促炎細(xì)胞因子與骨關(guān)節(jié)炎*

陽樂 許鵬

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西安710061；2.西安市紅會醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，西安710054）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）是以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病。該病累及關(guān)節(jié)軟骨或整個關(guān)節(jié)，包括軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊、滑膜，其主要病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨變形破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生等。一般認(rèn)為OA的病理變化是多種因素相互作用和影響所造成的最終結(jié)果。隨著研究的深入，OA的分子生物學(xué)機制越來越引起學(xué)者們的關(guān)注。近年來，細(xì)胞因子特別是促炎細(xì)胞因子在OA發(fā)病機制中的作用逐漸成為研究熱點，許多研究證實促炎細(xì)胞因子在OA的發(fā)病進程中起關(guān)鍵性作用。

促炎細(xì)胞因子，也稱為前炎性細(xì)胞因子，是一類主要由免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生的具有強大生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性多肽，主要包括白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（ tumor necrosis factor,TNF-α）、IL-6、IL-18、IL-17及IL-15等。IL-1β和TNF-α在OA發(fā)病進程中的促炎作用已得到證實[1,2]，而IL-6、IL-18、IL-17、IL-15作用于OA的機制尚不完全清楚，本文就IL-6、IL-18、IL-17、IL-15等細(xì)胞因子在OA發(fā)病機制中的作用做一綜述。

1 IL--66

IL-6是由184個氨基酸殘基構(gòu)成的一種蛋白質(zhì)[3]。正常情況下，健康軟骨組織可產(chǎn)生少量的IL-6。大量研究證明，OA患者關(guān)節(jié)滑液或血清中的IL-6水平升高。

Monibi等[4]檢測了膝OA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-6的表達(dá)，結(jié)果顯示IL-6含量相比對照組顯著增加。Imamura等[5]檢測了膝OA患者血清中IL-6的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6含量要明顯高于正常對照組。Blumenfeld等[6]通過基因多態(tài)性分析證實，IL-6與放射相關(guān)OA具有一定相關(guān)性，說明IL-6在OA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

IL-6在OA發(fā)病機制中主要起促炎作用。IL-6的促炎作用可能有如下機制：①抑制細(xì)胞外基質(zhì)（主要為Ⅱ型膠原和蛋白聚糖）的合成代謝。Porée等[7]通過動物實驗證實，IL-6與其受體sIL-6R結(jié)合后抑制了編碼Ⅱ型膠原的COL2A1基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，從而抑制了軟骨Ⅱ型膠原的合成。Kusano等[8]在大鼠顱骨細(xì)胞培養(yǎng)中加入IL-6，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）的mRNA水平上調(diào)，并且MMPs的生物活性也得到增強。MMPs是降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶系，包括MMP-1、MMP-3、MMP-13，幾乎能降解所有的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)，使關(guān)節(jié)軟骨腫脹，最終破壞關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)。此實驗說明IL-6依靠上調(diào)MMPs影響骨代謝。Rowan等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以通過與IL-1α聯(lián)合作用，導(dǎo)致軟骨膠原降解及膠原酶合成增加。說明IL-6還可與其他促炎因子（如IL-1等）共同作用，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成。②IL-6可導(dǎo)致軟骨組織中的C反應(yīng)蛋白（acute reactive protein,CRP）增多。Steensberg等[10]給志愿者注射低劑量的IL-6，16 h后志愿者血清中CRP的含量相比對照組明顯升高。Pearle等[11]測量了臨床OA患者血清和滑液中的CRP和IL-6，證明IL-6和CRP與炎癥反應(yīng)具有明顯相關(guān)性。CRP升高可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，最終使軟骨組織破壞。③IL-6可與前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）聯(lián)合作用。研究證實，OA軟骨組織中，炎癥介質(zhì)PGE2過表達(dá)，可以通過cAMP/PKA/NFKB通路誘導(dǎo)IL-6表達(dá)上調(diào)[12]。④IL-6能誘導(dǎo)溶蛋白溶酶產(chǎn)生。Carter等[13]研究表明IL-6可誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白質(zhì)溶酶，在蛋白質(zhì)溶酶的作用下引起骨丟失和軟骨破壞。⑤IL-6可以導(dǎo)致脂聯(lián)素分泌增多，促進炎癥反應(yīng)。Emilie等[14]實驗發(fā)現(xiàn)IL-6過度表達(dá)可導(dǎo)致脂聯(lián)素分泌增多。脂聯(lián)素具有促炎作用，能加劇炎癥反應(yīng)，破壞軟骨基質(zhì)，最終導(dǎo)致軟骨結(jié)構(gòu)破壞。同時它又可在軟骨合成代謝過程中誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)，進一步加劇炎癥反應(yīng)。

