早孕期聯(lián)合篩查標記物的臨床價值

李瑋璟

（暨南大學第一附屬醫(yī)院胎兒醫(yī)學科，廣州 510630）

早孕期聯(lián)合篩查標記物的臨床價值

李瑋璟

（暨南大學第一附屬醫(yī)院胎兒醫(yī)學科，廣州 510630）

隨著醫(yī)學和超聲技術(shù)的進步，早孕期篩查已被國際公認為合理有效的染色體異常和早期胎兒結(jié)構(gòu)異常的有效篩查方法。隨著早孕期篩查技術(shù)的逐步完善，越來越多的早孕期篩查標記物被發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用?！暗菇鹱炙保?］的概念被逐漸應(yīng)用于臨床并取得較好的臨床效果。

l 早孕期聯(lián)合篩查標記物與染色體異常

20世紀90年代初研究發(fā)現(xiàn)，唐氏兒早孕期頸后皮膚透明層（nuchal translucency，NT）較正常胎兒增厚，NT作為篩查唐氏有效標記（篩查率71%）被引起重視［2］。進一步研究發(fā)現(xiàn)21、18、13三體妊娠NT厚度分別為3 mm、4 mm、5 mm和＞6 mm時，篩出率分別是以母親年齡為指征的3倍、18倍、28倍和36倍。45，XO和三倍體篩出率分別是9倍和8倍［3］。同時研究發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征妊娠母親血清HCG升高、 PA P P-A降低［4-6］。1995年一項RADIUS研究［7］發(fā)現(xiàn)沒有經(jīng)過NT測量培訓(xùn)的人員和沒有系統(tǒng)嚴格審核會導(dǎo)致錯誤結(jié)論進而導(dǎo)致健康胎兒被無辜引產(chǎn)。因此，慈善機構(gòu)英國胎兒醫(yī)學基金會（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）經(jīng)過長時間努力，逐步建立了完善可行的早孕期聯(lián)合篩查（母親血清學＋母親年齡＋NT）培訓(xùn)體系以對這種有效的篩查方法提供支持和審核。FMF提供免費早孕期聯(lián)合篩查培訓(xùn)課程，并對通過理論和實踐操作考試人員頒發(fā)證書并開發(fā)早孕期聯(lián)合篩查風險計算軟件提供給篩查人員用于計算早孕期21、18、13三體風險值。篩查風險計算軟件的提供使得計算染色體異常風險時可以把不同的影響因素綜合加以分析并得以量化，最大的益處在于高風險人群如母親高齡或NT增大等單因素經(jīng)過風險篩查軟件的計算仍有可能回歸低風險人群進而顯著降低侵入性檢查率或經(jīng)過進一步檢查而診斷為正常胎兒被保留下來，避免由于這些單因素如NT增大而被主觀判定高風險終止妊娠案例的發(fā)生。經(jīng)過培訓(xùn)的人員NT＋母親年齡篩查染色體異常篩出率為85%，假陽性5%。因此早孕期11～13＋6周聯(lián)合篩查即母親年齡＋胎兒NT＋母親血清學（HCG＋ PA P P-A），以其相對準確的篩出率（89%，假陽性率5%）［8，9］而被全世界接受并作為唐氏綜合征篩查標準加以使用，而20世紀80年代廣泛使用的中孕期母親血清學篩查方法逐步轉(zhuǎn)變?yōu)樵袐D錯失早孕期聯(lián)合篩查后的補充。隨后，鼻骨缺如、三尖瓣反流、臍靜脈導(dǎo)管血流阻力等超聲標記物因其對染色體異常篩查特異性也被用于早孕期聯(lián)合篩查以提高三體的篩出率，其對唐氏篩查特異性分別為57.1%、65.1%和66.4%［10-12］。這些標記物與聯(lián)合篩查結(jié)合把唐氏綜合征篩出率提高到93.8%，假陽性率4.84%［13］。最近更有研究表明［14，15］，NT是篩查21、18、13三體和45，XO最敏感的標記物，而NB和TR是三體篩查最特異性的標記物但敏感性不高。如果不考慮母親血清學因素影響，NT＋TR是最敏感的三體雙連超聲標記物（78.57%）。丹麥全國范圍一項研究［16］表明，應(yīng)用FMF指定的早孕期風險篩查軟件Astraia對357 675次妊娠進行8～13＋6周早孕期聯(lián)合篩查并計算風險，發(fā)現(xiàn)NT＋ PA P P-A可以篩出更多比較少見的染色體三體異常和染色體嵌合體異常，如9、8三體。這項研究證明早孕期聯(lián)合篩查方法可以提前至妊娠8周，進而可以檢出更多即將流產(chǎn)的染色體三體異常胎兒。這對于那些不明原因流產(chǎn)病例病因的檢查無疑是一大進步［16，17］。

