頭頸鱗癌靶向放療進(jìn)展*

包奕琳綜述 覃綱審校

頭頸鱗癌靶向放療進(jìn)展*

包奕琳1綜述 覃綱1審校

近年來隨著影像、放療技術(shù)及分子靶向治療的研究，使得作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）三大傳統(tǒng)治療方式之一的放療得到了發(fā)展。靶向放療作為HNSCC新的治療手段進(jìn)入了人們的視野，它主要通過放療設(shè)備及技術(shù)將放射線高效的靶向作用于腫瘤組織細(xì)胞同時減少放射線對正常組織細(xì)胞的傷害，保護(hù)腫瘤組織周圍的重要器官和組織。主要方式包括調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulation radiated therapy，IMRT）、超分割放療 (accelerated fractionation，AF)等。同時，具有靶向作用的方法包括單克隆抗體、小分子抑制劑、基因治療、化療藥物等也在放療增敏方面取得了一定的研究成果。本文主要對調(diào)強(qiáng)放射治療、超分割放療、影像技術(shù)運(yùn)用及靶向藥物在HNSCC靶向放射治療中的應(yīng)用和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IMRT在HNSCC靶向放療中的應(yīng)用

IMRT是放療史上的一次變革，它利用CT掃描逆向三維治療計劃系統(tǒng)設(shè)計出合理適形的放射線劑量分布，使靶區(qū)內(nèi)和靶表面劑量分布均勻，與常規(guī)放療相比，它通過準(zhǔn)確勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），提高腫瘤區(qū)照射劑量，從而保護(hù)正常組織[1]。Lee等[2]率先報道鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）患者IMRT治療結(jié)果，67例中晚期NPC患者IMRT治療結(jié)束后2年，幾乎所有患者的口干癥狀均未超過Ⅰ級；IMRT組和常規(guī)放療組口干發(fā)生率分別為9.38%(2/32)和94.59%（35/ 37），張口困難發(fā)生率分別為6.25%（2/32）和72.97%（27/37），此研究顯示NPC患者IMRT與常規(guī)放療相比較在提高腫瘤局部控制率的同時明顯降低了放療不良反應(yīng)。Zong等[3]對1241例病理類型為WHOⅢ型（1175/1241,94.7%）、Ⅱ型（53/1241,4.3%）、Ⅰ型（13/1241,1%）NPC患者IMRT治療后的預(yù)后因素進(jìn)行回顧性臨床分析，根據(jù)第7版美國癌癥聯(lián)合會（American joint committee on cancer，AJCC）分期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分別為4.8%、26.2%、45.4%、18.4%和5.2%，所有病例均完成了IMRT治療；研究結(jié)果表明，IMRT治療NPC與常規(guī)放療相比獲得了良好的局部、區(qū)域性控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率，使患者輔助化療的依從性提高。Wirth等[4]報道了IMRT合并紫杉醇、卡鉑和帕尼單抗治療局部進(jìn)展期HNSCC患者的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該治療方案有很好治療效果，且患者耐受性良好。Nutting等[5]對2003年1月至2007年12月在英國兩個放射治療中心的HNSCC患者（T1-4,N0-3,M0）進(jìn)行了3期多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示放療進(jìn)行12月時，2級及更嚴(yán)重口干患者發(fā)生率在常規(guī)放療與保留腮腺IMRT組分別為25/34[74%;95%CI 56-87]和15/39[38%;95%CI 23-55]；24月時，2級及更嚴(yán)重口干患者發(fā)生率在常規(guī)放療與保留腮腺IMRT組分別為20/24[83%;95%CI 63-95]和9/31[29%;95%CI 14-48]。Chen等[6]通過測量211例接受IMRT治療NPC患者治療前后最大開口程度（maximal interincisal distance,MID）來評價患者放療后開口受限的發(fā)生率，入組患者治療前的基礎(chǔ)MID為45.5±5.5 mm，治療后1年、2年、5年所得測量值與基礎(chǔ)MID相比的標(biāo)準(zhǔn)化MID分別為92.5%±10.5%、92%± 10.6%、90.3%±11.4%；12名患者被確診為Ⅰ～Ⅱ度張口受限，所有患者未觀察到Ⅲ～Ⅳ度的張口受限；作者認(rèn)為IMRT技術(shù)較常規(guī)放療能顯著減少放療后張口受限的發(fā)生率。上述研究表明IMRT技術(shù)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在能最大限度地將放射線高效集中在CTV內(nèi)以殺滅腫瘤細(xì)胞，提高腫瘤局部控制率和減少放射性毒害作用，保護(hù)周圍正常組織和器官少受或免受不必要的放射，與傳統(tǒng)放療相比其放療靶向性顯著增強(qiáng)。然而，目前有關(guān)IMRT與傳統(tǒng)放療的對照研究主要集中在NPC治療，IMRT治療頭頸部其他腫瘤的臨床研究較少。并且盡管早期及晚期HNSCC患者應(yīng)用IMRT是否有益還存在爭議，但它已被廣泛作為HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療[7，8]。

