TGF-β1及其受體Endoglin在妊娠期高血壓疾病中的研究進(jìn)展

師　媛　李紅梅★

TGF-β1及其受體Endoglin在妊娠期高血壓疾病中的研究進(jìn)展

師媛李紅梅★

妊娠期高血壓疾病一般于妊娠20周后起病，以血壓升高和蛋白尿?yàn)榕R床特征，可伴有全身多器官損傷及功能障礙、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒宮內(nèi)窘迫等，情況嚴(yán)重者可發(fā)生抽搐，甚至危及生命。妊娠期高血壓疾病病因復(fù)雜，可能是多因素作用的結(jié)果，遺傳、免疫、胎盤功能異常、炎癥反應(yīng)等均參與其中，然而，滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常是妊娠期高血壓疾病發(fā)生的最主要的原因，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力下降導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈重鑄不足、胎盤淺著床，造成胎盤組織血供減少，胎盤處于一種缺氧環(huán)境，致使滋養(yǎng)細(xì)胞分泌釋放一些功能尚未明確的細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、炎癥免疫過(guò)度激活，從而使妊娠高血壓疾病從胎盤局部發(fā)展到全身各個(gè)器官。目前國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及其受體Endoglin與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足，炎癥激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷關(guān)系密切。

1　TGF-β1

TGF-β是一組分子量為25KD且結(jié)構(gòu)相關(guān)的二聚體多肽，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。TGF-β能轉(zhuǎn)化正常的成纖維細(xì)胞表型。TGF-β有4種亞型（TGF-β1、β2、β3和β1β2），TGFβ1-3氨基酸序列具有高度的同源性，故其產(chǎn)生的生物學(xué)功能也基本相似。對(duì)TFG-β進(jìn)行基因序列分析，TGF-β1-3基因均含7個(gè)外顯子，在染色體上分別定位于第19q13、1q41、14q24號(hào)［1］。TGF-β是通過(guò)與其細(xì)胞膜上特異性受體TGF-βR結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，TGF-βR有TGF-βRI、II、Ⅲ三型。Ⅲ型受體TGF-βRIII又名Endoglin。TGF-β通過(guò)與TGF-βRII受體自由結(jié)合，然后和TGF-βRI結(jié)合形成TGF-β-TGF-βRI-TGF-βRII復(fù)合物。TGF-βRIII作為抗原提呈細(xì)胞，不直接參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而是將TGF-β提成給信息受體，調(diào)節(jié)TGF-β的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。其中Smad作為TGF-β胞內(nèi)受體蛋白起著至關(guān)重要的作用。

TGF-β1對(duì)多種組織細(xì)胞的增殖、分化、凋亡起著調(diào)控作用。TGF-β1可抑制多種上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)（如血管、肺、胃黏膜、肝、膽管、卵巢等），促使其終末分化或凋亡，還可增加細(xì)胞粘附作用和細(xì)胞外基質(zhì)的形成，對(duì)上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及代謝起到平衡作用［2～5］。 TGF-β1對(duì)不同的細(xì)胞或同一細(xì)胞的不同功能狀態(tài)可顯示完全不同的功能。TGF-β1在免疫調(diào)節(jié)方面起著負(fù)調(diào)控作用，它能影響免疫細(xì)胞的增殖、分化及激活，并且抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及釋放。

2　TGF-β1與妊娠期高血壓疾病

Schilling等［6］研究證明，TGF-β1及其受體mRNA在正常妊娠孕婦的子宮蛻膜細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞中均有表達(dá)。正常妊娠約10周左右，子宮螺旋動(dòng)脈管壁的平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞逐漸凋亡，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞開(kāi)始沿著子宮螺旋動(dòng)脈浸潤(rùn)，約12周左右達(dá)子宮蛻膜層，20周達(dá)子宮肌層內(nèi)1/3，從而使螺旋動(dòng)脈管徑增大，形成子宮胎盤低阻力，以滿足正常胎兒血液供應(yīng)。發(fā)生妊娠期高血壓時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕力受到抑制，以至于螺旋小動(dòng)脈的重鑄不足，主要表現(xiàn)為浸潤(rùn)數(shù)量的明顯減少及深度的下降。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)深度大多僅限于蛻膜層，而且胎盤蛻膜板的螺旋動(dòng)脈血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞未侵入的比例可達(dá)30%～50%［7］。Irving等［8］開(kāi)展的體外試驗(yàn)顯示，TGF-β1對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)有抑制作用。Benian A等［9］研究發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞中有TGF-β1、TGF-βRI、TGF-βRII的表達(dá)，且和正常妊娠組相比子癇前期組的表達(dá)程度更高。提示TGF-β1可能參與滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)而導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。

