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    臨床藥師參與腫瘤患者化療后4級骨髓抑制診療的藥學(xué)實踐

    2015-12-02 04:24:10鄭寒蕊周繼陶龔巧燕
    腫瘤預(yù)防與治療 2015年6期
    關(guān)鍵詞:白細(xì)胞骨髓藥師

    鄭寒蕊,周繼陶,龔巧燕,徐 珽△

    (1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部,成都610041;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心,成都610041)

    骨髓抑制是腫瘤化療常見的毒性反應(yīng),幾乎所有的化療藥均可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制。根據(jù)美國癌癥研究所不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 4.0),骨髓抑制按程度可分為1~4級:1級:白細(xì)胞(3.0~3.9)×109/L,血紅蛋白 100g/L~ 正常值下限,血小板(75~99)×109/L;2級:白細(xì)胞(2.0~2.9)×109/L,血紅蛋白 80~100g/L,血小板(50~74)×109/L;3級:白細(xì)胞(1.0~1.9)×109/L,血紅蛋白<80 g/L,血小板(25~49)×109/L;4級:白細(xì)胞<1.0×109/L,危及生命的貧血,血小板<25×109/L;此外,若出現(xiàn)貧血導(dǎo)致死亡,為5級貧血,而白細(xì)胞和血小板減少沒有5級。一旦發(fā)生3級以上的骨髓抑制,可導(dǎo)致腫瘤患者合并感染、出血,嚴(yán)重時危及生命,同時延緩化療的進(jìn)程,從而影響患者預(yù)后。骨髓抑制的處理中往往需要應(yīng)用到較多藥物,而腫瘤患者常合并體能狀態(tài)下降、免疫功能低下、器官功能不全等,需要周密設(shè)計個體化的藥物治療方案,充分考慮藥物之間的相互作用,同時盡量規(guī)避藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)等,因此,重度骨髓抑制的臨床處置迫切需要臨床藥師的積極參與。

    臨床藥師從20世紀(jì)60年代開始出現(xiàn),隨后在國外尤其在美國才蓬勃開展起來,但是在中國,這一專業(yè)尚在起步階段,臨床藥師提供藥學(xué)服務(wù)的實踐過程還有待優(yōu)化。在腫瘤科臨床工作中,臨床藥師需要探索應(yīng)該如何利用專業(yè)知識協(xié)助制定藥物治療方案以幫助醫(yī)生處理重度骨髓抑制,現(xiàn)就1例臨床藥師積極參與腫瘤患者化療后發(fā)生Ⅳ級骨髓抑制的診療實踐總結(jié)如下:

