新生兒紅斑狼瘡心臟受累

李　霞，張麗麗，趙　巖

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE)是一種被動獲得性自身免疫性疾病，發(fā)生在血清具有抗SSA/Ro、抗SSB/La或抗U1核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)抗體孕婦的后代中。此類孕婦可無癥狀或已確診為某種自身免疫性疾病，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)和干燥綜合征最為多見，也可見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及混合性結(jié)締組織病，母體自身抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)而致病。男女發(fā)病之比致為1∶2.3，新生兒主要表現(xiàn)為自限性皮疹、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block，CHB)、血液系統(tǒng)損害、黃疸、肝酶水平升高和神經(jīng)系統(tǒng)病變等，其中完全性房室傳導(dǎo)阻滯(complete atrioventricular block，CAVB)為最嚴(yán)重且不可逆的，17.5%可致死，>60%患兒需植入永久性心臟起搏器，且患兒母親再孕分娩CHB患兒的概率高達(dá)18%[1]。除上述表現(xiàn)外，NLE患兒其他系統(tǒng)表現(xiàn)會隨著其體內(nèi)循環(huán)抗體的清除而緩解。本文就NLE心臟受累研究進(jìn)展作一綜述，以期早期診斷及干預(yù)，獲得良好妊娠結(jié)局。

心臟受累表現(xiàn)

NLE心臟表現(xiàn)疾病譜包括3類，即(1)電生理異常：1°房室傳導(dǎo)阻滯、2°房室傳導(dǎo)阻滯、CAVB、心房和心室異位起搏、心房撲動、交界性異位性心動過速、室性心動過速、竇房結(jié)功能障礙、QTc間期延長；(2)心肌病或心肌炎：心肌炎、心肌病、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(彌漫或局限)、心包炎或心包積液；(3)結(jié)構(gòu)性心臟?。悍渴野臧l(fā)育不良、狹窄或反流、半月瓣發(fā)育不良、狹窄或反流、動脈導(dǎo)管未閉、房室間隔缺損。其心臟受累主要表現(xiàn)為CHB、心肌炎、心肌病、充血性心力衰竭及多種先天性結(jié)構(gòu)性心臟病等。心臟受累是NLE宮內(nèi)死亡或新生兒期死亡的主要病因。國內(nèi)報道NLE心臟病變發(fā)病率較國外低，且預(yù)后相對較好，但也與國內(nèi)對NLE心臟受累的忽略及認(rèn)識不足有關(guān)[2]。主要心臟病變?nèi)缦隆?/p>

先天性心臟傳導(dǎo)阻滯

CHB是NLE最常見且最嚴(yán)重的心臟表現(xiàn)，抗SSA或/和抗SSB抗體陽性孕婦CHB的發(fā)生率為2%，CHB在所有活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1∶15 000～1∶22 000，其中宮內(nèi)診斷或新生兒期診斷為CHB者中90%為NLE。CHB可表現(xiàn)為1°、2°或3°房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block，AVB)，在胎兒期可通過超聲心動圖確診，主要表現(xiàn)為胎兒心動過緩。宮內(nèi)診斷為AVB的胎兒即使存活至生產(chǎn)，其新生兒期死亡率仍很高。1項以127例抗SSA或/和抗SSB抗體陽性孕婦為對象的研究顯示，3°AVB可為初發(fā)表現(xiàn)，亦可為1°或2°AVB進(jìn)展而來，孕16～24周時最常出現(xiàn)，因此在此期間密切監(jiān)測超聲心動圖有利于及早發(fā)現(xiàn)[3]。新生兒期可通過查體發(fā)現(xiàn)心動過緩，心電圖示心房率≥150次/min而心室率僅為40～50次/min，因交界性或結(jié)性逸搏或異位心律而表現(xiàn)為窄QRS波群。在新生兒期診斷的CHB比宮內(nèi)診斷的預(yù)后相對較好。部分患兒AVB起病時表現(xiàn)為間歇性，常因心室率不慢且無癥狀而未被發(fā)現(xiàn)，但其隨年齡增長可進(jìn)展為持續(xù)性，同時會逐漸出現(xiàn)因心動過緩引起的活動耐力下降或發(fā)作性暈厥，甚至?xí)虬?斯綜合征猝死。