2 改變分割方式在HNSCC靶向放療中的應(yīng)用

放療作為HNSCC患者的主要治療手段，已經(jīng)在早期NPC的治療中取得了巨大的成功，但常規(guī)分割放療對中晚期HNSCC患者局部控制率和生存率方面不盡人意，故放療界中不少醫(yī)師改變傳統(tǒng)常規(guī)治療方法而采用非常規(guī)分割治療。AF在保證總放療劑量不變的前提下增加放療分割次數(shù)，縮短放射治療時間，有效地提高腫瘤靶區(qū)的放射劑量，從而提高局部病灶控制率。Lee等[9]報道了NPC患者常規(guī)放療組167例（2Gy/次，l次/天，5天/周）和AF組158例（2Gy/次，l次/天，6天/周）、總量均為6Gy的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示AF組明顯提高了患者無進(jìn)展存活率（progression free survival，PFS），且放射性晚期毒性無增加，顯著改善了T3-4期腫瘤患者的局部控制率。隨后，Lee等[10]再次報道了同期化療聯(lián)合AF治療局部進(jìn)展期HNSCC患者的臨床結(jié)果，AF聯(lián)合化療顯著減少了腫瘤患者的死亡率，但同時也增加了晚期毒副反應(yīng)。國外學(xué)者研究表明腫瘤細(xì)胞經(jīng)放療后存在加速再增殖，且認(rèn)為這種再增殖發(fā)生在放療開始后4周左右[11，12]。因此可以推測在放療方案的設(shè)計中，有必要縮短總的放射治療時間且必須遵循每次照射劑量要較低的原則。同時，為了克服在放療后引起的腫瘤細(xì)胞再增殖可在放療后期加大放射治療劑量從而提高療效。現(xiàn)有研究表明正常組織放療劑量依賴性大于腫瘤等早反應(yīng)組織，增加放療分割次數(shù)的同時減少分割劑量，可給腫瘤細(xì)胞相對較高的劑量而減少正常組織的放射性損傷。眾所周知，放射治療使腫瘤細(xì)胞周期重分布，可能增加放射敏感期腫瘤細(xì)胞的比例，達(dá)到自身增敏效應(yīng)。He等[13]對158名接受后程加速超分割放療（1.2Gy/次，2次/天，5天/周，4周；1.5Gy/次，2次/天，5天/周，2周）的I-II期NPC患者預(yù)后分析得出：T1和T2期患者5年總生存率分別為90.2%和81.4%，認(rèn)為采用后程加速超分割放療改善了T2期患者的5年控制率及總生存率。Bhandare等[14]在2005年回顧性分析273例接受根治性放射治療的HNSCC患者，結(jié)果表明在放療劑量＞63Gy時，AF組與常規(guī)放療組比較5年無視神經(jīng)病變發(fā)生率分別為91%和78%，認(rèn)為采用AF可降低放射性視神經(jīng)病變的發(fā)生率。Lee等[15]研究認(rèn)為AF可在不增加正常組織放射劑量的前提下提高腫瘤區(qū)生物效應(yīng)劑量，并在喉癌患者的放射治療中取得了良好效果。改變放療分割方式有效縮短了患者的放療療程，提高了患者依從性。然而，目前關(guān)于不同分割方式治療HNSCC的臨床對照研究較少，AF在HNSCC放射治療中的有效性還有待進(jìn)一步研究。