    1 臨床資料

    患者,女,53歲,身高 158cm,體重 60kg,體表面積1.580m2。因反酸、噯氣3個月,加重伴空腹時腹痛1月,于2013年11月在四川大學(xué)華西醫(yī)院門診行胃鏡示:胃體潰瘍,性質(zhì)?胃底多發(fā)小息肉;慢性淺表性胃竇炎伴糜爛。病理活檢示:腺癌。術(shù)前檢查明確“乙肝小三陽”。2013年12月19日在四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科全麻下行“根治性全胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)”。術(shù)中情況:腹腔內(nèi)無腹水,腹腔及盆底未及異常,肝臟膽囊胰腺脾臟及大小腸均未見異常。胃體小彎側(cè)捫及5cm×5cm×4cm大小腫塊,侵出漿膜,累及小網(wǎng)膜致糾結(jié)攣縮。胃周見散發(fā)淋巴結(jié),以3、7、9組為著,平均直徑約0.4cm。清掃胃周淋巴結(jié),行全胃切除。術(shù)中將食道及十二指腸切緣送冰凍活檢均未見腫瘤累及。剖視切除標(biāo)本見:胃體中份小彎側(cè)騎跨式陳舊性潰瘍,約4cm×4cm×0.8cm大小,全層侵出漿膜,潰瘍硬韌,與胃鏡一致。手術(shù)順利,術(shù)后病檢結(jié)果:胃低-中分化腺癌,侵及漿膜下結(jié)締組織,可見神經(jīng)侵犯。送檢之淋巴結(jié)7/30枚查見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化染色:Her-2(+)。2014年2月入住四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心,復(fù)查胸腹部CT未見明顯的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。經(jīng)全科醫(yī)師和藥師討論,并經(jīng)患者及家屬知情同意,從2014年2月20日開始SOX方案化療,具體為奧沙利鉑 200mg,ivgtt,d1,替奧吉膠囊 50mg,bid,po,d1~14,每3周重復(fù)。第1~4周期化療中出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板1~2級減少,對癥處理后恢復(fù);第5周期患者出現(xiàn)3級白細(xì)胞減少,予奧沙利鉑減量至180mg。2014年9月完成第8周期化療,全程化療順利結(jié)束。在隨訪過程中,2014年10月復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白:117g/L,血小板23×109/L,白細(xì)胞計數(shù)2.71×109/L。患者至血液科門診就診,使用口服藥物(具體不詳)治療無明顯好轉(zhuǎn),而且出現(xiàn)牙齦出血和皮膚瘀斑,血小板計數(shù)進(jìn)行性下降。2014年12月31日入住腫瘤科治療。查體:貧血貌,ECOG PS 0分,四肢皮膚散在瘀斑。輔助檢查:血紅蛋白:71g/L,血小板 7 ×109/L,白細(xì)胞計數(shù) 2.57 ×109/L。骨髓涂片:骨髓增生活躍,粒系占51%,紅系占19.5%,全片查見巨核細(xì)胞約5個,散在血小板可見。骨髓活檢病理報告:(骨髓)造血與脂肪組織之比約為1:5,粒紅比約為6:1,以分葉核粒細(xì)胞為主(MPO+),巨核細(xì)胞偶見,三系細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常。網(wǎng)狀纖維不增加。骨髓造血細(xì)胞增生明顯低下,尤以紅系和巨核系為甚,未見腫瘤浸潤?;颊呷朐涸\斷:1、胃體低中分化腺癌(T3N3aM0 IIIB期)術(shù)后化療后;2、化療后骨髓抑制(4級血小板減少癥);3、化療后骨髓抑制(3級貧血);4、化療后骨髓抑制(2級白細(xì)胞減少癥)。

    2 患者藥物治療方案

    2.1 血小板減少的糾正

    化療所致血小板減少癥是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用,尤其是對巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致外周血中血小板計數(shù)低于100×109/L?;熕卵“鍦p少癥發(fā)生的關(guān)鍵因素是化療藥抑制巨核祖細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致體內(nèi)血小板的減少[1]。

    2.1.1 輸注血小板 研究表明,對于成人多數(shù)實體瘤患者,當(dāng)血小板≤10×109/L時,需預(yù)防輸注血小板[2]。該患者入院時檢查血小板計數(shù)為7×109/L,而且患者有皮膚和牙齦出血,應(yīng)及時輸注血小板。藥師建議使用機器單采輻射血小板,是由單一供者提供,不易導(dǎo)致患者的過敏反應(yīng),并經(jīng)γ-射線輻照的血小板可以滅活具有免疫活性的淋巴細(xì)胞,減少輸血相關(guān)性移植物抗宿主病的發(fā)生。臨床藥師同時提醒護(hù)士,血小板取回后應(yīng)盡快輸注。但是,外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右,而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體。因此,應(yīng)積極聯(lián)合藥物治療。

    2.1.2 重組人血小板生成素(rhTPO)rhTPO是一種造血生長因子,作用于骨髓造血干細(xì)胞,刺激巨核細(xì)胞的生長和分化,可減輕腫瘤患者化療后血小板下降的程度和縮短血小板減少的持續(xù)時間[3]。rhTPO的標(biāo)準(zhǔn)用法是皮下注射,劑量為300 U/d·kg-1,1天1次,我們根據(jù)該患者當(dāng)時的體重52kg計算,使用了15 000U。