心肌病

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(endocardial fibroelastosis，EFE)為NLE累及心臟的另一常見表現(xiàn)，伴或不伴傳導(dǎo)障礙。EFE主要病理改變?yōu)樾膬?nèi)膜下彈力纖維及膠原纖維增生，出現(xiàn)心肌不可逆性纖維變性和房室傳導(dǎo)系統(tǒng)變性等，表現(xiàn)為心室擴(kuò)張、收縮功能障礙、心肌肥厚。超聲心動圖可發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，確診依靠病理檢查。EFE為新生兒期死亡的重要病因，亦是存活患兒出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病、充血性心力衰竭的病因之一。EFE可與CHB的發(fā)病相關(guān)，Guettrot-Imbert等[4]研究結(jié)果顯示，13例確診為3°AVB者中7例存在EFE，6例在診斷3°AVB后數(shù)周至數(shù)年出現(xiàn)了EFE；其中11例結(jié)局為死亡或需實施心臟移植手術(shù)，但EFE亦可孤立于CHB之外單獨發(fā)病。

其他心律失常及傳導(dǎo)異常

除AVB外，NLE患兒也可出現(xiàn)其他電生理異常，包括一過性或持續(xù)性竇房結(jié)功能障礙、QTc間期延長、心室或心房異位起搏、心室或交界性心動過速及心房撲動等。頻繁的交界性心動過速或心室異位心律是心臟嚴(yán)重受累的表現(xiàn)，可進(jìn)一步發(fā)展為3°AVB。竇房結(jié)功能障礙可見于AVB患兒或單獨出現(xiàn)，表現(xiàn)為竇性心動過緩者占3.8%，若不合并EFE或AVB，一般為非永久性。右束支傳導(dǎo)阻滯及QT間期延長也已有個案報道，但是否與NLE明確相關(guān)尚存爭議。

先天性結(jié)構(gòu)性心臟病

NLE患兒可出現(xiàn)各種先天性結(jié)構(gòu)性心臟病，16%～42%的CHB患兒合并先天性結(jié)構(gòu)性心臟病。國內(nèi)1項對111例SLE合并妊娠的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其后代先天性結(jié)構(gòu)性心臟病的發(fā)病率顯著高于普通人群；包括持續(xù)動脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉、繼發(fā)孔型房間隔缺損、室間隔缺損、先天性大血管錯位、法洛四聯(lián)征，瓣膜病包括半月瓣或房室瓣狹窄、反流、發(fā)育不良等[5]。具體發(fā)病率目前缺乏大宗數(shù)據(jù)研究報道。

發(fā)病機(jī)制

NLE心臟受累的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究表明，盡管抗SSA和/或抗SSB抗體是NLE心臟受累的強(qiáng)相關(guān)因素，但非NLE心臟受累的唯一決定性因素。環(huán)境因素及胎兒因素、遺傳易感性也參與了NLE的發(fā)病過程[6]。

自身抗體

Rozenblyum等[7]通過篩查15 198名孕婦發(fā)現(xiàn)，中高滴度抗SSA抗體是分娩CHB患兒的高危因素；患自身免疫病孕婦和無癥狀者雖均具有中高滴度抗SSA抗體，但前者分娩CHB患兒的概率卻是后者的10倍，因此被診斷自身免疫病亦是分娩CHB患兒的危險因素之一。

