鼻骨發(fā)育異常篩查胎兒染色體異常的臨床價(jià)值

王慧芳 王詩雅

（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東深圳 518035）

鼻骨發(fā)育異常篩查胎兒染色體異常的臨床價(jià)值

王慧芳 王詩雅

（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東深圳 518035）

長期以來，染色體異常在產(chǎn)前篩查中是一個(gè)難題。除胎兒結(jié)構(gòu)異常外，在早孕期及中孕期超聲檢查中，應(yīng)用了一系列如NT、鼻骨發(fā)育異常、靜脈導(dǎo)管頻譜異常、股骨短小等的超聲軟指標(biāo)對(duì)胎兒進(jìn)行染色體異常風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。而鼻骨發(fā)育異常，包括鼻骨缺失和鼻骨短小，是胎兒篩查中最重要的超聲軟指標(biāo)之一。

l 胎兒鼻骨發(fā)育過程

在孕4周時(shí)，胚胎原口周圍形成5個(gè)突起，分別為正中上方的額鼻突，下方的一對(duì)上頜突和下頜突。胚胎發(fā)育至第5周時(shí)，額鼻突兩側(cè)形成一對(duì)鼻原基，隨后形成左右內(nèi)側(cè)鼻突和外側(cè)鼻突，隨著胚胎發(fā)育，兩側(cè)的內(nèi)側(cè)鼻突向中間及向下移動(dòng)，第7周時(shí)在中線處融合形成鼻的中間結(jié)構(gòu)，而外側(cè)鼻突則和上頜突融合形成鼻兩側(cè)的結(jié)構(gòu)［1］。而鼻骨則是由額鼻突發(fā)育而來，在孕6周時(shí)，胎兒的鼻骨開始發(fā)育，第9～11周的時(shí)候開始骨化，剛開始兩側(cè)鼻骨之間仍存在一間隙，隨著孕周增大，兩側(cè)鼻骨會(huì)逐漸靠近，最后兩側(cè)鼻骨融合，間隙消失，形成一對(duì)上窄下寬的骨板。

2 胎兒鼻骨發(fā)育異常與染色體異常的關(guān)系

染色體異常中非整倍體異常的發(fā)生率最高，其中又以21三體綜合征最為常見。1866年Langodong Down［2］第一次描述了21三體綜合征的特殊面容—鼻根低平、眼距增寬、目光呆滯等，所以21三體綜合征又被稱為唐氏綜合征（Down syndrome）。研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征患者的鼻骨短小，人體分析學(xué)也發(fā)現(xiàn)約50%的患者鼻骨異常短［1］。Cicero S等［3］分析了3788例早孕期超聲篩查的圖像，發(fā)現(xiàn)染色體異常組內(nèi)唐氏綜合征胎兒66.9%存在鼻骨缺失，57.1%的18三體存在鼻骨缺失，而鼻骨缺失在13三體綜合征、Turner綜合征及其他染色體異常胎兒中所占的比例分別為31.8%、8.8%和8.3%。

Kagan KO等［4］研究早孕期超聲篩查21、18、13三體綜合征以及Turner綜合征時(shí)，發(fā)現(xiàn)若是結(jié)合胎兒鼻骨，能將檢出率提高2%并降低假陽性率，這就證明鼻骨異常與染色體異常有一定的相關(guān)性。陳琮瑛等［5］對(duì)染色體核型分析證實(shí)為21-三體綜合征的活胎及引產(chǎn)尸體標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)57.1%的21三體綜合征胎兒存在鼻骨缺失或發(fā)育不良。不僅僅是唐氏綜合征，Sepulveda W等［6］對(duì)53例18三體綜合征胎兒的11～13＋6周的超聲檢查進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)除了超聲檢查中幾乎都能觀察到頸后透明層增厚，而在53%的胎兒中存在鼻骨的缺失或發(fā)育不良。從上述研究來看，不僅僅是唐氏綜合征，胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良與染色體異常有一定的相關(guān)行，在早孕期鼻骨的異常就已經(jīng)表現(xiàn)出來，進(jìn)行超聲檢查時(shí)我們就可以發(fā)現(xiàn)并考慮是否需要進(jìn)一步檢查。