    2.1.3 重組人白介素 -11(rhIL-11)rhIL-11是一種促血小板生長因子,可促進(jìn)骨髓內(nèi)造血細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的分化和成熟,縮短其分化、成熟的時間,增加血小板的計數(shù),促進(jìn)血小板生成,從而增加外周血小板計數(shù)[4],減少化療導(dǎo)致血小板減少癥的持續(xù)時間,可用于實體瘤化療后3~4級血小板減少癥的治療。患者血小板7×109/L,需盡快治療,以防患者出現(xiàn)顱內(nèi)或內(nèi)臟出血等危及生命的情況。臨床藥師建議同時使用rhIL-11升血小板。rhIL-11劑量的計算:推薦劑量為25~50μg/kg,皮下注射,1天1次。根據(jù)體重我們使用了3mg,每日1次。

    2.2 貧血的糾正

    貧血指全身循環(huán)血液中紅細(xì)胞總量減少至正常值以下。腫瘤患者由于長期營養(yǎng)不良、免疫功能紊亂、機體利用鐵的能力下降等疾病原因,常常會合并貧血。同時,化療也可能導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)貧血[5]。腫瘤患者一旦發(fā)生貧血,腫瘤組織缺氧,會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥,使化療的療效降低[6]。

    2.2.1 鐵劑 患者3級貧血(Hb71g/L),需予鐵劑糾正貧血。補充鐵劑最方便的方法為口服鐵劑。多糖鐵復(fù)合物是有機鐵復(fù)合物,具有含鐵量高、水溶性高、吸收率高、對胃腸道刺激較少的特點。因此,臨床藥師建議選擇多糖鐵復(fù)合物膠囊。根據(jù)藥品說明書,多糖鐵復(fù)合物膠囊的用法為每日1次,每次300mg,口服,用大量溫水吞服。

    2.2.2 重組人促紅素注射液(rhEPO)rhEPO是重組體形式的促紅細(xì)胞生成素,可促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的生存和增殖,是治療腫瘤相關(guān)貧血的主要手段。根據(jù)美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)和美國血液學(xué)協(xié)會(ASH)制定的EPO在腫瘤患者的使用原則,EPO可用于化療相關(guān)的Hb≤10g/dl的患者[7]?;颊咧卸蓉氀?Hb71g/L),臨床藥師和醫(yī)師討論暫不予輸注紅細(xì)胞或全血,而采用EPO糾正貧血。根據(jù)EPO的說明書,EPO劑量和給藥方法為10 000 IU,皮下注射,1周3次。

    2.2.3 再造生血片 可作為貧血患者的輔助治療。再造生血片的劑量和給藥方法:口服,一次5片,一日3次。

    2.2.4 葉酸和維生素B12 全胃切除的患者還可能因為葉酸和維生素B12的吸收不足的而導(dǎo)致貧血。葉酸可參與核酸的合成、氨基酸的代謝,與正常紅細(xì)胞的形成密切相關(guān),維生素B12可提高葉酸在體內(nèi)的利用率。藥師建議醫(yī)師使用葉酸以及維生素B12作為貧血患者的輔助治療,根據(jù)說明書,葉酸每日3次,每次10mg,維生素 B12每日0.1mg,每日1次。

    2.3 白細(xì)胞減少的糾正

    當(dāng)外周血白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L以下時稱為白細(xì)胞減少癥。由于白細(xì)胞中的成分主要是中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞,尤以中性粒細(xì)胞為主,故在大多數(shù)情況下,白細(xì)胞減少主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少。當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)低于(1.5~1.8)×109/L時,稱為中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥的典型表現(xiàn)為頭暈、乏力、肢體酸軟、食欲減退、精神萎靡、發(fā)熱等。治療化療引起的中性粒細(xì)胞減少時應(yīng)該使用升白細(xì)胞藥物,如集落刺激因子。若發(fā)生3級以上粒細(xì)胞減少時需立即停止化療。

    重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rh-GM-CSF)作用于造血細(xì)胞,可同時誘導(dǎo)粒細(xì)胞核巨噬細(xì)胞的增殖和分化,提升白細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù),臨床藥師和臨床醫(yī)師商討后予患者rhGM-CSF治療。rhGM-CSF的給藥方法為皮下注射,劑量建議為3~10μg/kg·d-1。該患者目前體重52kg,因此使用rhGM-CSF的用量為150μg,每日注射1次。