3 影像技術(shù)在HNSCC放射治療中的應(yīng)用

放射治療是HNSCC的主要治療方法之一，精確放療的根本目的在于提高靶區(qū)劑量，而給予周圍臨近組織器官最大的保護(hù)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）和CTV的位置差異（擺位誤差）會給靶區(qū)及周圍危及組織器官的實(shí)際劑量分布帶來極大的不確定性，很大程度上降低了放療的精確性。錐形束斷層掃描(cone-beam computed tomography,CBCT)、CT模擬三維計劃等技術(shù)的應(yīng)用可幫助放療時實(shí)施精確擺位，以更好發(fā)揮IMRT劑量高度適形的優(yōu)勢。CBCT可在線監(jiān)測及矯正患者放射治療體位，減小擺位誤差和調(diào)整放射治療邊界，為HNSCC精確放療提供有效保證[16]。在放射治療過程中，隨著放療進(jìn)展腫瘤組織逐漸縮小且患者體重下降，體位固定裝置與體位適形性下降，放療精準(zhǔn)性由此降低。國外學(xué)者研究[17]報道放射治療3周后的擺位誤差顯著高于放射治療前。國內(nèi)學(xué)者[18]應(yīng)用CBCT NPC容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療擺位誤差的研究中得出：校位前旋轉(zhuǎn)誤差在繞和前后、左右和頭尾方向＞2°的次數(shù)分別為19（4.8%）、22（5.6%）和51（13.0%）。Guckenberger等[19]研究發(fā)現(xiàn)CBCT能夠在超過93.3%的患者中檢測到＜2mm平移擺位誤差；超過12.4%的頭頸腫瘤患者中＞2°的旋轉(zhuǎn)誤差，認(rèn)為CBCT能夠成功的對腫瘤患者放射治療過程中的擺位誤差進(jìn)行評估。此外，也有研究[20]表明實(shí)施CT模擬三維計劃可使高劑量分布的形狀在三維方向上與CTV形狀一致，最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞，而使周圍正常組織和敏感器官少受或免受不必要的照射。有研究[21]表明三維適形放療計劃可提高PTV劑量，由67.9Gy升到74.6Gy，顳葉劑量降低10.0%～15.0%。從而為HNSCC患者提供更好的器官保存機(jī)會，提高生存質(zhì)量。惡性腫瘤的早期診斷，放射治療過程中的精準(zhǔn)定位及患者的預(yù)后分析都有賴于先進(jìn)的影像設(shè)備，隨著科技的發(fā)展，影像技術(shù)在靶向放療方面將會發(fā)揮愈來愈重要的作用。

4 分子靶向藥物在HNSCC靶向放療增敏中的應(yīng)用

晚期HNSCC存活率低、傳統(tǒng)治療效果不容樂觀。近年來，隨著HNSCC分子機(jī)制研究的展開，國內(nèi)外陸續(xù)報道了針對特異性細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子的分子靶向藥物在晚期HNSCC患者中與放射治療聯(lián)合應(yīng)用的研究成果。

4.1 抗上皮生長因子受體分子靶向藥物

研究顯示上皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）在HNSCC患者的腫瘤組織中表達(dá)存在差異，EGFR的高表達(dá)是影響HNSCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素，EGFR拮抗劑西妥昔單抗（Cetuximab）聯(lián)合放療較單純放療顯著改善了患者的局部區(qū)域控制率及生存率[22]。Bonner等[23]在局部晚期 HNSCC患者的治療中發(fā)現(xiàn)Cetuximab聯(lián)合放療與單獨(dú)放療相比PFS分別為24.4個月和14.9個月、總生存期分別為49.0個月和29.3個月、5年總生存率分別為45.6%和36.4%；Cetuximab聯(lián)合放療組提高了腫瘤的局控率和總生存率，且無放療相關(guān)的常見不良反應(yīng)的增加。2010年Bonner等[24]再次驗(yàn)證了Cetuximab聯(lián)合放療顯著改善了患者的PFS和存活率，且2～4度痤瘡樣皮疹患者與1度痤瘡樣皮疹或沒有皮疹的患者相比PFS分別為68.8月和25.6月，且Cetuximab并未增加放療引起的黏膜炎等副反應(yīng)。Stegeman等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對Cetuximab聯(lián)合放療敏感的HNSCC細(xì)胞系存在53BP1及Rad51核內(nèi)定位的增多，磷酸化EGFR及磷酸化ERK1/2表達(dá)的減少；認(rèn)為Cetuximab增強(qiáng)HNSCC放療敏感性的可能機(jī)制是Cetuximab抑制了腫瘤細(xì)胞由放療引起的DNA損傷修復(fù)。