3 超聲篩查胎兒鼻骨發(fā)育不良

如前文所述，由于胎兒鼻骨在11周時(shí)開始骨化，因此在早孕期（11～13＋6周）進(jìn)行胎兒超聲檢查時(shí)，能清楚顯示兩側(cè)鼻骨回聲。根據(jù)英國胎兒基金會(huì)（The Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）提出的標(biāo)準(zhǔn)及國際婦產(chǎn)科超聲協(xié)會(huì)（ISUOG）2013年發(fā)表的早孕超聲檢查實(shí)用指南［7］中指出，早孕期超聲檢查中鼻骨作為一個(gè)補(bǔ)充指標(biāo)也應(yīng)包括在內(nèi)。觀察胎兒鼻骨時(shí)，鼻骨應(yīng)與聲束垂直，能清楚顯示最下方的代表鼻骨的高回聲線，其上方回聲稍低的鼻前皮膚線以及幾乎與皮膚線平行的鼻尖，同時(shí)應(yīng)保證胎兒面部前方不能有肢體等遮擋［8］，應(yīng)注意由于此時(shí)胎兒兩側(cè)的上頜骨額突距離較遠(yuǎn)，切勿將其誤以為是鼻骨回聲。隨著孕周增加，鼻骨顯示為高回聲線，在中孕期顯示率為100%［5，9］。

對(duì)于鼻骨長度的正常值，Sahota DS等［10］曾回顧性分析7517例中國人早孕期胎兒鼻骨長度（NBL），發(fā)現(xiàn)鼻骨長度與孕周（GA）及頭臀長（CRL）呈正相關(guān)：NBL（mm）＝0.4593＋［0.0186× CRL（mm）］和NBL（mm）＝0.2392＋［0.0027× CRL（mm）］.這種相關(guān)性和從其他人種中得出的鼻骨長度、孕周及頭臀長之間的關(guān)系相類似，證明在不同人群中鼻骨與孕周、頭臀長都存在類似關(guān)系。正常的鼻骨長度應(yīng)位于正常同孕齡組的第5和第95百分位數(shù)之間［5］。目前國內(nèi)對(duì)于鼻骨短小的定義并不統(tǒng)一，一般認(rèn)為鼻骨長度小于第5百分位數(shù)則為鼻骨短小（0.25～0.35mm）［5］，也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)鼻骨＜3mm則鼻骨短?。?1］，但也有研究將截?cái)嘀刀ㄓ谛∮谕兄艿?.5百分位數(shù)［9］。

鼻骨發(fā)育不良的表現(xiàn)為鼻骨短小或是一側(cè)鼻骨缺失。以往判斷鼻骨缺失往往是依靠正中矢狀面，但是僅靠一個(gè)切面診斷容易造成誤診、漏診，誤將兩側(cè)鼻骨中間的裂隙認(rèn)為是鼻骨缺失，因此在考慮胎兒存在鼻骨缺如時(shí)，應(yīng)至少在兩個(gè)切面上均未見鼻骨回聲才可診斷［5］。早孕期超聲檢查時(shí)除正中矢狀面外，應(yīng)當(dāng)從冠狀面印證是否鼻骨缺失，通過觀察鼻后三角便可確認(rèn)［12］。 Peralta CFA等［13］運(yùn)用三維多平面模式發(fā)現(xiàn)早孕期20%的鼻骨橫切面上鼻骨中間存在裂隙，而這當(dāng)中有40%在二維檢查時(shí)被誤診為鼻骨缺失。Martinez-Ten等［14］運(yùn)用三維超聲的多平面成像模式獲取鼻后三角的冠狀面，通過鼻后三角的完整性來評(píng)估胎兒鼻骨情況，并觀察鼻骨的情況，正常胎兒在該平面能顯示雙側(cè)鼻骨回聲，因此胎兒雙側(cè)或單側(cè)的鼻骨缺失都可在此平面發(fā)現(xiàn)。而中晚孕期發(fā)現(xiàn)正中矢狀面發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失時(shí)，應(yīng)于橫切面加以印證。Sonek JD［15］統(tǒng)計(jì)得出11～14周胎兒面部的成功顯示率為98.4%，在21三體胎兒中68.5%存在鼻骨缺失，在染色體正常胎兒中僅占1.2%，而且鼻骨缺失的檢出率隨著頭臀徑增加而下降，因此更加提示在早孕期超聲檢查時(shí)觀察鼻骨情況尤為重要。

