其主要方式是供血血管的栓塞。此外，小肝癌的患者對于TACE非常敏感，其效果可與外科切除相比。主要適應(yīng)證有：肝功能尚可、門脈主干無癌栓且外科手術(shù)無法徹底性切除；瘤體小于全肝的70%；擬二次切除者等[13]。肝腎功能尚可者往往均能耐受。TACE術(shù)后容易出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，因此需反復(fù)治療?？v然完全性的栓塞也不能確保所有腫瘤細(xì)胞凋亡，殘存的癌細(xì)胞在其特有機(jī)制的調(diào)控下仍能漸漸適應(yīng)缺氧的環(huán)境，由于VEGF的高表達(dá)，導(dǎo)致侵腫瘤襲轉(zhuǎn)移的能力提高[14]。所以當(dāng)前研究HCC的重點是控制其復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[15]。近幾年由于超微導(dǎo)管導(dǎo)絲技術(shù)的發(fā)明，使得肝段或亞肝段栓塞得以實現(xiàn)，療效得到了明顯提升[16]。一些日本科學(xué)家統(tǒng)計了8 510例無法手術(shù)的HCC患者采取TACE治療的效果，發(fā)現(xiàn)其中位生存期為34個月，1、3、5和7年的生存率分別為82%、47%、26%和16%[17]；Varela等[18]研究發(fā)現(xiàn)接受TACE治療者，其1、2年的生存率分別是92.5%、88.9%，縱然有門脈癌栓者經(jīng)TACE治療也使平均生存時間延長至9.5個月，1年生存率達(dá)25%[19，20]。

2. 熱化療栓塞：采用加熱了的碘化油乳劑、化療藥等進(jìn)行TACE中經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞稱熱化療栓塞[21]。由于細(xì)胞的熱敏感性，正常人體細(xì)胞加熱到45℃以上開始凋亡，而腫瘤細(xì)胞一般只能承受40～43℃的溫度。溫?zé)嵩黾恿思?xì)胞膜的通透性，提高了化療藥進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的時間，并使其在細(xì)胞內(nèi)的移行加速，同時使活性氧含量在癌組織中增多，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的目的；溫?zé)嵋嗄茌^快的提升血中NK細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞的數(shù)目，對控制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移起到良好作用。影響療效的主要因素包含：熱化療溫度、時間、流速、灌注液總量及熱療的連續(xù)性等。研究顯示[22]，有效的灌注液溫度為(47.55±0.44)℃，持續(xù)灌注10 min左右，可達(dá)到最強(qiáng)殺傷作用；手術(shù)適應(yīng)證為：總的病灶個數(shù)＜3個，或者直徑＜3 cm的原發(fā)與轉(zhuǎn)移性單發(fā)腫瘤；3個以下病灶數(shù)目且直徑在3～8 cm者。手術(shù)禁忌證為肝功能失代償者、大量腹水，嚴(yán)重黃疸和重度凝血功能障礙者。

3．經(jīng)門靜脈化療栓塞：肝臟腫瘤血供約90%來源于肝動脈，而門靜脈參與瘤體邊界的供血，門靜脈癌栓( portal vein tumor thrombosis，PVTT)也參與肝動脈和門靜脈的供血，因此，對于肝臟腫瘤及PVTT，在采用TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺選擇性門靜脈化療栓塞，既可使PVTT與病灶完全暴露于高濃度的抗癌藥物中，又可阻斷病灶與PVTT的雙重血供，從而消除了PVTT也控制了腫瘤。張寧寧等[23]對124例肝癌并患有門靜脈癌栓的患者在行TACE的基礎(chǔ)上，聯(lián)合CT引導(dǎo)下經(jīng)門靜脈化療栓塞術(shù)，治療后完全緩解（CR）6 例(4.8%)，部分緩解（PR）39 例(31.5%)，無變化（NC）45 例(36.3%)，進(jìn)展（PD） 34例(27.4%)，緩解率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純的TACE治療組，由此認(rèn)為雙重灌注化療栓塞是治療HCC的有效方法，其療效優(yōu)于單純TACE。

