貝赫切特綜合征病因和發(fā)病機制

林　瑋，張　文

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

貝赫切特綜合征(Beh?et’s syndrome，BS)，既往稱為白塞病(Beh?et’s disease，BD)，于1937年由土耳其Beh?et醫(yī)生首次提出。BS是一種以血管炎為基礎(chǔ)病理改變的慢性、多系統(tǒng)疾病，其特征性臨床表現(xiàn)為典型三聯(lián)征：口腔阿弗他潰瘍，陰部潰瘍及無菌性葡萄膜炎[1]。白塞病的臨床疾病譜廣泛，包括皮膚、血管、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺和腸道等均可受累[2]。

本病發(fā)生有較強的地域性，主要流行于土耳其，在中國[3]、伊朗、沙烏地阿拉伯也多有報道[4]，其發(fā)病率遠高于美國和法國。由于此病的流行地域性，其分布和古代絲綢之路近似，也稱為“絲綢之路病”[5]。BS發(fā)病中位年齡為20～30歲，男性患病率是女性的2～5倍。

BS確切病因未明，血清學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子可趨化因子水平明顯升高，認為其發(fā)病和自身免疫相關(guān)。因此，近年來BS發(fā)病機制中的免疫學(xué)因素研究成為熱點，本文就該方面的研究進展進行綜述。

病　　因

免疫遺傳因素

1973年，Ohno等首次報道了日本BS患者發(fā)病存在遺傳易感性，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B5基因與BS密切相關(guān)，并通過聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測發(fā)現(xiàn)了與BS發(fā)病直接相關(guān)的HLA-B5裂解產(chǎn)物HLA-B51[6]。Mizuki等[7]進一步運用PCR和熒光標記檢測了8個HLA-B5的多態(tài)性微衛(wèi)星標志物，發(fā)現(xiàn)僅HLA-B51表達和BS發(fā)病密切相關(guān)，且主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ連鎖相關(guān)基因A(MIC-A)和HLA-B51存在顯著的連鎖不平衡；進一步確定了HLA-B51是BS的致病因子，而并非位于HLA-B附近的其他基因。HLA-B51核心區(qū)至少存在21個不同等位基因，和BS密切相關(guān)的是HLA-B5101和HLA-B5108。流行病學(xué)統(tǒng)計也發(fā)現(xiàn)，人群中HLA-B51基因表達較高的地區(qū)，其BS發(fā)病率高于HLA-B51基因罕見地區(qū)。但是，即使在家族性病例中，HLA-B51也只能增加20%的基因風(fēng)險。因此，HLA-B51并不是單一導(dǎo)致BS發(fā)病的基因，可能存在其他基因與其發(fā)病相關(guān)。

有學(xué)者通過全基因組分析研究了土耳其1215例BS患者和1278名健康受試者的311，459單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)基因位點；對比發(fā)現(xiàn)，HLA-B51基因重復(fù)率在BS患者中為59.1%，在健康受試者中為29.3%，進一步證實了HLA-B51基因與BS有關(guān)；同時，還發(fā)現(xiàn)，基因IL10和IL23R/IL12RB2也與BS有關(guān)[8]。

感染

研究發(fā)現(xiàn)，感染在BS起病中均有重要作用。鏈球菌、葡萄球菌、單純皰疹病毒等病原微生物感染在BS發(fā)病中的促進作用已有報道。國內(nèi)文獻報道，BS與結(jié)核分枝桿菌感染密切相關(guān)，診斷BS需進行結(jié)核篩查。由于BS常累及多系統(tǒng)器官，結(jié)核表現(xiàn)亦多不典型，肺外結(jié)核感染癥狀常被忽略，為有效診治帶來困難。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，一種微生物熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)和人類線粒體中HSP有顯著同源性[9]。HSP來源于一種多肽，這種多肽可以特定刺激BS疾病過程中的T細胞反應(yīng)，尤其對γδT細胞有明顯的刺激增生作用，并且在動物模型中發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)葡萄膜炎的產(chǎn)生[10]。進而說明，HSP有可能是感染誘發(fā)BS的核心因素。