但I(xiàn)L-6在OA發(fā)病中的作用也存在許多爭議，很多學(xué)者持不同意見。Pejovic等[15]研究認(rèn)為IL-6的分泌具有生理節(jié)律規(guī)律，其研究發(fā)現(xiàn)在輕度睡眠剝奪的患者中，血清IL-6水平也呈明顯升高趨勢。目前

2 IILL--1188

IL-18是近年來學(xué)者們發(fā)現(xiàn)的一種新的致炎細(xì)胞因子，其主要作用為介導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)，且與一些自身免疫性疾病相關(guān)。

Wang等[16]檢測了OA患者血漿和滑液的IL-18含量，結(jié)果示OA患者血漿和滑液中的IL-18含量與健康對照組相比明顯升高。同時，IL-18表達(dá)水平與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。Hulin-Curtis等[17]通過單鏈核苷酸多態(tài)性分析證實，IL-18的基因多態(tài)性和OA具有一定相關(guān)性。這些都提示IL-18在OA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

目前，IL-18在OA發(fā)生發(fā)展中的具體機制尚未完全闡述清楚。其可能機制可能如下：①是OA最初階段的一種重要的細(xì)胞因子，與其他促炎細(xì)胞因子聯(lián)合作用。Fu等[18]研究IL-18對OA患者滑膜細(xì)胞及軟骨細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，在IL-18的刺激下，原代滑膜細(xì)胞上清液中TNF-α含量明顯增加，培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中TNF-α的mRNA表達(dá)也明顯上調(diào)，且這些功能不被IL-1受體拮抗劑阻斷，表明IL-18可能與TNF-α促炎因子聯(lián)合作用共同促進OA的發(fā)生發(fā)展。此外，該研究還證實在IL-18的刺激下，原代滑膜細(xì)胞上清液中COX-2含量明顯增加，且PGE2在二代滑膜細(xì)胞中高水平表達(dá)，培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中COX-2的mRNA表達(dá)也明顯上調(diào)，說明IL-18還可促進COX-2、PGE2等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并與這些炎癥介質(zhì)共同作用最終導(dǎo)致OA的發(fā)生發(fā)展。②IL-18能誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素（interferon,IFN）。IFN5在關(guān)節(jié)液中能顯著刺激IL-6、IL-l、NO，PGE2等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。這些過表達(dá)的炎癥介質(zhì)又可以誘導(dǎo)軟骨組織釋放MMP-1、MMP-3、MMP-13，從而抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成代謝，導(dǎo)致各種炎癥疾病包括OA的發(fā)生與發(fā)展[19]。

3 IL--17

IL-6在OA病程中的作用尚存爭議。

IL-17是目前新發(fā)現(xiàn)的主要由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌的一種促炎性細(xì)胞因子。其具有強大的招募中性粒細(xì)胞，促進細(xì)胞釋放多種炎性因子，促進細(xì)胞增殖及抑制部分腫瘤生長等多種生物學(xué)作用。

van Baarsen等[20]研究發(fā)現(xiàn)IL-17在OA患者滑膜組織中表達(dá)增加。Chen等[21]研究了膝OA患者血清及滑膜組織中IL-17的表達(dá)，結(jié)果顯示OA患者血清及滑膜組織中IL-17的表達(dá)都呈明顯上調(diào)趨勢，且滑膜組織中IL-17的表達(dá)與OA嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性。Han等[22]利用單鏈核苷酸構(gòu)象多態(tài)性分析表明IL-17與韓國人OA的易感性及發(fā)生發(fā)展都具有一定相關(guān)性。上述均表明IL-17與OA的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。