通過對Ro-52抗原決定簇定位(epitope mapping)分析，抗Ro-52抗原aa200-239(P200)與CHB的發(fā)病相關(guān)。1項前瞻性研究顯示，高滴度抗P200抗體與孕18～24周房室傳導(dǎo)時間延長顯著相關(guān)[8]。母體抗Ro抗體與胎兒心肌細(xì)胞表面L-型鈣通道通過分子模擬機(jī)制結(jié)合引起損傷。母體抗Ro抗體從孕16周開始進(jìn)入胎兒體內(nèi)，直接與胎兒心肌細(xì)胞表面的L-型鈣通道發(fā)生交叉反應(yīng)，引起心室細(xì)胞、竇房結(jié)細(xì)胞、房室結(jié)細(xì)胞的鈣平衡失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞鈣超載而死亡。體內(nèi)外實驗均顯示，凋亡機(jī)制參與心肌細(xì)胞損傷及纖維化的形成[9]?？筊o- 60/Ro-52抗體可與胎兒凋亡的心肌細(xì)胞向表面移位的Ro- 60/Ro-52抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物沉積于心肌組織，抑制凋亡心肌細(xì)胞的生理性清除，而激活巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生前炎性細(xì)胞因子及致纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)α及TGFβ，介導(dǎo)房室結(jié)及其周圍組織炎性損傷及纖維化、鈣化。尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator， uPA)及其受體(uPAR)系統(tǒng)可能參與了NLE心臟受累的發(fā)病[10]。結(jié)合了抗Ro- 60心肌細(xì)胞培養(yǎng)液的上清中uPA及uPAR表達(dá)上調(diào)，且心臟受累的患兒臍血中可溶性uPA、uPAR、纖溶酶原水平明顯高于無心臟受累組，相反，β2糖蛋白1(β2GP1)水平明顯低于對照組。由此推斷，抗Ro- 60結(jié)合凋亡心肌細(xì)胞后通過激活uPA-uPAR系統(tǒng)，產(chǎn)生致纖維化因子TGF-β，介導(dǎo)炎性損傷及心肌纖維化，而β2GP1具有競爭性抑制抗Ro- 60與凋亡心肌細(xì)胞結(jié)合的作用，因此胎兒體內(nèi)的β2GP1可能是重要的心肌保護(hù)因子。

另外，Alvarez等[11]研究發(fā)現(xiàn)，炎性通路與致纖維化通路間存在交互作用。加入Ro- 60、hY3 ssRNA和純化抗Ro- 60抗體的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液上清可檢出內(nèi)皮素(endothelin， ET)-1，該上清可誘導(dǎo)人胎心成纖維細(xì)胞通過Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)-7依賴的方式分泌TGF-β，這一過程可被TLR-7拮抗劑所抑制，同時可被ET-aR、ET-bR或ET-1R拮抗劑所抑制。因此推斷，ET-1是刺激人胎心成纖維細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β的誘導(dǎo)因子。且ET-1可誘導(dǎo)人胎心成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致房室結(jié)纖維化或瘢痕形成。通過2例CHB患兒尸解發(fā)現(xiàn)胎心纖維化區(qū)單核細(xì)胞內(nèi)存在ET-1染色陽性更證實了此點。

環(huán)境因素

Ambrosi等[12]通過回顧性研究190例抗SSA抗體陽性的孕婦發(fā)現(xiàn)，高齡妊娠(29.5歲vs. 26.6歲)、妊娠18～24周正值1月至3月(58.5%vs. 39.0%)，其后代發(fā)生CHB風(fēng)險更高，分析原因可能與高齡妊娠胎盤功能減退、冬季陽光暴露減少致體內(nèi)低維生素D水平、冬季易感染病毒相關(guān)，進(jìn)而影響胎兒宮內(nèi)環(huán)境。此外，抗SSA抗體陽性母親孕期患甲狀腺功能減低較對照組分娩CHB患兒的風(fēng)險明顯升高(比值比=8.63)，因此孕期需同時篩查甲狀腺功能及抗甲狀腺自身抗體，以便及早識別分娩CHB的高危人群。

遺傳因素

Clancy等[13]通過病例-對照研究對116例高加索NLE心臟受累患兒進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因17個位點的多態(tài)性與NLE-心臟受累的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，其中位于MICB基因附近的rs3099844位點呈高度變異(比值比=3.34)，其次位于NOTCH4和BTNL2基因附近的C6orf10(rs7775397)錯義突變，以及位于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α基因附近的自然細(xì)胞毒受體(nature cytotoxicity receptor，NCR) 3基因的rs2857595(比值比=2.37)、rs2230365(比值比=0.46)、rs3128982(比值比=1.86)的多態(tài)性均與NLE-心臟受累的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。而在HLA基因外，21q22染色體上鄰近REG-ETS2/WDR4轉(zhuǎn)錄因子rs743446位點的多態(tài)性可通過參與啟動凋亡與炎性反應(yīng)的雙重過程，增加TGF-β2R表達(dá)，與NLE-心臟受累發(fā)病風(fēng)險相關(guān)(比值比=2.40)。

