關于Randall斑塊的研究進展

張彬（綜述）　呂伯東（審校）*

關于Randall斑塊的研究進展

張彬（綜述）呂伯東（審校）*

泌尿系結石是泌尿外科中最常見的疾病之一，在泌尿外科住院患者中居首位，人的一生患泌尿系結石的風險達5%～10%，在歐洲泌尿系結石發(fā)病率約100～400/10萬人，我國泌尿系結石發(fā)病率為1%～5%［1］。在過去的幾十年中，腎結石的患病率在全世界范圍內有明顯的增加趨勢，美國最近一次的NHANES分析調查顯示腎石患病率由1988年的5.2%增加至2010年的8.4%［2］。我國尚缺乏大樣本的流行病學研究，何靜兵［3］通過對舟山市普陀區(qū)5915人調查研究發(fā)現(xiàn)腎結石的患病率為9.8%，結石的復發(fā)率極高，5年復發(fā)率為50%，因此了解和預防結石的形成，減少結石的復發(fā)具有重要的意義。目前隨著外科技術的發(fā)展，現(xiàn)在對結石的診斷和治療均已取得了顯著的進步，然而對結石的形成機制尚不清楚，這個領域一直是研究的熱點，到目前為止，主要包括Randall學說、過飽和結晶學說、抑制物缺乏學說、基質學說、異質成核學說等，然而無一種單一的學說可以完整的解釋其形成機制，近年來由于腔鏡的普及，人們更容易在活體上看到Randall斑塊，對Randall斑塊又有了新的認識，本文就有關對Randall斑塊的研究進展綜述如下。

1　Randall學說

1937年，Randall通過對1000例非選擇性尸體腎的研究提出：在腎結石的形成之前腎乳頭上存在兩種類型的病變，腎乳頭在病理條件下能夠引起上皮細胞下磷酸鈣和草酸鈣鈣鹽的沉積，并侵襲到腎乳頭的表面形成Ⅰ型病變，目前稱之為Randall斑。其進一步指出在腎小管上皮細胞壞死和尿液的過飽和的情況下，可形成鹽的結晶，并沉積在腎小管上進而形成Ⅱ型病變，Randall通過對其尸體腎標本的病理觀察發(fā)現(xiàn)位于腎小管基底膜下的鈣化斑（Randall1型）占19%，位于腎小管內的鈣化斑（Randall2型）占2%［4］，該病灶可作為結石生長的平臺，進而導致腎盂腎盞內結石的生長。

越來越多的科學家進行了廣泛而深入的研究，Matlaga等［5］在經(jīng)皮腎鏡技術（PCNL）中應用電鏡技術對23例特發(fā)草酸鈣結石患者腎乳頭鈣化斑形成情況進行研究，發(fā)現(xiàn)23例患者的24側腎臟均有不同程度Randall斑的形成，在檢查的172處腎乳頭中，有156處有Randall斑形成，所占的比例為91%，在156處Randall斑中有49處小結石形成并附著在其表面，所占的比例為28%。研究表明在幾乎100%草酸鈣結石患者和43%的非草酸鈣結石患者的腎乳頭尖部和其周圍間質組織中可見Randall斑，是草酸鈣和磷酸鈣生長形成結石的理想位點，并且其成分為羥基磷灰石［6］。然而，在腎臟內草酸鈣結石形成的初始部位仍有較大爭議，爭論的焦點主要圍繞在腎間質還是腎小管內。

2　Randall斑塊的起始位置

2.1腎間質 Evan［6］對腎臟內草酸鈣結石形成的起始部位做了更進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在伴有高鈣尿癥的草酸鈣結石患者，其鈣鹽結晶的起始部位為髓袢細支的上皮基底膜表面，并逐漸延伸至直小管和終未集合小管周圍的間質組織中。Matlaga等［7］通過對組織病理學標本鏡檢發(fā)現(xiàn)，在腎乳頭表面有鈣鹽的沉積，其特點為：在鈣鹽沉積較多的切片上，鈣鹽呈結節(jié)狀或片狀出現(xiàn)在腎小管基底膜和間質組織，而在鈣鹽沉積較少的切片上，鈣鹽僅存在于腎小管基底膜，或呈顆粒狀由腎小管基底膜向間質蔓延，當鈣鹽沉積延伸突破尿路上皮進入集合系統(tǒng)后，其上可見小結石生長。蔡然等［8］研究發(fā)現(xiàn)腎乳頭間質的血管壁可能是腎結石形成的初始部位，并隨著時間的推移這些草酸鈣結晶被吞噬細胞吞噬至腎小管上皮細胞內，均表明腎間質是腎結石的起源部位。