視網(wǎng)膜相關(guān)抗原暴露

視網(wǎng)膜抗原的自身免疫反應(yīng)逐漸得到研究者的重視。Okunuki等[11]對合并葡萄膜炎的BS患者及健康志愿者的血清進行蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，有6個蛋白質(zhì)印跡顯示和BS強關(guān)聯(lián)，其中包括S-抗原，α-烯醇酶和硒結(jié)合蛋白(selenium-binding protein，SBP)。對抗-SBP-抗體陽性和陰性的患者進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，抗體陽性的患者中血管炎的比例更高。由此提示，由于眼部炎性損傷導(dǎo)致SBP暴露于炎性因子，進而產(chǎn)生抗-SBP-抗體，使眼部炎性反復(fù)發(fā)生，可能是BS患者眼部病變的病因所在。

Takeuchi等[12]對視網(wǎng)膜相關(guān)抗原中的S-抗原和光感受器間維生素A類結(jié)合蛋白(IRBP)在BS病因中的作用進行了研究，該研究采集合并葡萄膜炎BS患者和健康志愿者的外周血單核淋巴細胞，分別用S-抗原、IRBP和純蛋白衍生物進行培養(yǎng)，并測定培養(yǎng)液中白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL- 4、IL- 6、IL-10、IL-17、干擾素(interferon，IFN)-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平；結(jié)果顯示，IRBP、S-Ag可顯著刺激IL- 6、IL-17、IFN-γ的產(chǎn)生，尤其在合并活動性葡萄膜炎BS患者中；進而提示，IRBP、S-Ag介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在BS患者眼部炎性中發(fā)揮了潛在作用。

維生素D缺乏

在1項關(guān)于維生素D與BS的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，活動性BS患者體內(nèi)維生素D水平較低。經(jīng)流式細胞術(shù)檢測T細胞亞類及調(diào)節(jié)性T(regulatory T，Treg)細胞發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與Treg細胞正相關(guān)。維生素D水平減低與C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)和紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)密切關(guān)聯(lián)。從而說明，維生素D可影響Treg細胞的調(diào)節(jié)作用，使輔助T(helper T，Th)細胞1/Th2比例失衡，推動平衡向Th1方向傾斜，通過調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)在炎性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[13]。

免疫細胞

Th1細胞

既往研究多認為Th1型免疫反應(yīng)在BS發(fā)病中起決定性作用。BS患者體內(nèi)存在升高的Th1相關(guān)細胞因子，如IFN-γ，IL-12及TNF-α[14-16]。此外，BS患者組織中Th1相關(guān)細胞因子表達亦增加。

Ben等[17]對20例BS患者病變部位(口腔、生殖器、皮膚潰瘍面或炎性假瘤)和9名健康志愿者進行了活檢，通過反轉(zhuǎn)錄實時聚合酶鏈式反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測IL- 4、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、膜輔蛋白-1(membrane cofactor protein，MCP-1)和IFN-γ等細胞因子；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BS患者IL-8 mRNA表達約為健康對照組的700倍，IL-10約為75倍，IL-12約為69倍，MCP-1約為65倍，IFN-γ約為71倍；而IL- 4和IL-13未檢出。由于IL-12和IFN-γ為Th1分泌細胞因子，IL- 4和IL-13為Th2分泌，進而證明在BS患者皮膚損害中發(fā)揮關(guān)鍵作用的是Th1而不是Th2。該研究同時指出，鑒于IL-8是中性粒細胞的強激活劑，其顯著升高提示多核細胞高反應(yīng)性在BS發(fā)病中發(fā)揮作用。Imamura等[9]進一步通過酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)研究發(fā)現(xiàn)，BS患者IFN-γ蛋白產(chǎn)物顯著增高；同時通過RT-PCR分析發(fā)現(xiàn)，BS患者Txk(一種Th1細胞特異性的Tec家族酪氨酸激酶)和CCR5(Th1細胞相關(guān)趨化因子受體)的mRNA均顯著增高，進一步證實了Th1細胞對BS的發(fā)病起主導(dǎo)作用。