    3 藥學(xué)服務(wù)過程

    3.1 療效監(jiān)護(hù)

    臨床藥師跟隨臨床醫(yī)師查房,共同商討藥物治療方案,重點了解病人病情,著重詢問有無頭暈、心悸、乏力、牙齦出血,有無鼻衄、便血、血尿及陰道出血,觀察患者瞼結(jié)膜、甲床顏色,查體時注意有無氣緊、心動過速、心舒期雜音,特別關(guān)注患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變,警惕顱內(nèi)出血。建立患者藥歷,詳細(xì)記載患者用藥名稱、劑量、給藥方式和用藥時間等,并做好工作記錄。提醒臨床醫(yī)生每2~3天復(fù)查患者血常規(guī),記錄患者血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)。因患者血小板計數(shù)為7×109/L,建議護(hù)士肌肉注射操作后,局部按壓5~10分鐘。同時詢問患者是否自行服用其他口服藥或保健品,叮囑患者避免同時使用可能導(dǎo)致血小板減少的藥物。

    3.2 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

    臨床藥師查房,詢問患者和家屬既往是否發(fā)生過藥物不良反應(yīng)。臨床藥師記錄患者使用的藥物,查閱說明書和文獻(xiàn),重點詢問藥物治療可能導(dǎo)致的不良反應(yīng),如多糖鐵復(fù)合物可能會導(dǎo)致患者惡心、嘔吐及便秘,rhGM-CSF可能引起的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、皮疹等。臨床藥師每天上下午分別查房,詢問患者用藥后是否產(chǎn)生不適,及時反饋給臨床醫(yī)師。入院后第二天患者訴服用多糖鐵復(fù)合物膠囊后胃部不適,建議患者可在飯后半小時后服用,并用大量溫開水吞服,以減少多糖鐵復(fù)合物對胃腸道的刺激。患者聽從建議,胃部不適癥狀明顯緩解。

    3.3 患者心理監(jiān)護(hù)

    針對患者對嚴(yán)重骨髓抑制的恐慌、急躁心理,及時與患者進(jìn)行了交流溝通,告知患者應(yīng)正確面對疾病,按時服藥,積極治療,保持良好的情緒狀態(tài)。臨床藥師在查房時特意告知患者服用多糖鐵復(fù)合物膠囊可能會導(dǎo)致大便變黑,緩解了該患者對胃腸道出血的擔(dān)憂。通過臨床藥師提供的個體化藥學(xué)服務(wù)咨詢,提高了患者服藥的依從性,使患者處于積極的心態(tài),安全地度過了骨髓抑制的高危時期。

    3.4 出院宣教

    患者白細(xì)胞計數(shù)逐步上升,但尚未恢復(fù)正常值,叮囑患者避免到人群聚集的地方并注意個人衛(wèi)生,避免感染。由于患者血小板減少,交代患者減少活動,避免增加腹壓的動作,注意通便和鎮(zhèn)咳;減少粘膜損傷的機會,進(jìn)軟食,禁止掏鼻挖耳等行為,禁止刷牙,用口腔護(hù)理代替。同時囑患者均衡營養(yǎng),加強蛋白質(zhì)和能量的攝入;每周復(fù)查血常規(guī),若病情變化,及時就診。