2.2腎小管 腎小管管腔是草酸鈣結石起始的部位，結石形成的必要因素是顆粒的滯留，現(xiàn)已通過體外動物模型的建立證明了高濃度草酸離子和草酸鈣晶體可造成腎小管上皮細胞的損傷，進而導致上皮細胞脫落至腎小管管腔內，促進草酸鈣的粘附與生長，并促進結石的形成，一些臨床和實驗研究結果表明腎小管上皮細胞在草酸鈣的影響下會產(chǎn)生大量的活性氧（R0S），從而引起氧化應激作用，導致自身的損傷，草酸鈣并以此為中心進行粘附生長，并且腎小管上皮細胞的損傷后還可以導致其能夠抑制晶體結晶過程的物質生成減少，從而促進結石的形成［9］。Khan等［10］研究也表明高尿酸尿對腎小管上皮細胞有毒性，能夠使上皮細胞發(fā)生一系列的改變，進而導致上皮細胞壞死脫落，基底膜的暴露，從而導致草酸鈣晶體的粘附。綜上所述，氧化應激反應損傷腎小管上皮細胞，進而草酸鈣晶體附著形成結石，故腎小管管腔被認為是草酸鈣結石起始的部位。

腎小管作為草酸鈣結石起始的部位一直存在爭議，大部分觀點認為腎臟快速的超濾功能，通過管腔內的含鈣物質無足夠的時間沉積。既往細胞學研究發(fā)現(xiàn)，腎臟間質細胞尤其是血管內皮細胞對草酸離子和草酸鈣結晶的損傷作用更為敏感［11］，所以有可能在腎小管管腔內結石形成之前，腎間質中就有鈣鹽的沉積，因此關于草酸鈣結石形成的初始部位，目前大多數(shù)科學家仍然偏向腎乳頭間質。但是就目前為止我們對腎小管上皮細胞基底膜及其間質了解甚少，對于晶體的形成過程，以及晶體如何形成晶塊并最終到達腎乳頭形成鈣斑的機制尚未闡明。

3　Randall斑塊形成機制

3.1類成骨反應學說 雖然Randall提出腎乳頭鈣斑可為結石生長提供一個良好的平臺，但是其并未闡述腎乳頭鈣斑形成的機制，亦未更進一步探究結石的形成根源，為了進一步了解鈣鹽在局部沉積與結石形成的機制，各國學者進行了大量的研究，最近的研究表明血管的鈣化與蘭德爾斑塊的形成密切相關，流行病學研究發(fā)現(xiàn)結石的形成與心血管疾病有一定的相關性，比如肥胖、高血壓、糖尿病、慢性腎病等［12］，F(xiàn)ernandez等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在腎結石中的組織碎片內，可以見到類似于空骨細胞陷窩結構，其猜想可能是部分尿路上皮細胞向骨組織轉化，并且為結石的形成提供了位點，Stoller等［14］提出腎結石的形成有可能是由于在腎乳頭的血管受損后，在炎癥修復過程中發(fā)生了類似動脈硬化的過程，成為了結石形成的原始病灶。過去一直認為血管的鈣化或者是磷灰石沉積在血管壁的內層是一個不可逆轉的被動的過程，現(xiàn)在的觀點認為血管的鈣化是一個主動的過程，并且是可以進行調節(jié)的，暴露在高鈣、高磷環(huán)境中的血管平滑肌細胞通過增加成骨細胞特異性基因的表達和降低血管平滑肌細胞標志物進而向成骨細胞轉化［15］。