但是，針對IFN-γ和IL-12的治療僅能部分緩解BS病情進展。因此提示，還有其他相關(guān)免疫因子在BS發(fā)病中發(fā)揮作用。

γδ T細胞

1997年Yamashita等[18]對γδ T細胞在BS發(fā)生、發(fā)展中的作用展開了研究。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，細胞毒性淋巴細胞如CD8+和γδ T細胞，可通過細胞毒性作用影響B(tài)S發(fā)生。其中，特別是外周血Vγ9/Vδ2循環(huán)T淋巴細胞在活動期BS患者中水平增高，且高表達TNF-α和IL-12R；而TNF-α和IL-12均與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，提示Vγ9/Vδ2 T細胞在BS發(fā)生、發(fā)展及惡化過程中起重要調(diào)節(jié)作用[19-21]。

Accardo-Palumbo等[22]通過對13例BS患者(其中6例為活動期BS，7例為非活動期BS)和10例健康受試者外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中Vγ9/Vδ2 T細胞擴增因子、TNF受體、IFN-γ進行比較。通過流式細胞儀分析顯示，活動期BS患者體內(nèi)Vγ9/Vδ2 T淋巴細胞擴增因子顯著高于非活動期BS患者和健康受試者；TNF-RⅡ在活動期BS患者PBMC胞漿中經(jīng)流式細胞術(shù)檢測為(10 422±1 694)，遠較非活動期患者(4 087±1 671)和健康受試者(4 512±1 436)高；IFN-γ胞內(nèi)含量在活動期BS患者PBMC中百分比為(40.4%±8.2%)，遠高于非活動期患者(18%±7%)和健康受試者(11%±4%)。同時，該實驗還觀察了TNF-α單克隆抗體英夫利昔對疾病的影響。體外PBMC培養(yǎng)基中加入英夫利昔后顯示時間和劑量依賴性的抑制細胞擴增作用，活動期BS患者Vγ9/Vδ2 T細胞擴增因子和TNF-RⅡ表達均顯著下降。BS患者體內(nèi)注射英夫利昔5 mg/kg，治療前后比較發(fā)現(xiàn)，外周血Vγ9/Vδ2 T淋巴細胞數(shù)量顯著降低，同時發(fā)現(xiàn)其表型改變，多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浖毎?61%±11%)和初始細胞(21%±3%)，進一步證實Vγ9/Vδ2 T淋巴細胞在BS炎性改變中發(fā)揮作用。

自然殺傷細胞

自然殺傷(natural killer，NK)細胞是一種具有細胞毒性作用的淋巴細胞亞類，既往研究多認為NK細胞和固有免疫反應(yīng)相關(guān)。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，NK細胞可通過分泌可溶性因子及細胞間相互作用在適應(yīng)性免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[23]。根據(jù)其分泌的細胞因子及細胞因子受體將NK細胞分為兩類：NK1和NK2[24]。

有試驗研究了NK細胞在活動期、非活動期BS及健康人群中表達分化的情況。通過流式細胞術(shù)檢測結(jié)果顯示，活動期BS患者體內(nèi)CD69+活化NK細胞顯著高于非活動期BS患者及健康受試者。PCR分析發(fā)現(xiàn)，非活動期BS患者NK細胞表達IL-12Rβ2水平下調(diào)，同時IL-13水平上調(diào)表達。在NK細胞基因表達分化中發(fā)現(xiàn)，非活動期BS患者多為NK2型，且在活動期BS患者病情緩解時有向NK2轉(zhuǎn)化的趨勢。體外實驗證實，非活動期BS患者(而非健康受試者)NK細胞可抑制T細胞IFN-γ表達。由此總結(jié)，非活動期BS患者體內(nèi)NK2細胞可通過至少2個機制發(fā)揮抑制作用：(1)下調(diào)IL-12受體或提供干擾信號使IL-12作用減低，進一步使IFN-γ分泌不足；(2)直接抑制活動期BS患者Th1細胞IFN-γ的表達。而Th1由于分泌IFN-γ和IL-12等炎性因子通常被認為和BS發(fā)病密切相關(guān)[14-16]。因此推測，NK1誘導(dǎo)BS發(fā)生，而NK2誘導(dǎo)BS緩解，NK1/NK2的平衡在BS發(fā)生中起作用[25]。

