胰島素樣生長因子-Ⅰ與錯牙合畸形關(guān)系的研究進(jìn)展

吳金枝綜述,劉新慶審校

.綜述.

胰島素樣生長因子-Ⅰ與錯牙合畸形關(guān)系的研究進(jìn)展

吳金枝綜述,劉新慶審校

(江西省人民醫(yī)院口腔科江西南昌330006)

髁突軟骨作為顱面部生長發(fā)育的調(diào)控中心之一,是顳下頜關(guān)節(jié)的重要生長位點(diǎn)[1],下頜骨的區(qū)域適應(yīng)性生長位點(diǎn),它不同于其他軟骨,像鼻中隔軟骨,骺生長板,股骨頭軟骨等被定義為繼發(fā)軟骨.其發(fā)育異?？梢鹣骂M骨發(fā)育異常,從而引起頜面畸形.多項(xiàng)研究表明,在體外實(shí)驗(yàn)中,給髁突加載壓力后,將刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型膠原和纖連蛋白產(chǎn)物,同時,壓力也可使下頜髁突軟骨細(xì)胞的增殖和基質(zhì)合成發(fā)生變化[2].髁突軟骨的生長受到了表達(dá)于軟骨細(xì)胞多種生長因子和調(diào)節(jié)因子的作用,胰島素樣生長因子-1(Insulin like growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)與髁突軟骨關(guān)系密切,是調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞生長的重要因子.本文就IGF-Ⅰ與錯牙合畸形的關(guān)系綜述如下.

1　IGF-Ⅰ概況

胰島素樣生長因子(Insulin like growth factor,IGF)家族主要包括IGFs(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ),IGF結(jié)合蛋白(IGFBP1,IGFBP2,IGFBP3, IGFBP4,IGFBP5,IGFBP6),IGF受體(IGF-ⅠR與IGF-ⅡR).其中IGF-Ⅰ在1957年被Salmon和Daughaday定性為生長激素的中間介質(zhì)[3],主要通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)其合成.在青春前期,IGF-Ⅰ水平取決于生長激素水平,但在青春期,可直接由雄激素(睪丸素)刺激產(chǎn)生[4].隨著研究的深入,很多學(xué)者了解到其在多個組織通過自分泌和旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖和分化.同時它可刺激不同細(xì)胞類型的增殖和分化,主要由人肝細(xì)胞合成和分泌,對機(jī)體生長發(fā)育起著重要的調(diào)節(jié)作用.

2　髁突軟骨概述

髁突軟骨從組織學(xué)層次由其表面從上到下依次為:纖維層、生發(fā)層、成熟層及移行層.移行層作為由軟骨轉(zhuǎn)化為骨的中間區(qū)域,在整個軟骨內(nèi)成骨中起重要作用.在使用固定功能矯治器或咬合前導(dǎo)矯治器前伸大鼠下頜時,髁突軟骨各層細(xì)胞面積均逐漸減小,預(yù)示著軟骨內(nèi)成骨過程的加速引起軟骨細(xì)胞成熟和解體過程的加速.其中以生發(fā)層和移行層變化最為明顯[21-22].就細(xì)胞學(xué)層次而言,細(xì)胞層次分類主要取決于動物的種類,生長階段,組織學(xué)方法和蛋白標(biāo)記物等.根據(jù)Ⅰ型和Ⅱ型膠原纖維的位置,將其分為四層:纖維層、增殖細(xì)胞層、軟骨細(xì)胞層及肥厚細(xì)胞層[23,25].