TGF-β1抑制滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致胎盤淺著床及血壓升高，可能的機(jī)制：（1）TGF-β1通過(guò)自分泌或旁分泌的方式對(duì)自身及其周圍的滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生作用，使其分化成為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，這種滋養(yǎng)層細(xì)胞無(wú)浸潤(rùn)能力，故使其對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈的浸潤(rùn)能力下降。（2）TGF-β1可能使滋養(yǎng)層細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子及纖溶酶原激活抑制因子激活并釋放，以至于基質(zhì)金屬蛋白酶和組織激酶的活性受到抑制，細(xì)胞外基質(zhì)的分解減少［10］，此外，TGF-β1對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成有促進(jìn)作用，使纖維粘連蛋白及膠原蛋白得以堆積，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)。（3）TGF-β1使整合素的表達(dá)上調(diào)，該作用影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移能力，對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)較為不利。（4）TGF-β1對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞端粒酶的活性可能具有抑制作用，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)能力減弱。（5）TGF-β1還可誘導(dǎo)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素（ET）的增加，使縮血管因子比例上調(diào)，血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。（6）TGF-β1可能促進(jìn)腎素、血管緊張素Ⅱ合成及釋放，導(dǎo)致腎素-血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)失衡，血管緊張度增加，引起妊娠期高血壓疾病發(fā)生。

3　Endoglin

Endoglin又稱CD105，是TGF-β受體復(fù)合物的成分之一。Endoglin位于人類染色體第9q34號(hào)，由658個(gè)氨基酸殘基組成。它由兩個(gè)同源單體構(gòu)成的二聚體，并由二硫鍵相連，在人體內(nèi)存在S-Endoglin和L-Endoglin兩種異構(gòu)體。L-Endoglin尾部氨基酸比S-Endoglin的相應(yīng)區(qū)域多33個(gè)。它能調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)TGF-β的反應(yīng)，是細(xì)胞膜表面表達(dá)的一種糖蛋白。在新愈合的傷口、新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤生長(zhǎng)迅速的邊緣均高表達(dá)，也可表達(dá)于合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞中，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。Endoglin基因突變能引起遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HHT）的發(fā)生。敲除其編碼基因的大鼠在妊娠10～14d胎鼠會(huì)死亡，其死亡原因是血管發(fā)育不良［11］。

4　可溶性Endoglin（sEng）

可溶性Endoglin（sEng）是Venkatesha等［12］在對(duì)Endoglin免疫沉淀物進(jìn)行Western雜交時(shí)分析觀察到的Endoglin的一種形式，它能夠釋放到血液循環(huán)中，以一種短的、可溶性的方式存在，和Endoglin比較缺少跨膜區(qū)及胞質(zhì)區(qū)而擁有配體結(jié)合域。sEng在妊娠期水平顯著增高，分娩后則迅速降低，提示胎盤可能是妊娠期sEng的主要來(lái)源［13］。Romero等［14］研究發(fā)現(xiàn)，正常未孕婦女其血清sEng水平極其低微甚至可能檢測(cè)不到，當(dāng)孕婦處于妊娠早期時(shí)其上升的幅度較慢，妊娠25周后幅度增大，到分娩前期達(dá)最高峰，分娩后其水平逐漸降低至未孕時(shí)的狀態(tài)。正常妊娠過(guò)程中血清sEng水平在33～36周之前基本處于穩(wěn)定狀態(tài)，隨著時(shí)間的推移逐漸上升一直至結(jié)束分娩。

