從PNI看宮頸癌NSRH術(shù)式的適應(yīng)證

張國(guó)楠

(四川省腫瘤醫(yī)院，成都 610041)

1 宮頸癌手術(shù)進(jìn)入多元化與個(gè)體化治療時(shí)代

自1898年Wertheim實(shí)施首例子宮廣泛性切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)治療宮頸癌以來(lái)，該術(shù)式一直是治療早期尤其是年輕子宮頸癌患者的主要方法之一。該術(shù)式功勛卓絕被視為經(jīng)典應(yīng)用至今。但由于其要求手術(shù)切除范圍廣，創(chuàng)傷大，對(duì)宮頸癌灶周圍的主韌帶、子宮骶骨韌帶、膀胱宮頸韌帶、直腸陰道韌帶等的廣泛切除以及對(duì)子宮深靜脈周圍淋巴結(jié)切除時(shí)，常致盆腔自主神經(jīng)的損傷，因此，患者術(shù)后膀胱功能障礙、結(jié)直腸功能紊亂及性功能受損等并發(fā)癥發(fā)生率較高，尤其是尿潴留的發(fā)生率高達(dá)70%～85%，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量［1-3］。問(wèn)題促進(jìn)變革與發(fā)展，隨著早期年輕宮頸癌患者對(duì)生活質(zhì)量的要求不斷重視與提高，為了避免或減輕上述手術(shù)并發(fā)癥，保留盆腔自主神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)(nerve sparing radical hystsrectmy，NSRH)作為個(gè)體化治療方式，已經(jīng)在臨床得以開(kāi)展，尤其是借助于腹腔鏡器械放大作用便于識(shí)別神經(jīng)的優(yōu)勢(shì)而開(kāi)展相應(yīng)手術(shù)逐漸呈燎原之勢(shì)。

現(xiàn)代醫(yī)療模式已從傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會(huì)模式，治療已不再是以延長(zhǎng)患者生命為唯一目標(biāo)，而是在保證治療效果的前提下盡可能地改善患者生存期內(nèi)的生活質(zhì)量［3］。實(shí)踐表明NSRH在減少早期宮頸癌手術(shù)并發(fā)癥與提高患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于傳統(tǒng)根治術(shù)術(shù)式，并且是安全與可行的。最近，NSRH被列入宮頸癌新手術(shù)術(shù)式分級(jí)中，顯示業(yè)界對(duì)其的認(rèn)可與價(jià)值體現(xiàn)。但是NSRH的適應(yīng)證至今尚沒(méi)有規(guī)范與定論，實(shí)施的適應(yīng)證是參照早期宮頸癌手術(shù)的適應(yīng)證進(jìn)行。問(wèn)題是，新的研究表明［4-5］，早期宮頸癌中存在嗜神經(jīng)侵襲(perineural invasion，PNI)現(xiàn)象，也即是腫瘤存在沿神經(jīng)轉(zhuǎn)移的途徑。這與NSRH術(shù)式是否矛盾，目前沿用的早期宮頸癌手術(shù)的適應(yīng)證是否也適用于NSRH?畢竟在保留患者生理功能提高生活質(zhì)量的同時(shí)，不能以犧牲生存期作為代價(jià)。因此，探討PNI以及與NSRH的關(guān)系，明確NSRH的適應(yīng)證是應(yīng)該引起婦科腫瘤醫(yī)師重視的問(wèn)題。

2 PNI的概念與發(fā)生機(jī)制

PNI是指惡性腫瘤細(xì)胞在神經(jīng)纖維周圍進(jìn)入神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜或神經(jīng)內(nèi)膜，并沿著其擴(kuò)展的局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。PNI是惡性腫瘤侵入神經(jīng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移的途徑之一［4-5］。惡性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)的形式可以多種多樣，包括完全或不完全的神經(jīng)環(huán)繞、疊壓、觸及神經(jīng)外膜的相連。多數(shù)是發(fā)現(xiàn)腫瘤-神經(jīng)通過(guò)神經(jīng)外膜相連，而不是直接侵入神經(jīng)鞘膜內(nèi)。根據(jù)病理檢查提示，腫瘤接近神經(jīng)并且至少包繞33%以上的神經(jīng)周徑，或者腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)在三層神經(jīng)鞘膜中的任何一層內(nèi)，即稱之為PNI［6］。這也是目前PNI的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