Ramos等[14]對上述116例高加索人群NLE心臟受累的患兒進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點擴(kuò)展分析發(fā)現(xiàn)，與纖維化、細(xì)胞凋亡、固有免疫細(xì)胞、T細(xì)胞、干擾素功能等相關(guān)的基因頻率較對照組有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。其中，非HLA基因包括唾液酸轉(zhuǎn)移酶基因ST8SIA2(rs1487982，比值比=2.20)，整合素基因ITGA1(rs2432143，比值比=2.31)，和補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑基因CSMD1(rs7002001，比值比=2.41)，均是NLE-心臟受累的易感基因。

Meisgen等[15]發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*04和HLA-Cw*05是瑞士人群中NLE患兒出現(xiàn)CHB的易感基因，而HLA-DRB1*13和HLA-Cw*06則為CHB發(fā)病的保護(hù)基因。該研究同時通過對CHB患兒父母、健康同胞兄妹的基因分析發(fā)現(xiàn)，在CHB發(fā)病機(jī)制中存在親源效應(yīng)(parent-of-origin effect)，即CHB患兒的易感基因HLA-DRB1*04來源于父親染色體的概率更大。

治　　療

目前，針對NLE心臟受累的治療主要包括含氟含氟糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)、羥氯喹、其他藥物及起搏器等，但上述藥物治療的療效目前均存在爭議。

含氟糖皮質(zhì)激素

NLE是一種被動免疫介導(dǎo)疾病，而含氟糖皮質(zhì)激素可抑制免疫炎性反應(yīng)且能透過胎盤。因此，關(guān)于含氟糖皮質(zhì)激素能否預(yù)防或逆轉(zhuǎn)CHB發(fā)病的研究較多。然而，研究結(jié)果并不如意，地塞米松或倍他米松雖可減輕胎兒水腫和心肌炎性反應(yīng)、改善胎兒心功能，但并不能減低CHB發(fā)病率、死亡率及起搏器植入率。相反，地塞米松還有引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、腎上腺抑制，甚至增加大腦發(fā)育遲緩、晚發(fā)高血壓甚至糖尿病等風(fēng)險。因此，對于孕期應(yīng)用地塞米松尚存在爭議。Buyon等[16]建議，對于宮內(nèi)診斷的CHB應(yīng)用地塞米松指征為(1)1°AVB：24 h內(nèi)重復(fù)超聲心動圖，若1°AVB持續(xù)存在，予地塞米松(4 mg，1次/d口服)，若進(jìn)展為3°AVB，地塞米松減停；若恢復(fù)正常心率或1°AVB持續(xù)，則減量或個體化治療；(2)2°AVB，或2°AVB與3°AVB之間變異：予地塞米松(4 mg，1次/d口服)，若進(jìn)展為3°AVB，則減停地塞米松；若恢復(fù)正常心率或逆轉(zhuǎn)為低度AVB，則繼續(xù)服用地塞米松至分娩；(3)CHB伴心肌炎或充血性心力衰竭或胎兒水腫：予地塞米松(4 mg，1次/d口服)直至上述情況改善；(4)3°AVB不伴胎兒水腫：定期超聲心動圖隨診，地塞米松治療無效。