3　IGF-Ⅰ與髁突軟骨的關(guān)系

3.1促進(jìn)髁突軟骨細(xì)胞的增殖和抑制其凋亡

髁突作為下頜骨生長發(fā)育的中心,動物實(shí)驗(yàn)研究表明,IGF-Ⅰ因子主要對出生后的大鼠髁突軟骨發(fā)揮調(diào)控作用,但I(xiàn)GF-Ⅰ蛋白表達(dá)模式在新生鼠及幼鼠是一樣的[5],這表明IGF-Ⅰ在顳下頜關(guān)節(jié)的生長中具有重要意義.在胚胎早期,下頜骨初形成時,IGF-ⅠmRNA并不表達(dá)于下頜骨和Meckel軟骨,它主要表達(dá)于下頜骨周圍的間葉組織,咬肌和Mechel軟骨的軟骨膜[23].IGF-Ⅰ在大多數(shù)組織的產(chǎn)后發(fā)育中是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)者,主要通過促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的發(fā)生,細(xì)胞移行、存活和自分泌機(jī)制進(jìn)行[19].IGF-Ⅰ對于髁突軟骨細(xì)胞的作用主要表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化,抑制凋亡,并促進(jìn)軟骨基質(zhì)的合成,穩(wěn)定細(xì)胞型.IGF-Ⅰ調(diào)節(jié)體細(xì)胞的增殖分化主要通過激活體內(nèi)兩個重要的細(xì)胞信號通路,MAPK通路和PI3K通路[20].江莉婷等研究發(fā)現(xiàn),髁突軟骨細(xì)胞的增殖和分化過程主要是IGF-Ⅰ通過參與IGF-ⅠR/PI3K/Akt/NF-KB,Ras/Raf/ MAPK等復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,intrgrin及TGF-β蛋白相互作用進(jìn)行調(diào)控,Chen等也證實(shí)MAPK-ERK通路在髁突軟骨細(xì)胞增殖分化起了重要作用,主要是將信號從細(xì)胞外傳遞到正常髁突細(xì)胞核內(nèi)[6-7].抑制細(xì)胞的凋亡作用主要表現(xiàn)為抑凋亡因子Bcl-2的分布與IGF-Ⅰ受體(IGF-ⅠR)的表達(dá)分布重疊,主要分布在髁突增殖層及肥大層淺層,促凋亡因子Bax多分布在肥大層深層,此區(qū)域IGF-ⅠR表達(dá)水平較低[8].

3.2促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成

李唐新等[9]研究證實(shí)IGF-Ⅰ可以促進(jìn)軟骨特異性蛋白多糖及膠原的合成,而作為蛋白多糖代謝中間產(chǎn)物的糖醛酸,IGF-Ⅰ對其有促進(jìn)作用,可以間接反映外基質(zhì)中的蛋白多糖的含量[2].同時Matsumoto等[11]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅰ可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)Ⅱ型膠原的表達(dá),激發(fā)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)特異性蛋白多糖的代謝,調(diào)節(jié)細(xì)胞的新陳代謝.穩(wěn)定軟骨細(xì)胞表型,促進(jìn)其分化[10].

4　IGF-Ⅰ與骨性Ⅱ類錯牙合畸形的關(guān)系

骨性Ⅱ類錯牙合畸形是臨床常見錯牙合畸形,其病因機(jī)制可歸結(jié)為上頜前突或下頜后縮.那么對于下頜后縮的患者,促進(jìn)其下頜生長成了治療骨性Ⅱ類錯牙合的重中之重,而IGF-Ⅰ作為髁突生長的標(biāo)志性因子,其在下頜生長的過程中發(fā)揮了重要作用,髁突軟骨作為初始軟骨在胚胎發(fā)育的早期即出現(xiàn),被認(rèn)為具有相對獨(dú)立的生長潛能,對功能因素相對敏感.Denise Hajjar等[12]利用下頜助推裝置來促進(jìn)小鼠下頜的生長,發(fā)現(xiàn)助推裝置可以改變下頜的姿態(tài),生成了關(guān)節(jié)和肌肉的緊張區(qū)域并刺激髁突軟骨區(qū)生長分子的表達(dá)和細(xì)胞的增殖和分化,并改變IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的表達(dá)模式,周征等[24]也認(rèn)為前伸下頜可以激活髁突軟骨中的部分為表達(dá)或表達(dá)較弱的細(xì)胞,使其基因表達(dá)的效率增高.胡嫻?jié)嵉萚13]將重組腺相關(guān)病毒介導(dǎo)胰島素樣生長因子-Ⅰ注入大鼠顳下頜關(guān)節(jié)腔,發(fā)現(xiàn)下頜的高度和長度都有所增加,與Suzuki[14]的研究發(fā)現(xiàn)相同,這為臨床治療下頜發(fā)育不足提供了新的思路.Mohamed等利用5年時間通過測量25例患者的下頜生長量與IGF-Ⅰ因子的關(guān)系,得出如果IGF-Ⅰ讀數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢,且平均在250μg/L以下時,其下頜臨床預(yù)期生長量有2mm,如果IGF-Ⅰ讀數(shù)呈上升趨勢,且平均在250μg/L以上,那么下頜的臨床預(yù)期生長量將會達(dá)到5.5mm年長量,但如果IGF-Ⅰ呈現(xiàn)下降趨勢,其臨床生長量將會少于2mm,然而這僅代表了人群生長的集中趨勢,,每個患者都有其獨(dú)特的生長曲線. Mohamed還發(fā)現(xiàn)在一些女性群體其IGF-Ⅰ水平與下頜長度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),其負(fù)相關(guān)的意義是,在IGF-Ⅰ水平呈現(xiàn)下降趨勢的女性,在IGF-Ⅰ還為下降之前,下頜的生長量顯著減少[15].這一觀點(diǎn)的提出,為臨床治療骨性下頜后縮,抓住最有利的治療時機(jī)提供了參考.