PNI是腫瘤細(xì)胞沿神經(jīng)束快速轉(zhuǎn)移而遠(yuǎn)離原發(fā)灶，是與淋巴或血行轉(zhuǎn)移不同的一種腫瘤轉(zhuǎn)移方式［4-7］，其發(fā)生機(jī)制迄今尚未明確。PNI的發(fā)生可能與信號(hào)交互傳導(dǎo)機(jī)制有關(guān)，即腫瘤細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及適宜的微環(huán)境通過(guò)信號(hào)通路相互作用，從而促使腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞相向生長(zhǎng)。前列腺癌、胰腺癌的體外研究證明了上述觀點(diǎn)，并且該機(jī)制可能至少涉及神經(jīng)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞3種成分以及涉及自分泌和旁分泌機(jī)制。神經(jīng)產(chǎn)生的生化因子在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也刺激神經(jīng)軸突生長(zhǎng)或神經(jīng)長(zhǎng)大、軸突延伸或數(shù)量增加、神經(jīng)再生(一種神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量上的增加)［8］，神經(jīng)和腫瘤細(xì)胞猶如兩位“華爾茲”舞者會(huì)走向彼此，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞浸潤(rùn)和蔓延［9］。這可能涉及到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素、細(xì)胞外基質(zhì)黏附蛋白和趨化因子等多種信號(hào)分子的參與。也有學(xué)者從基因缺陷、抑癌基因(p73)方面去探尋PNI的發(fā)生機(jī)制［10］。周圍神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)是脊神經(jīng)結(jié)構(gòu)發(fā)育的延續(xù)，這種解剖學(xué)結(jié)構(gòu)之間存在著潛在的間隙，形成了腫瘤轉(zhuǎn)移的“低阻力通道”。腫瘤細(xì)胞是沿著神經(jīng)干呈連續(xù)性轉(zhuǎn)移的，不會(huì)出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移［11］。

3 PNI與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系

研究表明［4-12］惡性腫瘤的PNI現(xiàn)象是繼直接蔓延、種植、淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移的第5種轉(zhuǎn)移方式，是有別于血行及淋巴轉(zhuǎn)移而單獨(dú)存在的一種腫瘤生物學(xué)行為與轉(zhuǎn)移方式。宮頸癌和許多惡性腫瘤(包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、前列腺癌、膀胱癌等)一樣，不僅也存在PNI現(xiàn)象，宮頸癌還與病理分級(jí)為G3、腫瘤直徑＞4cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙受浸、手術(shù)切緣陽(yáng)性及陰道斷端受累等高危病理因素密切相關(guān)，是一個(gè)新的不良病理預(yù)后因素，是影響患者無(wú)瘤生存時(shí)間(DFS)和總生存時(shí)間(OS)的不良因素［4-5］。

分析2003年至今僅有的有關(guān)子宮頸癌PNI的5篇臨床研究，術(shù)后病理診斷PNI的發(fā)生率為7%～35．1%，雖然其發(fā)生率與患者的臨床分期、手術(shù)方式的差異有關(guān)，但各研究分析均得出PNI對(duì)預(yù)后有不良影響，已成為預(yù)后不良的因素之一［13-17］。

最近，Cui等［5］的薈萃分析中，共納入3項(xiàng)研究共571例患者，隨訪時(shí)間為61．6～70．5個(gè)月，結(jié)果顯示，PNI陽(yáng)性與子宮頸癌術(shù)后總生存率明顯相關(guān)。張國(guó)楠等的研究［4］顯示，早期子宮頸癌PNI的發(fā)生率為8．6%(18/210)，新輔助化療可能掩蓋PNI的發(fā)生率，PNI與淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(lymph vascular space invasion，LVSI)、宮旁浸潤(rùn)、子宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，PNI陽(yáng)性與早期子宮頸癌患者較短的無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間有關(guān)，但經(jīng)多因素分析PNI非獨(dú)立預(yù)后因素。因此認(rèn)為，PNI與早期子宮頸癌高危因素、預(yù)后關(guān)系密切，是一個(gè)新的子宮頸癌的不良預(yù)后因素，應(yīng)該引起臨床的重視。