5　Endoglin與妊娠高血壓疾病

王晶［15］對(duì)Endoglin進(jìn)行免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，Endoglin在妊娠期高血壓疾病胎盤中的表達(dá)部位與正常妊娠組相同，均在和母體面直接接觸的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞與蛻膜組織中表達(dá)，但是妊娠高血壓疾病的表達(dá)強(qiáng)度明顯升高，提示胎盤中Endoglin表達(dá)升高可能是妊娠期高血壓疾病發(fā)病的重要機(jī)制。但Endoglin是如何引起妊娠高血壓疾病的機(jī)制尚不清楚。低氧對(duì)Endoglin的表達(dá)有促進(jìn)作用，其機(jī)制可能是在低氧的狀況下缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）上調(diào)了Endoglin的表達(dá)［16］。胎盤缺血缺氧，使得HIF-1和Endoglin表達(dá)增多，從而可能導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床，發(fā)生妊娠高血壓疾病。Caniggia等［17］試驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)使用反義的寡核苷酸或Endoglin抗體阻斷Endoglin的表達(dá)后，絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化和浸潤(rùn)的程度得以加強(qiáng)，這就提示Endoglin作為一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞分化侵入的過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用。

6　sEng與妊娠期高血壓疾病

杜偉［18］研究表明，妊娠期高血壓疾病中血清sEng表達(dá)明顯較對(duì)照組高，且重度子癇前期組高于輕度子癇前期組，提示可溶性sEng水平與疾病的嚴(yán)重程度有明顯的正相關(guān)性。母體血清中sEng的水平會(huì)在子癇前期臨床癥狀出現(xiàn)前8～12周升高［19～21］，證明血清sEng水平可作為一個(gè)新的預(yù)測(cè)指標(biāo)應(yīng)用于妊娠期高血壓疾病的早期監(jiān)測(cè)。sEng引起妊娠高血壓疾病全身血管內(nèi)皮損傷可能的發(fā)生機(jī)制：（1）sEng能夠和血循環(huán)中的TGF-β1相結(jié)合，其結(jié)果是TGF-β1失去了和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面TGF-βRII相結(jié)合的能力，致使TGF-β1的信號(hào)傳遞到胞內(nèi)的過(guò)程受阻，導(dǎo)致血管形成過(guò)程出現(xiàn)障礙，最終使血管的通透性增加［22］。（2）sEng可與TGF-β1結(jié)合，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）中Thr495的去磷酸化的過(guò)程，使TGF-β1對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程發(fā)生障礙，并且使TGF-β1介導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性受到影響，致使NO合成量減少，引起血管舒縮失調(diào)，血壓升高，血栓形成的概率增加，使血管功能及內(nèi)皮細(xì)胞在很大程度上受到損傷。（3）sEng通過(guò)阻斷各種促血管生成因子如VEGF和PLGF的表達(dá)，從而使血管生成障礙及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制與sFlt相似［23］。

7　不足及展望

多年以來(lái)，大量學(xué)者致力于研究妊娠高血壓疾病的病因，也有了很多學(xué)說(shuō)支持妊娠高血壓疾病的發(fā)病過(guò)程，但是其確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明。研究其病因，歸根結(jié)底是為了解決這一多年來(lái)危害人類健康的難題。目前臨床上仍然以鎮(zhèn)靜、解痙、降壓等對(duì)癥處理為主，盡量延長(zhǎng)孕周，以減少早產(chǎn)給新生兒帶來(lái)的危害。然而處在妊娠高血壓疾病中的胎兒處于一種缺血缺氧狀態(tài)，在宮內(nèi)同樣會(huì)受到傷害。故研究出干預(yù)措施較為緊迫。我們可通過(guò)針對(duì)Endoglin、TGF-β靶向治療來(lái)促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的正常浸潤(rùn)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損害，使胎盤正常著床。另外，臨床上可通過(guò)檢測(cè)血清sEng水平更早的預(yù)測(cè)妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，有利于早發(fā)現(xiàn)、早治療。這將為今后的研究方向提供新思路。

1 董微.sEng、TGFβ與妊娠期高血壓疾病發(fā)生的相關(guān)性研究.天津醫(yī)科大學(xué)，2012.

2 Madazli R， Benian A，Ilvan S，et al.Placental apoptosis and adhesion molecules espression in the placenta and the matemal placental bed of pregnacies complicated by fetal growth restriction with and without pre-eclampsia.Obstet Gynaecol，2006，26（1）：5～10.