Th-17細胞

近年來研究發(fā)現(xiàn)，一種選擇性表達IL-17的CD4+輔助性T細胞亞類—Th17可在自身免疫性和慢性炎性疾病中發(fā)揮作用[26]。關(guān)于Th17細胞的早期研究多集中于實驗性自身免疫性腦脊髓炎及膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。IL-17具有促炎作用，可誘導(dǎo)促炎細胞因子(如IL- 6和TNF)、趨化因子[如MCP1和巨噬細胞炎性蛋白(macrophage inflammmatory protein，MIP)]、基質(zhì)金屬蛋白酶表達，引起組織細胞浸潤和組織破壞。IL-17也參與中性粒細胞增殖、成熟和趨化，對T細胞活化起協(xié)同刺激作用，并能促進樹突狀細胞成熟[27]。

Chi等[28]進一步分析了Th17在BS患者炎性反應(yīng)的作用。通過ELISA發(fā)現(xiàn)，活動期BS患者PBMC表面IL-17、IL-23和IFN-γ水平顯著高于健康受試者；經(jīng)過流式細胞術(shù)檢測分析，活動期BS患者體內(nèi)產(chǎn)生IL-17和IFN-γ的T細胞數(shù)量明顯增加。IL-23誘導(dǎo)Th17細胞分化，而IFN-γ則下調(diào)Th-17的產(chǎn)生[28-29]。給予BS患者注射或在BS患者PBMC體外培養(yǎng)中加入環(huán)孢素A，均可發(fā)現(xiàn)IL-17和IFN-γ水平顯著降低，表明環(huán)孢素A可能通過阻止IL-17和IFN-γ的產(chǎn)生在BS患者葡萄炎治療中發(fā)揮作用。

炎性因子和介質(zhì)

IFN-γ

IFN-γ主要由活化的Th細胞和NK細胞產(chǎn)生，可通過誘導(dǎo)多種抗原提呈細胞表達MHC-I/II分子，活化中性粒細胞、NK細胞，促進Th1細胞發(fā)育和抑制Th2細胞活化與增殖，在多種炎性反應(yīng)中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[30]。

IFN-γ可誘導(dǎo)一氧化氮合酶產(chǎn)生，進而促進一氧化氮的合成[31]。Belguendouz等[32]分別對BS活動期、非活動期患者和健康志愿者的血清和PBMC進行一氧化氮濃度和IFN-γ、IL-10水平測定。結(jié)果顯示，活動期BS患者血清和PBMC中一氧化氮濃度和IFN-γ水平均顯著增高，IFN-γ在細胞培養(yǎng)基表面誘導(dǎo)更多一氧化氮產(chǎn)生，相反IL-10則起抑制作用。由此提示，IFN-γ在BS患者炎性反應(yīng)進展中起推動作用，而IL-10則有保護性抑制作用。

IL-8

IL-8作為中性粒細胞主要活化因子，在BS免疫活化和內(nèi)皮改變過程中發(fā)揮重要作用?；钴S的外周血和黏膜受損處多形核白細胞浸潤是BS的典型特征。研究發(fā)現(xiàn)，IL-8 mRNA在活動期BS患者中表達遠高于非活動期患者[33]。Durmazlar等[34]研究了IL-8在BS血管炎性改變中的作用，研究人員分別測定BS患者和健康志愿者血清IL-8、ESR、CRP，結(jié)果顯示IL-8水平在病情活動的BS患者中顯著增高，并和BS活動指數(shù)密切相關(guān)(r=0.743，P=0.00)。同時，合并血管病變的BS患者IL-8水平遠高于未合并血管病變BS患者；提示IL-8水平測定有可能早期預(yù)測BS患者是否存在血管受累。