IL-17在OA發(fā)生發(fā)展中的具體機制也尚未完全闡述清楚，其機制可能如下：①誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α、IL-6產(chǎn)生，并與這些細(xì)胞因子聯(lián)合作用。Honorati等[23]發(fā)現(xiàn)IL-17在滑液成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中一定程度上促進了IL-1β的合成。LeGrand等[24]發(fā)現(xiàn)IL-17對TNF-α、IL-1β、PGE2的生成起協(xié)同作用。許多實驗都證明IL-17誘導(dǎo)了其他眾多的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些促炎細(xì)胞因子形成了細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，最終導(dǎo)致OA的發(fā)生發(fā)展。②上調(diào)MMPs水平，增強軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞基質(zhì)MMP-1、MMP-3、MMP-13的表達(dá)[25]。MMPs水平的上調(diào)，使軟骨蛋白聚糖合成代謝被抑制，最終破壞軟骨正常結(jié)構(gòu)。③IL-17還可以使NO表達(dá)上調(diào)。NO作為一種炎癥介質(zhì)，其過量產(chǎn)生可能加劇炎癥反應(yīng)，最終誘導(dǎo)OA的發(fā)生發(fā)展。④增強蛋白聚糖酶和膠原酶活性，促進軟骨蛋白多糖及膠降解，抑制軟骨細(xì)胞蛋白多糖的合成，并可增強單核細(xì)胞對軟骨基質(zhì)的破壞[26]。軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分包括膠原（以Ⅱ型膠原為主）和蛋白聚糖，IL-17的這一作用直接影響軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞以及OA的發(fā)生。⑤IL-17還能促進OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VGEF）[27]。VEGF在OA軟骨細(xì)胞、滑膜巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)，參與滑膜炎癥、軟骨變性、軟骨骨化、骨贅形成等病理過程。

4 IL--15

IL-15是一種分子量為14-15KDa的糖蛋白[28]，也是新近發(fā)現(xiàn)的一種因子，可由活化的單核巨噬細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。IL-15具有廣泛的生物學(xué)活性，尤其在參與機體免疫反應(yīng)方面具有重要作用。

Scanzello等[29]發(fā)現(xiàn)早期膝骨OA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-15含量相比于晚期OA患者關(guān)節(jié)滑液呈明顯增加趨勢。Sun等[30]研究發(fā)現(xiàn)，早期膝OA患者血清中IL-15含量相比對照組呈明顯增加趨勢，且IL-15含量與女性膝OA嚴(yán)重程度正相關(guān)，提示IL-15可能參與了OA的發(fā)生發(fā)展。

研究認(rèn)為IL-15與OA的相關(guān)性主要表現(xiàn)在如下幾個方面：①IL-15能增加MMP-15和MMP-3的含量。Scanzello等[29]認(rèn)為IL-15能增加MMP-15和MMP-3的含量。IL-15的這一作用使得軟骨細(xì)胞外基質(zhì)被降解，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞并誘發(fā)OA。②IL-15能誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活化，并促使活化的單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等多種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。同時TNF-α、IL-1β等也能刺激IL-15產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子組成了以IL-15為中心的促炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同促進了炎癥的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞和OA的發(fā)生[31]。③IL-15能增強或促進血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的黏附，有助于白細(xì)胞聚集于炎癥局部，從而擴大炎癥反應(yīng)，促進OA的發(fā)生發(fā)展。

5 VEGF

VEGF最初在垂體濾泡細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是位于不同染色體上不同基因所編碼的相對分子質(zhì)量為46～48 KDa的同源二聚體糖蛋白[32]。VEGF分布于人體內(nèi)眾多細(xì)胞，如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及滑膜內(nèi)成纖維細(xì)胞，VEGF的主要作用是促進血管生成，改善血管通透性。

研究發(fā)現(xiàn)，VEGF參與了OA的發(fā)生發(fā)展過程。Saetan等[33]研究發(fā)現(xiàn)OA患者滑液VEGF相比健康對照組明顯增加，OA患者的滑膜襯里層及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞都檢測到高濃度的VEGF表達(dá)，且OA患者血漿及滑液中的VEGF量和OA放射線表現(xiàn)的嚴(yán)重程度正相關(guān)。Jansen等[34]利用新西蘭大白兔建立早期OA模型，檢測到VEGF的mRNA及VEGF高表達(dá)。Ludin等[35]向健康小鼠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入外源性VEGF數(shù)周后，觀察到滑膜增厚、關(guān)節(jié)軟骨鈣化增多、骨硬化及軟骨退。這些證明VEGF在OA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