3 Valdes F， Murillo M M，Valverde A M.Tranforming growth factor-beta activates both pro-apoptotic and survival signals in fetal rat hepatocytes. Exp Cell Ees，2004，292（1）：209～218.

4 Jones R L， Stoikos C， Find lay J K，et al. TGF-beta super-family expression and actions in the endometrium and placenta. Reproducti on，2006，132（2）：217～232.

5 Enquobahrie D A，Williams M A， Qiu C， et al. Matemal plasma transforming growth fator-beta1 concentrations in pre-eclamptic and normotensive pregnant Zimbabwean women. Metern Fetal Neonatal MED，2005，17（5）：343～348.

6 Schilling B，Yeh J.Transforming growth fator-beta（l），-beta（2），-beta（3）and their type I and II receptors in human term placenta . Gynecol Ob，stet Invest，2000，50（1）：19～23.

7 Mervil P，Evain-Brion D，Challocr JC，et al.The molecular basis of embryo implantation in human.Ientralbl Gynak01，2001，123（6）：328～329.

8 Irving J A，Lala P K.Functional Role of Cell Surface Integrins On Human Trophoblast Cell Migration：Regulation by Tgf-Beta，Igf-li，and Igfbp-1.Exp Cell Res，1995，217（2）：419～427.

9 Benian A， Madazli R， Aksu f，et al. Plasma and placental levels of interleukin-10.transforming growth factor-beta 1 and epithelialcadherin in preeclampsia .ObstetGynecol，2002，100（2）：327～331.

10 Xu G， Chakraborty C， Lala P K. Restoration of TGF-beta Regulation of Plasminogen Activator Inhibitor 2 in Smad32 Restituted Human Choriocarcinoma Cell.Biochem Biophys Res Commun， 2002， 294（5）：1079～1086.

11 Red-Horse K，Zhou Y，Genbaeev O， et al.Trophoblast differentiation during em-bryo implantation and formation of the matemal-fetal interface.J Clin In vest，2004，114（6）：744～754.

12 Venkatesha S，Toporsian M，Lam C，et al.Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeelampsia.Nat Med，2006，12（6）：642～649.

13 Venkatesha S， Toporsian M ，Lam C，et al.Soluble Endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia.Nat Med，2006，12（6）：555.

14 Romero R，Nien JK， Espinoza JA. Longitudinal study of angiogen ic（placental growth factor） and anti - angiogen ic（soluble endoglin andsoluble vascular endothelial growth factor receptor-1） factor innorm alpregnancy and patients destined to develop preeclampsia and delivery a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med，2008，21（1）：9～23.

15 王晶.妊娠期高血壓疾病患者血清及胎盤組織中endoglin水平變化的研究，中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2011，19（8）：52～54.

16 Jeyabalan A，McGoniqal S，Cdlmour C，et al.Circulating and placental endoglin concentrations in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and preeclampsia.Placenta，2008，29（6）：555～563.

17 Caniggia I，Taylor CV，Knox-Ritchie J W，et al.Endoglin regulates trophoblast differentiation along the Invasive pathway in human placental villouse xplants.Endocrinology，1997，138（11）：4977～4988.

18 杜偉.妊娠期高血壓疾病中血清可溶性Endoglin水平變化的研究.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20（9）：54～55

19 Levine RJ，Larn C，Qian C，et al.Soluble Endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. NEngl J Med， 2006， 355（10）：992～1005.

20 Romero R， Nien J K， Espinoza J， et al. A longitudinal study of angiogenic（placental growth factor）and anti-anglogenie（soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1）factors in normal pregnancy and patients.J Matern Fetal Neonmal Med，2008， 21（1）：9～23.

21 Baumann MU，Bersinger NA，Surbek DV.Serum markers for predicting pre-eclampsia.Molecular aspects of medicine，2007，28（2）：227～244

22 Venkatesha S，Toporsian M，Larn C，et al.Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia.Nat Med，2006，12（6）：642～649.

23 Luft FC.Soluble endoglin（sEng）joins the soluble fins·like tyrosine kinase（sFlt）receptor as a pre-eclampsia molecule.Nephrol Dial Tran-SplanL， 2006，21（11）：3052～3054.

716000延安大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科