除了Cetuximab以外，尼妥珠單抗（Nimotuzumab）作為一個人源化的單克隆抗體也在聯(lián)合放療方面進(jìn)行了一些研究。Talavera等[26]的研究發(fā)現(xiàn)Nimotuzumab能特異性阻斷上皮生長因子與其受體的結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞對電離輻射敏感，進(jìn)而可提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性。在對106例晚期HNSCC患者接受Nimotuzumab聯(lián)合放療以及安慰劑聯(lián)合放療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，安慰劑組與Nimotuzumab組取得完全緩解的比例分別為34.2%和59.5%[27]。小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼是一種奎那唑啉類化合物，可選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯和凋亡。Hainsworth等[28]的研究顯示出吉非替尼聯(lián)合放射治療局部晚期HNSCC是有效的，但其治療效果與傳統(tǒng)放化療療效重疊，吉非替尼作為一線EGFR抑制劑在HNSCC治療中的療效仍待進(jìn)一步研究。

4.2 抗血管內(nèi)皮生長因子分子靶向藥物及其它

現(xiàn)有研究表明血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor,VEGF）在頭頸腫瘤表現(xiàn)出高表達(dá)并參與腫瘤進(jìn)展、血液及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，VEGF作為HNSCC的重要靶點(diǎn)也備受研究者關(guān)注。貝伐單抗是一種人源化的重組抗VEGF的單克隆抗體，它的主要作用機(jī)制為抑制新生血管的形成而發(fā)揮抗癌作用。Lee等[29]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明貝伐單抗作為標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合放療治療局部晚期NPC患者是可行的，并可延緩亞臨床遠(yuǎn)處疾病的進(jìn)展。這些藥物與放療結(jié)合在HNSCC的治療中尚未見Ⅲ期臨床研究結(jié)果報道，能否在局部晚期病變中提高放療療效尚待進(jìn)一步研究。吉西他濱是一種新的脫氧胞苷類似物，Eisbruch等[30]在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了吉西他濱對頭頸部腫瘤的放射增敏性研究，取得了較好的療效，其放射增敏的作用機(jī)制為使細(xì)胞周期重分布，細(xì)胞周期中敏感細(xì)胞增加。此外，有研究[31]表明改性載順鉑磁性納米藥物靶向治療或聯(lián)合放療對NPC荷瘤裸鼠均有良好療效，且毒副反應(yīng)并無增加，但其靶向性有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)納米脂質(zhì)體順鉑放療增敏的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，納米脂質(zhì)體順鉑放療組的放療增敏比（4.92）顯著高于順鉑組（3.21），且沒有增加藥物相關(guān)毒性[32]。

5 總結(jié)與展望

隨著放療方法及相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展，傳統(tǒng)放療方式已經(jīng)不能夠滿足治療HNSCC患者的需要，改變放療方式如IMRT、AF、圖像引導(dǎo)放療等在現(xiàn)代放射治療中獨(dú)特的優(yōu)勢已得到驗(yàn)證。然而頭頸腫瘤的治療策略受多種因素的影響，個體化的綜合治療是其發(fā)展的方向。隨著腫瘤分子靶向藥物的迅速發(fā)展，針對特異性受體的靶向藥物使腫瘤對放療敏感性提高，從而提高了患者的治愈率。另一方面，盡管靶向放射治療目前已取得了一些成果，但其仍存在一些問題亟待解決：首先，只有在選擇合適的病人、準(zhǔn)確靶區(qū)勾畫、嚴(yán)密細(xì)致地計劃及嚴(yán)格質(zhì)控的情況下，靶向放療技術(shù)才能真正提高HNSCC患者的療效；其次，目前許多分子靶向藥物的抗腫瘤機(jī)制尚不明確，其靶向性、有效性和不良反應(yīng)有待繼續(xù)研究；此外，對于局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及首次治療失敗的HNSCC患者，傳統(tǒng)治療效果已到達(dá)瓶頸，尚缺乏遠(yuǎn)期治療效果的相關(guān)研究。因此，我們需要思考靶向抗腫瘤藥物與放療技術(shù)及方法怎樣組合才能更好地發(fā)揮其治療效果。深入研究靶向抗腫瘤藥物的放療敏感性指標(biāo)及機(jī)制，綜合考慮患者的全身狀況，改進(jìn)治療方案，以期實(shí)現(xiàn)對HNSCC患者的個體化治療。

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（收稿:2015-02-06 修回：2015-02-16）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.04.025

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院留學(xué)歸國人員科研項(xiàng)目（2013-60-2）;四川省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（14JC0182）

1 瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（646000）

覃綱,主任醫(yī)師.Email:qin-lzm@163.com