IL-17/IL-23

隨著Th17細胞在自身免疫性疾病中研究的深入，IL-17的作用也得到了廣泛關(guān)注。另外，動物模型和人體試驗研究發(fā)現(xiàn)，IL-23可穩(wěn)定和擴增Th17細胞[27]。研究者通過RT-PCR測定PBMC中IL-23p19 mRNA并利用ELISA方法檢測IL-23、IL-17、IFN-γ水平發(fā)現(xiàn)，在活動期BS患者，IL-23p19 mRNA、IL-23、IL-17、IFN-γ水平均顯著增高。IL-23和IFN-γ對IL-17起相反的調(diào)節(jié)作用。進而說明，IL-23/IL-17路徑聯(lián)合IFN-γ在BS患者炎性反應(yīng)中發(fā)揮作用[29]。

B細胞激活因子

B細胞激活因子(B cell activating factor，BAFF)是腫瘤壞死因子超家族的新成員，是B淋巴細胞生長、分化和發(fā)育所需的細胞因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性疾病患者體內(nèi)BAFF水平顯著升高。提示BAFF過度表達有可能參與自身反應(yīng)性B細胞的產(chǎn)生和自身免疫耐受的破壞[35-36]。Hamzaoui等[36]利用ELISA方法分別檢測BS患者和健康對照組血清BAFF水平，發(fā)現(xiàn)活動期BS患者血清BAFF水平顯著升高，特別在存在皮膚受損的患者中；取BS患者受損皮膚進行RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)BAFF mRNA表達水平上調(diào)；另外合并血管炎的BS患者外周血B細胞表面BAFF受體的表達也增加。該試驗說明，BAFF及其在B細胞中的信號系統(tǒng)對B細胞有重要調(diào)節(jié)作用，在BS患者皮膚損害發(fā)展過程中發(fā)揮作用。

內(nèi)皮縮血管肽

在BS患者病程進展中，約有25%～37%的患者會發(fā)生血管病變。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮縮血管肽作為炎性介質(zhì)可刺激巨噬細胞和單核細胞釋放早期炎性因子，內(nèi)皮縮血管肽功能紊亂是BS病情持續(xù)的特征表現(xiàn)。Hamzaoui等[37]利用支氣管肺泡灌洗液測定內(nèi)皮縮血管肽-1濃聚物水平，結(jié)果表明BD-BAL水平明顯高于健康對照組，同時發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮縮血管肽-1水平和肺泡巨噬細胞數(shù)量相關(guān)而與BAL-CD4/CD8比例無關(guān)；說明內(nèi)皮縮血管肽-1的免疫反應(yīng)性主要和BD-BAL中的肺泡巨噬細胞相關(guān)。該試驗進一步證實了肺泡巨噬細胞高水平內(nèi)皮縮血管肽-1產(chǎn)生和BS血管及肺部表現(xiàn)密切相關(guān)。

此外，TNF-α、IL- 4、IL- 6、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子[38]等細胞因子在BS發(fā)病、發(fā)展及預(yù)后等各方面有著重要的調(diào)節(jié)作用，有待開展進一步探索。

結(jié)　　論

BS是一種慢性炎性疾病，臨床表現(xiàn)以口、眼干燥，皮膚黏膜損傷、反復(fù)性眼部炎性反應(yīng)為主要特征，并可累及多個系統(tǒng)，其病因研究成為熱點。

盡管多年來學(xué)者致力于BS的研究，但迄今為止其確切病因仍不明確。我國BS發(fā)生率呈逐年增高趨勢，臨床表現(xiàn)趨于多樣化和不典型，在診斷和治療方面具有極大挑戰(zhàn)，但同時提供了大量研究資源。亟待大型多中心BS免疫學(xué)及流行病學(xué)調(diào)查研究，為其及時診斷和有效治療提供依據(jù)。

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