4．NSRH的適應(yīng)證探討

由于PNI的存在，且與子宮頸癌的不良預(yù)后相關(guān)，那么明確 NSRH的適應(yīng)證就顯得尤為重要。Skret-Magierlo等［18］提出，術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估，子宮頸癌患者有腫瘤直徑≥4cm、子宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度≥1．5cm、疑有盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素時(shí)，如要選擇NSRH，術(shù)中應(yīng)對(duì)保留神經(jīng)的分支進(jìn)行冰凍病理檢查，如無(wú) PNI則可進(jìn)行NSRH，否則行傳統(tǒng)的子宮頸癌根治性手術(shù)。這種做法難以明確需保留的神經(jīng)主干有無(wú)PNI，看似風(fēng)險(xiǎn)較大。最近Basaran等研究［19］認(rèn)為，選擇NSRH的條件應(yīng)限制在腫瘤直徑＜2cm、子宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)淺、無(wú)LVSI的早期中的低?；颊?。值得注意的是，這些適應(yīng)證的研究均沒(méi)有考慮PNI的存在及其對(duì)預(yù)后的影響。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)［18-19］及我們的研究均表明［12］，在腫瘤直徑不大，淋巴結(jié)(-)的患者中，LVSI與PNI的相關(guān)性也極高，值得重視。更進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，早期子宮頸癌宮旁組織也可能存在PNI，那么NSRH就有可能留下了腫瘤復(fù)發(fā)的隱患(或腫瘤殘留)，因此，行NSRH術(shù)前應(yīng)該排除宮頸癌的高危因素，包括PNI。Basaran等［19］對(duì)21項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)宮頸腫瘤直徑＜2cm，LVSI(-)子宮頸間質(zhì)淺層浸潤(rùn)患者的宮旁組織受浸的風(fēng)險(xiǎn)僅為1%，由此看來(lái)宮頸腫瘤直徑＜2cm、LVSI(-)，子宮頸間質(zhì)淺層浸潤(rùn)應(yīng)該是NSRH目前較為合理的適應(yīng)證。術(shù)前對(duì)宮頸活檢、宮頸錐切組織明確有無(wú)LVSI，MRI或CT檢查明確腫瘤直徑大小、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)是否腫大，這對(duì)于是否實(shí)施NSRH具有較大的臨床參考意義。

NSRH還可細(xì)分為保留一側(cè)神經(jīng)的根治性子宮切除術(shù)(unilateral nerve-sparing radical hysterectomy，UNSRH)和保留雙側(cè)神經(jīng)的根治性子宮切除術(shù)(bilateral nerve-sparing radical hysterectomy，BNSRH)，BNSRH 的效果優(yōu)于 UNSRH［20］。因此，Ia2、Ib1期(＜2cm)的宮頸癌可考慮行BNSRH，而IIa1期(＜2cm，且陰道穹窿較小浸潤(rùn))宮頸癌，為保證療效，可考慮行非浸潤(rùn)側(cè)的UNSRH。對(duì)于Ib2、IIa2期接受過(guò)新輔助化療的患者，由于新輔助化療可能掩蓋PNI的發(fā)生，故不應(yīng)實(shí)施或謹(jǐn)慎實(shí)施NSRH，或應(yīng)尋找其他個(gè)體化的應(yīng)對(duì)治療措施［3，12］。

綜上所述，PNI無(wú)疑應(yīng)被視為影響宮頸癌NSRH適應(yīng)證的主要因素之一。研究宮頸癌PNI，不僅不是否定NSRH，而是為了更好地明確該術(shù)式的手術(shù)適應(yīng)證，才能更加完美地體現(xiàn)出該術(shù)式的優(yōu)越性。既要保證患者生存時(shí)間，又要提高生活質(zhì)量，使得魚(yú)和熊掌兼得，明確NSRH的適應(yīng)證是很有必要的，這尚需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步明確。