分子靶向藥物聯(lián)合TACE治療的現(xiàn)狀與問題

一、現(xiàn)狀

目前TACE的聯(lián)合治療中，抑制腫瘤血管的形成是靶向藥物的最主要作用。錢駿等[24]采用介入技術(shù)定向局部注入反應(yīng)停、煙曲霉素衍生物、重組人血管內(nèi)皮抑制素等血管抑素基因片段及抗腫瘤血管生成劑進(jìn)行實驗，結(jié)果表明，與單獨采用TACE治療組比，TACE聯(lián)合靶向藥物組治療后局部瘤體積明顯減小，外周血液中VEGF濃度降低，瘤組織周圍VEGF表達(dá)較對照組明顯下降，聯(lián)合治療較單一的治療方案能明顯抑制腫瘤的生長。Maataoui等[25]發(fā)現(xiàn)在肝癌動物模型當(dāng)中，免疫治療(OK-32)與TACE聯(lián)合時較單獨TACE治療可明顯減慢腫瘤生長速度，而TACE聯(lián)合抗血管生成藥物治療效果更為顯著。有研究表明，聯(lián)合靶向藥物（索拉非尼、血管內(nèi)皮抑制素等）與TACE術(shù)時使用的化療藥（如吉西他濱、順鉑等）具有一定的協(xié)同增效作用[26-29]。

二、問題

TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC在理論上兩者具有增效協(xié)同作用，但仍存在一些問題：①口服生物靶向制劑的療程長，且客觀有效率低，費用較高；②TACE聯(lián)合靶向藥物治療HCC客觀緩解率仍較低，一些患者受益不明確；③分子靶向藥物與TACE術(shù)中使用的化療藥物協(xié)同增效的作用尚無明確生物學(xué)證據(jù)；④治療過程中隨著腫瘤生長，可能發(fā)生基因突變，影響療效；⑤靶向藥物如何連續(xù)釋放尚不能解決。

結(jié) 論

TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC具有明顯的臨床效果， 但是臨床實踐中仍有許多具體操作欠缺規(guī)范化，還需進(jìn)一步完善循證醫(yī)學(xué)研究，力爭做到治療方案的規(guī)范、個體化的統(tǒng)一，以獲得良好的預(yù)后[30，31]。需要強(qiáng)調(diào)的是，綜合治療并非多種治療方式的簡單堆砌，其原理應(yīng)將HCC的有效治療方法合理地整合、序貫地綜合應(yīng)用，發(fā)揮各方案的協(xié)同作用，在機(jī)體可耐受的范圍內(nèi)最大限度地消滅癌細(xì)胞，從而提高肝癌的治療效果，改善患者的生存質(zhì)量。

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Progress of molecular targeted therapy combined TACE of hepatocellular carcinoma

He Hongjin*,Ma Heping,Su Li.*Department of Interventional Radiology,Inner Mongolia People’s Hospital,Hohhot 010017, China Corresponding author:Ma Heping,Email:cjr.maheping@vip.163.com

For those who have not appropriate surgical removal of the middle-late hepatocellular carcinoma(HCC), simply by transcatheter arterial chemoembolization(TACE) with conventional treatment can not obviously improve the prognosis of patients.The emergence of molecular targeted drugs to treat hepatocellurlar carcinoma provides a new idea. Molecular targeted drugs in the treatment of HCC clinical trails including multiple targets inhibitors, and the targeted molecular medicine combined with TACE has shown the potential curative effect and good prospects for development.We summarize the using multiple targets inhibitors, vascular endothelial growth inhibitor combined with TACE to HCC.

Molecular-targeted drugs; Hepatocellular carcinoma; Transarterial arterial chemoembolization

2015-05-02)

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.04.013

010017 呼和浩特,內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院介入放射科（何泓錦、馬和平）；010110 呼和浩特,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)（蘇俐）

馬和平，Email：cjr.maheping@vip.163.com

何泓錦,馬和平,蘇俐.分子靶向藥物聯(lián)合TACE在肝癌治療中的進(jìn)展[J/OD].中華介入放射學(xué)電子雜志,2015,3(4)：222-225.