5　IGF-Ⅰ與骨性Ⅲ類錯牙合的關(guān)系

骨性Ⅲ類錯牙合畸形的病因主要為上頜后縮和下頜前突.骨性Ⅲ類錯牙合畸形是以遺傳因素為主導(dǎo)的多基因遺傳病,而以下頜前突為主的骨性Ⅲ類錯牙合畸形,下頜骨的生長與其關(guān)系密切,髁突軟骨成骨作為下頜骨生長的重要方式,IGF-Ⅰ因子為診斷髁突生長的指標(biāo)之一,陳允嘉等研究發(fā)現(xiàn),骨性Ⅲ類錯牙合畸形與骨性Ⅰ類錯牙合畸形人相比,IGF-ⅠmRNA的表達(dá)量明顯升高[17],其主要原因可能為IGF-Ⅰ通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞表面的IGF-ⅠR的表達(dá)來介導(dǎo)生長激素的促生長效應(yīng)[16],曾有研究發(fā)現(xiàn)由垂體腺瘤引起的肢端肥大癥所導(dǎo)致的下頜前突,內(nèi)分泌檢測其IGF-Ⅰ水平有明顯升高趨勢[18].

綜上所述,IGF-Ⅰ與下頜骨生長關(guān)系密切,所以在臨床正畸矯治過程中,要把握最佳矯治時機(jī),以達(dá)到最有效地矯治效果.生長因子除了胰島素樣生長因子外,還有轉(zhuǎn)化因子-β,堿性成纖維生長因子,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,結(jié)締組織生長因子等,都對下頜骨及髁突的生長有重要作用,作為口腔正畸醫(yī)師,通過檢測目標(biāo)生長因子的含量,精確地確定患者的生長發(fā)育期,以便利用其生長發(fā)育高峰期,促進(jìn)或抑制患者下頜骨的生長,緩解骨性錯牙合畸形的嚴(yán)重性,為臨床正畸治療帶來事半功倍的效果.

[1]Gotz W,Lehmann TS,Appel TR,et al.Distribution of insulinlike growth factors in condylar hyperplasia[J].Ann Anatomy-AnatomischerAnzeiger,2007,189(4):347-349.

[2]劉剛,胡玉,韓一生.IGF-Ⅰ對體外兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2002,23(8):692-694.

[3]Salmon JrWD,Daughaday WH.A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro[J].J Laboratory clin Med,1957,49(6):825.

[4]Mohan S,Richman C,Guo R,et al.Insulin-like growth factor regulates peak bone mineraldensity in mice by both growth hormone-dependent and-independent mechanisms[J]. Endocrinology,2003,144(3):929-936.

[5]MaorG,LaronZ,EshetR,etal.Theearlypostnatal development of the murine mandibularcondyle is regulated by endogenous insulin-like growth factor-I[J].J Endocrinol,1993,137(1):21.

[6]Chen Y,Ke J,Long X,et al.Insulin-like growth factor-1 boosts the developing process of condylar hyperplasia bystimulating chondrocytes proliferation[J].Osteoarthri Cartilag,2012,20 (4):279-287.