［1］ Zullo MA，Manci N，Angioli R，et al．Vesical dysfunctions after radical hysterectomy for cervical cancer:a critical review［J］．Crit Rew Oncol Hematol，2003，48(3):287-293．

［2］ Laterza RM，Sievert KD，de Ridder D，et al．Bladder function after radical hysterectomy for cervical cancer［J］．Neurourol Urodyn，2014，12(1):1-7．

［3］ 王登鳳，張國(guó)楠．不同手術(shù)方式對(duì)宮頸癌患者術(shù)后生存質(zhì)量的影響及對(duì)策［J］．中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29(12):945-948．

［4］ 張國(guó)楠，崔 玲．宮頸癌神經(jīng)周浸潤(rùn):應(yīng)該重視的病理預(yù)后因素［J］．腫瘤預(yù)防與治療，2013，26(4):183-186．

［5］ Cui L，Shi Y，Zhang GN．Perineural invasion as a prognostic factor for cervical cancer:a systematic review and meta-analysis［J］．Arch Gynecol Obstet，2015，292(1):13-19．

［6］ Liebig C，Ayala G，Wilks JA，et al．Perineural invasion in cancer:a review of the literature［J］．Cancer，2009，115(15):3379-3391．

［7］ Aller M，Arias J，Arias J．Pathological axes of wound repair:gastrulation revisited［J］．Theor Biol Med Model，2010，7(3):2457-2467．

［8］ Ozan H，Ozuysal S，Ediz B．Perineural invasion in early-stage cervical carcinoma［J］．Eur J Gynaecol Oncol，2009，30(4):379-383．

［9］ Scanlon CS，Banerjee R，Inglehart RC，et al．Galanin modulates the neural niche to favour perineural invasion in head and neck cancer［J］．Nature Communications，2015，http://dx．doi．org/，doi:10．1038/ncomms7885．

［10］ Prueitt RL，Yi M，Hudson RS，et al．Expression of microRNAs and protein-coding genes associated with perineural invasion in prostate cancer［J］．Prostate，2008，68(11):1152-1164．

［11］ Panizza B，Warren TA，Solares CA，et al．Histopathological features of clinical perineural invasion of cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck and the potential implications for treatment［J］．Head Neck，2014，36(11):1611-1618．

［12］張國(guó)楠，陽(yáng) 燕，朱 熠，等．嗜神經(jīng)侵襲對(duì)早期子宮頸癌患者預(yù)后的影響［J］．中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50(9):673-678．

［13］ Memarzadeh S，Natarajan S，Dandade DP，et al．Lymphovascular and perineural invasion in the parametria:a prognostic factor for early-stage cervical cancer［J］．Obstet Gynecol，2003，102(3):612-619．

［14］ Ozan H，Ozuysal S，Ediz B．Perineural invasion in early-stage cervical carcinoma［J］．Eur J Gynaecol Oncol，2009，30(4):379-383．

［15］ Horn LC，Meinel A，F(xiàn)ischer U，et al．Perineural invasion in carcinoma of the cervix uteri-prognostic impact［J］．J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(10):1557-1562．

［16］ Elsahwi KS，Barber E，Illuzzi J，et al．The significance of perineural invasion in early-stage cervical cancer［J］．Gynecol Oncol，2011，123(3):561-564．

［17］ Cho HC，Kim H，Cho HY，et al．Prognostic significance of perineural invasion in cervical cancer［J］．Cho Int J Gynecol Pathol，2013，32(2):228-233．

［18］ Skret-Magier?o J，Soja P，Skret A，et al．Perineural space invasion in cervical cancer(FIGO IB1-IIB)accompanied by highrisk factors for recurrence［J］．J Cancer Res Ther，2014，10(4):957-961．

［19］ Basaran D，Dusek L，Majek O，et al．Oncological outcomes of nerve-sparing radical hysterectomy for cervical cancer:a systematic review［J］．Ann Surg Oncol，2015，22(9):3033-3040．

［20］ Kato K，Suzuka K，Osaki T，et al．Unilateral or bilateral nervesparing radical hysterectomy:a surgical technique to preserve the pelvic autonomic nerves while increasing radicality［J］．Int J Gynecol Cancer，2007，17(5):1172-1178．