靜脈注射人免疫球蛋白

基于IVIG有廣譜抗炎及封閉抗體的作用，該方法可能預(yù)防CHB發(fā)病。有個案報道，NLE繼發(fā)全血細(xì)胞減少時應(yīng)用IVIG可得到緩解[17]；然而，繼發(fā)CHB患兒應(yīng)用IVIG的療效尚有爭議。PITCH(Preventive IVIG Therapy for Congenital Heart Block)研究納入了21例第一胎患有CHB或NLE相關(guān)皮損的孕婦，于妊娠12～24周每3周給予400 mg/kg IVIG，結(jié)果顯示IVIG并不能預(yù)防CHB發(fā)病，且無顯著降低母體抗SSA/抗SSB抗體滴度作用[18]。同年P(guān)isoni等[19]也得出同樣結(jié)論。因此提出，加大IVIG劑量至1～2 g/kg可能有效。然而上述2個研究的共性在于孕婦在孕12周開始應(yīng)用IVIG，母體自身抗體滴度并未降低到理想程度，且抗體仍可通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)而致病，這可能是結(jié)果陰性的原因之一。理論上，IVIG有效，其機(jī)制主要包括以下2點：(1)母體自身抗體IgG通過胎盤FcγRn進(jìn)入胎兒循環(huán)，而IVIG可封閉該受體，促進(jìn)自身抗體代謝，減少母體自身抗體向胎兒體內(nèi)傳輸機(jī)會；(2)通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞表達(dá)FcγRIIB，減弱其抗炎應(yīng)答，進(jìn)而減少胎兒凋亡心肌細(xì)胞的病理性清除。因此，對于IVIG應(yīng)用劑量、應(yīng)用時機(jī)、研究對象的合理選擇等需要進(jìn)一步改進(jìn)。

羥氯喹

TLR信號通路可能參與NLE發(fā)病，而羥氯喹作為TLR抑制劑，可能可降低NLE心臟受累風(fēng)險。Izmirly等[20]通過病例-對照研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前確診SLE且抗SSA、抗SSB抗體陽性的母親孕期應(yīng)用羥氯喹(400 mg/d)可降低其后代NLE心臟受累的發(fā)病風(fēng)險。而且，孕10周前開始服用羥氯喹可顯著降低CHB復(fù)發(fā)風(fēng)險(比值比=0.23，P=0.037)[21]。鑒于羥氯喹孕期使用安全、價格便宜，且證實可有效減少CHB發(fā)病及復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此被推薦應(yīng)用。

其他治療

β1受體激動劑，如沙丁胺醇或特布他林可提高胎兒心輸出量及增快心率，因此推薦胎心率<50～55次/min或心肌收縮力下降者應(yīng)用。藥物單用效果不佳，若聯(lián)合含氟糖皮質(zhì)激素使用可改善CHB胎兒預(yù)后。但是，由于其可能給孕婦帶來震顫、出汗、心悸等不良反應(yīng)，因此患有糖尿病、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)或有癲癇史的孕婦避免應(yīng)用[22]。

Yang等[23]應(yīng)用小劑量潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤，并間斷血漿置換5次，成功使得1例有CHB不良孕產(chǎn)史患者產(chǎn)一健康女嬰。這提示，含氟糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤或血漿置換在預(yù)防CHB發(fā)病有一定作用，但目前缺乏大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照研究。

約超過60%的幸存CHB新生兒需要植入起搏器，但起搏器的適用患兒及植入時機(jī)尚存在爭議。部分專家認(rèn)為，所有3°AVB患兒在新生兒期均需植入起搏器。但新生兒期植入起搏器的并發(fā)癥發(fā)生率更高，包括上腔靜脈阻塞、三尖瓣異常、侵入性操作、感染等[24]。目前研究已經(jīng)達(dá)成共識，起搏器最佳模式推薦雙心室起搏或左心室起搏。

總　　結(jié)

綜上所述，NLE心臟受累表現(xiàn)往往比較嚴(yán)重，多不可逆，病死率高，預(yù)后差。目前多種機(jī)制參與NLE心臟損害的發(fā)病，其中抗SSA、抗SSB抗體可通過分子模擬、凋亡、uPA/uPAR系統(tǒng)及TLR信號通路等參與心肌細(xì)胞，尤其是房室結(jié)細(xì)胞損傷、凋亡及纖維化。環(huán)境因素和多種遺傳易感基因也是參與致病的關(guān)鍵因素。目前，針對NLE心臟受累的藥物治療措施有限，且均存在爭議。有關(guān)NLE心臟受累的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療仍是將來研究的一大難題，亟待深入研究。

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