關(guān)于VEGF對OA機制中的作用，研究主要集中在如下幾個方面：①VEGF在血管生成中的作用。正常軟骨細(xì)胞由于有血管生成抑制因子存在，是沒有血管或僅有少量血管的。OA患者促血管生長因子與抑血管生長因子平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致OA患者關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)VEGF[36]。研究發(fā)現(xiàn)，在整個OA的病理過程中，VEGF起促進血管生成和增加血管通透的作用。VEGF的促血管生成作用導(dǎo)致了滑膜細(xì)胞增殖、血管新生、滑膜炎等一系列OA病理過程。而軟骨變性、軟骨基質(zhì)成分發(fā)生改變、抗血管生成因子減少這些病理過程又共同增強了VEGF作用，最終導(dǎo)致OA的發(fā)生發(fā)展。②VEGF在滑膜炎中的作用。Lmbert等[37]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在OA滑膜組織的炎性區(qū)域的表達(dá)明顯增多，提示VEGF參與了OA滑膜炎癥的發(fā)生發(fā)展。VEGF對滑膜的作用與其促血管生成的作用密切相關(guān)。一方面，新生血管為滑膜提供了更多的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，促進滑膜組織的增生和肥厚。另一方面，新生血管中釋放的促炎細(xì)胞因子，如IL-1β、TNF-α也同時促進了滑膜組織炎癥的發(fā)生。③VEGF對OA軟骨細(xì)胞的影響。VEGF通過促進MMPs的生成，影響OA軟骨細(xì)胞的代謝。Studer等[38]發(fā)現(xiàn)肥大的軟骨細(xì)胞通過甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）/Ihh，Wnt/β-連環(huán)蛋白（catenin），TGF-β Smad等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Runx2/肌細(xì)胞增強因子（MEF）2C表達(dá)，從而上調(diào)Ⅹ型膠原，MMP-13，VEGF分泌。此外，VEGF還刺激骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞產(chǎn)生MMP-l和MMP-3[39]，但VEGF不改變金屬蛋白酶組織抑制劑的水平。MMPs大量表達(dá)后，軟骨基質(zhì)中的Ⅱ型膠原蛋白被大量分解，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)被破壞和降解，軟骨細(xì)胞直接暴露于炎性介質(zhì)中，軟骨細(xì)胞發(fā)生變性和死亡[40]。

6 其他

其他促炎細(xì)胞因子，如趨化因子、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）等亦參加了OA的發(fā)生發(fā)展。趨化因子主要通過誘導(dǎo)產(chǎn)生一些相關(guān)的酶來參與軟骨的破壞，主要是N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和MMPs。LIF在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝活動中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，OA軟骨細(xì)胞高表達(dá)LIF的mRNA和LIF蛋白，提示LIF參與了OA的發(fā)生發(fā)展[41]。LIF能誘導(dǎo)MMPs產(chǎn)生[42]，從而抑制軟骨細(xì)胞合成蛋白聚糖及膠原合成。且促炎因子如IL-1β促進LIF表達(dá)[43]，LIF又能促進IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1等分解性細(xì)胞因子產(chǎn)生。另外，抗炎性細(xì)胞因子IL-4還能抑制LIF的合成[44]，這些細(xì)胞因子形成一個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同作用于軟骨細(xì)胞。

綜上，OA的發(fā)生和發(fā)展和炎癥反應(yīng)具有一定相關(guān)性，即使是在OA早期階段[45]。機體在炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，而細(xì)胞因子在OA發(fā)展過程中扮演著促炎和抗炎的角色，正常情況下在促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子共同作用下，骨和軟骨分解代謝與合成代謝保持相對平衡，從而維護關(guān)節(jié)的正常結(jié)構(gòu)和功能。而在OA患者體內(nèi)，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡被打破，干擾骨與關(guān)節(jié)的正常代謝，最終導(dǎo)致OA的一系列病理改變。在OA的發(fā)病過程中，與軟骨破壞有關(guān)的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)異常與OA的發(fā)病機制有著密不可分的關(guān)系。促炎細(xì)胞因子的繼續(xù)深入研究有望進一步闡明OA的發(fā)病機制，并最終找到更為有效的治療甚至治愈OA的方案。

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