Gambaro等［16］學者認為，動脈硬化及慢性炎癥引起的軟組織鈣化也許能解釋腎乳頭鈣斑的形成機制，因為Gambaro發(fā)現(xiàn)，腎乳頭鈣化和動脈硬化的成分都是羥基磷灰石，類似于骨的成分，而動脈粥樣硬化也是一種類成骨性反應，其中一些動脈壁組織中的細胞可分化為成骨性細胞，并可見調控骨形成的蛋白，因此Gambaro推斷腎乳頭鈣斑的形成有可能是腎乳頭上皮細胞在炎性刺激下發(fā)生成骨性反應的結果。

一些臨床和實驗的研究表明ROS可能參與結石的形成機制，草酸鈣結石患者尿液中能夠表現(xiàn)出較高活性的N-乙?；?葡萄糖苷酶（NAG）、β半乳糖苷酶、α-谷胱甘肽S-轉移酶（α-GST）、丙二醛（MDA）和硫代巴比土酸反應物質（TBARS），而這些均是ROS的生物標志物［17］。腎乳頭的血管環(huán)境相對來說是一個缺氧、高滲和湍流血流環(huán)境，這些因素更容易引起血管的損傷，通過腎素-血管緊張素-醛固酮通路，進而激活還原型輔酶Ⅱ，從而產(chǎn)生ROS，腎小管上皮細胞在氧化應激反應下，可轉化為成骨細胞，就像發(fā)生在血管平滑肌細胞血管的鈣化［18］。

以上學者均提出腎乳頭鈣斑的形成可能與動脈硬化的過程相似，但均未通過實驗證實，缺乏客觀證據(jù)，而最近有學者進一步研究指出，骨橋蛋白作為一種成骨性蛋白，在泌尿系結石患者的腎組織中表達升高［19］，我國孫穎浩等［20］通過對腎結石患者腎組織中的三種成骨性蛋白OPN、BMP-2和Ⅱ型膠原的表達進行了檢測，并和非結石患者進行了對比，結果表明除OPN外，腎結石患者腎組織中并不表達BMP-2和Ⅱ型膠原，而后者都是成骨細胞的標志蛋白，由此可見關于腎乳頭鈣斑的形成是否類似于成骨反應過程仍存在爭議，有待進一步研究。

3.2鈣化納米細菌學說 上世紀90年代在人或牛血清中發(fā)現(xiàn)一種具有礦化能力的鈣化性納米細菌（CNP）［21］，其可引腎小管上皮的損害并且誘發(fā)細胞凋亡，在其礦化過程中誘導羥基磷灰石晶體的形成，進而促進腎結石的形成，為研究腎結石形成機制提供了新的方向。Khullar等［22］對65例腎結石患者研究表明，有40例腎結石中含有納米細菌，占的比例為62%。Garciacuerpo E等［23］將CNP靜脈注射進wistar大鼠體內，發(fā)現(xiàn)大鼠的腎臟皮質和髓質組織內有炎癥細胞的浸潤和聚集，利用電鏡可以觀察到CNP粘附在腎小管上皮細胞表面，病理切片觀察腎臟內有鈣鹽沉積。目前有關納米細菌介導腎結石形成的依據(jù)是：（1）鈣化性納米細菌礦化時可形成與Randall斑的化學成分相同的磷灰石。（2）大部分腎結石內可以找到納米細菌。（3）從腎結石內分離出來的納米細菌在動物實驗中可做出腎結石的模型。以上表明鈣化納米細菌可能參與了體內病理性鈣化的整個過程。

綜上所述，泌尿系結石的形成是一個復雜的過程，對泌尿系結石的發(fā)病機制的研究經(jīng)歷了一個漫長的過程，并且行成了一系列的假說，蘭德爾學說也一直是研究的重點。相信通過對Randall斑的不斷研究，將會對結石的防治提供新的思路與方法，進而指導臨床工作，解決臨床工作中泌尿系結石發(fā)病率高以及復發(fā)率高的難題。

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浙江省中醫(yī)藥科學研究基金（2011ZA036）

310053 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（張彬）310006 浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科（呂伯東）