[7]江莉婷,魏立,謝銀銀,等.IGF-Ⅰ信號通路相關(guān)蛋白在大鼠髁突軟骨細(xì)胞增殖分化中的表達(dá)[J].口腔頜面外科雜志, 2013,23(3):171-177.

[8]周琦,江莉婷,魏立,等.IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR及Bcl2,Bax在大鼠髁突軟骨發(fā)育中的表達(dá)及作用[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2013,27(1):5901-5908.

[9]李新唐,焦巖濤,王大章.生長因子對人髁突軟骨細(xì)胞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型前膠原基因表達(dá)的調(diào)控研究[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志,2000,18(1):12-15.

[10]Nixon AJ,Brower-Toland BD,Bent SJ,et al.Insulinlike growth factor-I gene therapy applications for cartilage repair [J].Clin Orthop Relat Res,2000,379:S201-S213.

[11]Franchimont P,Bassleer C.Effects of hormones and local growth factors on articular chondrocyte metabolism[J]. Rheumatol,Supplement,1991,27:68-70.

[12]Hajjar D,Santos MF,Kimura ET.Propulsive appliance stimulates the synthesis of insulin-like growth factors I and II in the mandibular condylar cartilage of young rats[J]. Archi Oral Biolog,2003,48(9):635-642.

[13]胡嫻?jié)?徐輝,厲松.rAAV-IGF-Ⅰ誘導(dǎo)大鼠下頜髁突生長發(fā)育的實(shí)驗(yàn)研究[J].北京口腔醫(yī)學(xué),2011,19(4):199-201.

[14]Suzuki S,Itoh K,Ohyama K.Local administration of IGF-I stimulates the growth of mandibular condyle in mature rats [J].J Orthod,2004,31(2):138-143.

[15]MasoudMI,MarghalaniHYA,MasoudIM,etal. Prospective longitudinal evaluation ofthe relationship between changes in mandibular length and blood-spot IGF-1 measurements[J].Ame J Orthod Dentofa Orthop,2012, 141(6):694-704.

[16]Sabharwal P,Varma S.Growth hormone synthesized and secreted by human thymocytes actsvia insulin-like growth factor I as an autocrine and paracrine growth factor [J].J Clin Endocrinol Metabolism,1996,81(7):2663-2669.

[17]陳允嘉,李艷,王豫蓉,等.胰島素樣生長因子-1在骨性Ⅲ類錯牙合畸形中的表達(dá)[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2012,34(8):781-784.

[18]GosauM,VogelC,MoralisA,etal.Mandibular prognathism caused by acromegaly-a surgical orthodontic case[J].Head Face Med,2009,5(1):16.

[19]Yin W,Park JI,Loeser RF.Oxidative stress inhibits insulinlike growth factor-I induction of chondrocyte proteoglycan synthesisthroughdifferentialregulationof phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt and MEK-ERK MAPK signaling pathways[J].J Biolog Chem,2009,284(46):31972-31981.

[20]Hopkin A,Crowe PJ,Yang JL.Effect of type 1insulin-like growth factor receptor targeted therapy on chemotherapy in humancancerandmechanismsinvolved[J].JCancer Res Clin Oncol,2010,136:639-650.

[21]沈剛,Urban Hagg,RabieABM,等.咬合前導(dǎo)矯治器引發(fā)的髁突軟骨改建的定量評價(jià)[J].口腔正畸學(xué),2000,7(1):9-12.

[22]趙志河,RabieABM,Urban Hagg,等.固定矯治器前伸大鼠下頜后髁突適應(yīng)性生長改建計(jì)算機(jī)輔助圖像分析[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志,1999,17(2):152-155.

[23]Shibata S,Fukuoka H,Sato R,et al.An in situ hybridization study of the insulin-like growthfactor system in developing condylar cartilage of the fetal mouse mandible [J].EJH,2012,56(2):142-148.

[24]周征,羅頌椒,劉聰.大鼠下頜功能前伸后激活髁突胰島素樣生長因子1基因表達(dá)[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,1998,33 (6):369-371.

編輯/李陽利

The relationship between Insulin-like growth factorⅠand malocclusion progress

2015-01-15[修回日期]2014-02-27