2 早孕期聯(lián)合篩查標記物與多胎妊娠

過去30年生育年齡提高和輔助生育技術(shù)廣泛應(yīng)用直接導(dǎo)致染色體異常、高風險多胎妊娠數(shù)量增加。與單胎妊娠相比，多胎妊娠產(chǎn)前診斷相對困難。首先，中孕期母親血清學篩查方法不適用于多胎妊娠［18］；其次，侵入性產(chǎn)前診斷結(jié)果有時不確定或者導(dǎo)致流產(chǎn)風險增高；第三，雙胎之一生長發(fā)育異常導(dǎo)致后續(xù)管理和治療困難增加，比如減胎。眾所周知，雙胎妊娠16周后減胎風險明顯高于16周前［19］。因此，早孕期聯(lián)合篩查成為最適用的多胎妊娠產(chǎn)前染色體異常甚至是結(jié)構(gòu)異常的主要方法，同時應(yīng)用FMF提供的風險計算軟件可分別計算每個胎兒風險值，如果風險高于1／50，則應(yīng)進行絨毛穿刺確定核型，否則可以等待至16周后進行羊水穿刺明確核型［20］。隨著對復(fù)雜雙胎妊娠研究［21-23］深入，單絨雙胎NT差異＞0.6 mm、頭臀徑長度差別＞10 mm以及DV PIV差別成為預(yù)測雙胎輸血綜合征和選擇性宮內(nèi)生長受限的敏感有效的超聲軟指標。

3 早孕期聯(lián)合篩查標記物與胎兒結(jié)構(gòu)畸形

NT增大與胎兒心臟畸形密切相關(guān)理論早在1999年就被研究證實［24］。隨著早孕期掃描培訓(xùn)規(guī)范化和審核標準嚴格化和程序化，經(jīng)過培訓(xùn)的人員對早孕期心臟掃描成功率逐步提高，早孕期心臟畸形篩出率也逐步提高［25］，如果以NT、DV和TR為胎兒心臟畸形標記物，當NT超過3.5 mm或DV a波倒置或TR時，心臟畸形檢出率分別是42.9%、39.2%和28.6%。約64.3%心臟畸形病例存在三項標記物中任意一項以上，提示3項標記物篩查先天性心臟病有很高的敏感性和特異性［25、26］。除NT、TR、DV等心臟畸形標記物外，早孕期觀察胎兒鼻后三角（retronasal triangle，RNT）可以篩查胎兒腭裂［27］，RNT篩查胎兒腭裂敏感性為87.5%，特異性99.9%。早孕期胎兒顱內(nèi)透明層（intracranial translucency，IT）篩查可以提高開放性脊柱裂篩出率［28］。一項包含16 164例胎兒數(shù)據(jù)研究表明，早孕期以IT為標記物篩查開放性脊柱裂檢出率為100%［29］。其他以NT增大等超聲標記物對早孕期胎兒結(jié)構(gòu)畸形篩查研究也在不斷揭示早孕期聯(lián)合篩查的重要性。如NT值大于95百分點時，先天性腦積水、肺發(fā)育不良、小腸狹窄或閉鎖、軟骨發(fā)育不良以及膈疝發(fā)生率增加3倍以上［30］。系列研究表明，以NT為主的早孕期超聲標記物篩查不僅是染色體異常篩查重要和主要手段，也是胎兒結(jié)構(gòu)異常篩查重要標記物，同時早孕期診斷胎兒結(jié)構(gòu)異常有助于發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常［31］。一項對過去10年發(fā)表的與早孕期胎兒畸形篩查相關(guān)的1203篇文章回顧性綜合分析研究總結(jié)［32］發(fā)現(xiàn)78 002次早孕期篩查，957例胎兒畸形早孕期診斷472例，診斷率51%。檢出率最高為頸部異常92%，肢體、面部和泌尿生殖道畸形檢出率最低（34%），心臟畸形檢出率為53%。多發(fā)畸形檢出率（60%）特異性高于單發(fā)畸形檢出率（40%），陰道和腹部超聲聯(lián)合檢查優(yōu)于單純經(jīng)腹或經(jīng)陰道檢查，高危人群檢出率明顯高于正常人群。

綜上所述，NT等早孕期聯(lián)合篩查標記物是染色體異常、胎兒結(jié)構(gòu)異常、基因綜合征以及流產(chǎn)和胎死宮內(nèi)高風險的主要標記物。發(fā)現(xiàn)這些標記物后，孕婦應(yīng)被轉(zhuǎn)送至胎兒醫(yī)學?？撇?yīng)用風險評估軟件進行詳細風險評估和咨詢，進行進一步關(guān)于核型和微陣列aCGH檢測，進行詳細的針對胎兒心臟和與標記物相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常的早孕期和中孕期篩查。對于后續(xù)檢查未發(fā)現(xiàn)異常的標記物陽性的胎兒預(yù)后是非常樂觀的［33］。但是盡管隨著早孕期標記物逐漸被認識和超聲機器分辨率提高，超過50%的胎兒畸形可以在14周前診斷。但早孕期篩查胎兒結(jié)構(gòu)假陽性率較高（3%～4%）［34］，尤其對于心臟畸形胎兒，應(yīng)在15周后進行復(fù)查。同時應(yīng)告知孕婦胎兒結(jié)構(gòu)異?？赡芾^續(xù)加重但也可能隨著妊娠而出現(xiàn)改善。因此，無論高危還是低危孕婦，都應(yīng)進行規(guī)范的早孕期聯(lián)合篩查和詳細的胎兒結(jié)構(gòu)掃查，尤其對于肥胖婦女，中孕期或多胎妊娠時難以清楚觀察胎兒，而早孕期經(jīng)腹和經(jīng)陰道聯(lián)合檢查是觀察此類孕婦胎兒結(jié)構(gòu)的最佳時期和方法。

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2015-04-12）

編輯：孫琦

10.13470／j.cnki.cjpd.2015.02.002