梁青等［16］探究NT及胎兒鼻骨在早孕期篩查唐氏綜合征的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)以鼻骨缺失作為判別標(biāo)準(zhǔn)，檢出率為50%，而單獨(dú)以NT增厚作為標(biāo)準(zhǔn)，僅能檢出1.8%的唐氏綜合征，可見鼻骨缺失對(duì)于診斷唐氏綜合征的敏感性明顯高于NT增厚。而對(duì)中晚孕超聲篩查唐氏綜合征而言，以鼻骨缺失為截?cái)嘀堤禺愋约s99.8%，敏感度為28.0%；而以鼻骨短小為截?cái)嘀堤禺愋詾?7.5%，敏感性為60.0%［17］，可見鼻骨缺失特異性高而鼻骨短小敏感性較高，故臨床上將二者統(tǒng)稱鼻骨發(fā)育異常，并以此作為超聲篩查中的一項(xiàng)軟指標(biāo)，對(duì)篩查胎兒染色體異常，尤其是唐氏綜合征，具有重要意義。Bromley等［18］在研究中指出胎兒中孕期超聲檢查時(shí)若出現(xiàn)鼻骨缺失可使21-三體的風(fēng)險(xiǎn)率增加至原來的83倍。因此鼻骨發(fā)育異常被廣泛應(yīng)用于中孕期超聲篩查唐氏綜合征。但YH Ting等［19］后經(jīng)研究指出，孤立性鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良并不如過往研究中所描述那樣與染色體異常關(guān)系密切，他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)孤立性鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良的胎兒染色體均正常，而75%同時(shí)合并結(jié)構(gòu)畸形或其他超聲軟指標(biāo)的胎兒為唐氏綜合征，還特別指出研究對(duì)象已經(jīng)排除早孕期發(fā)現(xiàn)鼻骨發(fā)育異常的胎兒，因此提示我們?cè)谂R床工作中對(duì)于未行早孕期超聲篩查的孕婦，在發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良時(shí)，更應(yīng)當(dāng)仔細(xì)檢查有無同時(shí)合并其他軟指標(biāo)或結(jié)構(gòu)畸形，才能更準(zhǔn)確評(píng)估胎兒為染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，Cusick W等［20］將16～20周胎兒鼻骨的長度轉(zhuǎn)化成MOM值，發(fā)現(xiàn)染色體正常組內(nèi)鼻骨的平均值為0.92 Mo M，將截?cái)嘀刀ㄎ槐枪情L度≤0.5 Mo M、≤0.6 Mo M、≤0.7 Mo M，并得出鼻骨長度≤0.7 Mo M時(shí)的陽性似然比為17.1，而鼻骨長度≤0.7 Mo M時(shí)增加到了74.1，這一方法與臨床結(jié)合更為緊密，與血清學(xué)篩查相類似，亦更方便臨床醫(yī)生理解和使用。

4 總 結(jié)

鼻骨發(fā)育異常與染色體異常，尤其是唐氏綜合征的關(guān)系密切，在早孕期及中孕期超聲篩查時(shí)作為一個(gè)重要的篩查染色圖異常的軟指標(biāo)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨缺失時(shí)，應(yīng)至少在兩個(gè)切面觀察加以確認(rèn)。早孕期超聲篩查時(shí)孤立性鼻骨闕如與染色體異常關(guān)系較密切，而中孕期孤立性鼻骨發(fā)育異常與染色體異常的相關(guān)性并未如從前研究指出的高，因此在中孕期發(fā)現(xiàn)鼻骨發(fā)育異常時(shí)更應(yīng)仔細(xì)檢查有無合并其他超聲軟指標(biāo)或胎兒結(jié)構(gòu)異常，以指導(dǎo)孕婦是否需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷檢查。

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2015-05-10）

編輯：楊穎俊

10.13470／j.cnki.cjpd.2015.02.004