    4 患者病情轉(zhuǎn)歸

    經(jīng)上述積極治療,患者皮下和牙齦出血較治療前明顯好轉(zhuǎn),無發(fā)熱、疲乏等,復(fù)查血常規(guī)(2015-1-18)示:血紅蛋白84 g/L,血小板計數(shù)24×109/L,白細(xì)胞計數(shù)6.81×109/L?;颊哓氀鞍准?xì)胞減少較前好轉(zhuǎn),血小板的減少治療效果不明顯。臨床藥師查閱資料,和臨床醫(yī)師商討后建議患者使用艾曲泊帕(eltrombopag olamine,Promacta)治療。艾曲泊帕是人血小板生成素的非肽類小分子受體激動劑,與骨髓巨核細(xì)胞上的TPO受體的跨膜區(qū)結(jié)合,使細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶Janus2和酪氨酸激酶2活化,引起信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子5、MAPK、PI3K激酶磷酸化,誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的增殖和分化,從而刺激血小板生成[8],可增加血小板減少癥難治患者的血小板計數(shù)[9]。患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕使用該藥物,臨床藥師與醫(yī)師商量后,給予患者門診繼續(xù)當(dāng)前方案治療(見表1),密切隨訪,患者血紅蛋白、血小板以及白細(xì)胞逐漸上升,無明顯不良反應(yīng),成功度過危險期。于2015年1月20日出院,門診密切隨訪,2015年9月1日復(fù)查血常規(guī),血紅蛋白:107g/L,血小板計數(shù)57×109/L,白細(xì)胞計數(shù)4.74×109/L。

    表1 患者門診治療藥物

    5 討論

    化療是腫瘤患者的常規(guī)治療方法,骨髓抑制是化療的常見毒性反應(yīng),其中最常見的是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少,其次是血小板的減少,嚴(yán)重時血紅蛋白也會受到影響。骨髓抑制不僅會增加患者感染和出血風(fēng)險,且患者在化療過程中化療藥物需要減量甚至停藥,從而使患者治療費用增加,影響化療結(jié)果,降低患者生活質(zhì)量。

    該例患者在化療結(jié)束后出現(xiàn)4級血小板減少癥、3級貧血和2級白細(xì)胞減少癥。骨髓抑制的程度和持續(xù)時間與年齡、肝腎功能、化療藥物及劑量、放療等多種因素有關(guān)?;颊邽橹心昱裕文I功能正常,既往無放療史,腫瘤細(xì)胞未累及骨髓,骨髓抑制考慮為化療藥物有關(guān)?;颊呤褂玫幕熕幬餅樘婕獖W和奧沙利鉑,兩種化療藥聯(lián)用使骨髓抑制加重,且患者進(jìn)行了8周期的化療,隨著化療藥物累積劑量的增加,患者自身骨髓儲備能力下降,使患者在化療過程中骨髓抑制逐步加重,導(dǎo)致血小板計數(shù)恢復(fù)時間延長。患者出院后門診繼續(xù)治療,臨床藥師密切隨訪,患者的血小板計數(shù)逐步恢復(fù),可能與持續(xù)使用rhTPO和rhIL-11刺激造血干細(xì)胞的增殖,從而增加患者的骨髓儲備能力有關(guān),提示臨床藥師要注重出院宣教和對危重患者的隨訪,建立患者積極面對疾病的信心,督促患者門診繼續(xù)治療。

    經(jīng)過我們的積極治療,患者的血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白逐步恢復(fù),成功度過危險期。從該例臨床藥師參與的重度骨髓抑制腫瘤患者的治療,可以體現(xiàn)出臨床藥師工作的重要性。臨床藥師參與患者的治療過程,對于貧血的治療,臨床藥師主動向醫(yī)師提出使用葉酸和維生素B12片。針對血小板減少,臨床藥師提醒醫(yī)師使用機器單采輻照血小板,不易導(dǎo)致患者的過敏反應(yīng),并減少輸血相關(guān)性移植物抗宿主病的發(fā)生,同時查閱文獻(xiàn)資料,和醫(yī)師商量后,建議患者自行購買艾曲泊帕治療血小板減少,但患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。經(jīng)過治療,患者的皮下和牙齦出血癥狀明顯緩解,沒有發(fā)生粒缺性發(fā)熱、感染及內(nèi)臟出血等,白細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白恢復(fù),安全度過了骨髓抑制危險期。由此例典型藥師參與的臨床實踐來看,臨床藥師不僅要全面掌握藥學(xué)基本知識,還要加強對疾病進(jìn)行的系統(tǒng)學(xué)習(xí),通過藥物的使用和不良反應(yīng)為切入點參與臨床治療,與臨床醫(yī)師、患者進(jìn)行充分有效的溝通交流,共同探討藥物治療方案,從而提高臨床用藥的依從性、安全性和有效性。

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